潘柳葉　楊發(fā)奮　龐君　農(nóng)生斌　盧棉

【關鍵詞】 中藥;足細胞損傷;糖尿病腎病

中圖分類號：R587.2 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.11.016

隨著我國糖尿?。―M）發(fā)病率逐年攀升，預計到2025年，我國糖尿病增長率將接近發(fā)達國家2倍。糖尿病腎病（DN）繼發(fā)于DM，以蛋白尿為突出表現(xiàn)，最終發(fā)展至終末期腎?。‥SRD）。足細胞（podocyte）是腎小球基底膜（GBM）外側(cè)的高分化細胞，有Nephrin、Podocin等多種裂隙膜蛋白構(gòu)成腎小球濾過的屏障，膜蛋白的損傷或缺失可引起大量蛋白尿。近年研究發(fā)現(xiàn)，足細胞損傷是DN發(fā)生、發(fā)展的關鍵環(huán)節(jié)之一。

1 足細胞損傷機制

1.1 糖、脂質(zhì)代謝異常及胰島素抵抗（IR）

高濃度葡萄糖引起的腎小球高壓力、高濾過狀態(tài)可直接使足細胞受損。高糖環(huán)境下，通過非酶糖化生成的糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）增多，AGEs在腎臟中消除，通過細胞內(nèi)吞噬及降解作用，AGEs被重吸收、降解或從尿中排出。隨著DN患者腎功能的減退，AGEs消除受到影響，產(chǎn)生大于消除，AGEs在體內(nèi)的蓄積，繼續(xù)加重腎臟損害，形成一個惡性循環(huán)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，足細胞凋亡部分是由于AGEs與抗糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）結(jié)合激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），而RAGE高表達也可進一步激活RAS[2]。因此，我們認為當發(fā)生DN時，生成過多的AGEs與RAGE結(jié)合并持續(xù)激活RAS，是造成足細胞損傷和終末期腎病發(fā)生發(fā)展的主要原因。脂代謝紊亂或頑固的高脂血癥可能對腎臟造成直接損害。國外研究人員觀察150名肥胖兒童后發(fā)現(xiàn)，有22名兒童尿中出現(xiàn)了微量白蛋白，提示肥胖與微量白蛋白尿關系密切[3]。沈健等人[4]予高脂喂養(yǎng)小鼠4周，小鼠逐漸出現(xiàn)糖耐量受損和尿微量白蛋白，腎組織出現(xiàn)典型病理損害，進一步檢測發(fā)現(xiàn)小鼠足細胞骨架蛋白Synaptopodin轉(zhuǎn)為低表達，表明高脂環(huán)境可通過破壞細胞結(jié)構(gòu)及功能的穩(wěn)定，誘導足細胞凋亡。炎癥加高脂環(huán)境下，足細胞內(nèi)膽固醇、脂質(zhì)水平升高，通過C型1類尼曼-匹克蛋白（NPC1）向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運膽固醇增多，當內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的膽固醇過載時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)加工運輸障礙及Ca跨膜運動異常，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（ERS）的誘發(fā)加重了足細胞損傷。而他汀類藥物不僅能減少足細胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，降低NPC1表達，還能顯著降低尿蛋白[5]。IR是胰島素作用于組織細胞時，機體對其低應答，需過量的胰島素才能發(fā)揮正常的降糖功能的病理過程。大劑量胰島素可加劇慢性腎衰患者蛋白尿，還可刺激還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶表達增加，導致足細胞應激損傷。足細胞作為腎臟具有胰島素敏感性的主要細胞，若足細胞出現(xiàn)IR，大量糖脂沉積于胞內(nèi)，足細胞受損，腎小球濾過膜通透性降低，糖尿病向DN進展。Welsh等[6]剔除小鼠胰島素受體后發(fā)現(xiàn)，即使小鼠外周血糖值正常時仍可出現(xiàn)蛋白尿，而腎組織活檢則出現(xiàn)足細胞凋亡等一些DN的特征。因此，IR在加速DN的發(fā)生、發(fā)展中所發(fā)揮的消極作用不容忽視。

1.2 氧化應激

氧化應激是機體氧化物質(zhì)的產(chǎn)生大于清除，從而造成組織細胞氧化損傷的一種應激狀態(tài)。研究認為，由于高程度的氧化應激，高血糖可能是足細胞損傷的關鍵。足細胞對氧化應激反應高敏感，是由于其需要消耗大量的ATP以維持多級足突結(jié)構(gòu)能正常附著于GBM上。在高糖環(huán)境中，糖氧化激增，產(chǎn)生過多的不穩(wěn)定的活性氧簇（ROS）結(jié)合體內(nèi)的蛋白質(zhì)、脂類等，激活多條氧化途徑，導致腎臟損害。Susztak等[7]研究發(fā)現(xiàn)ROS具有多種作用，①直接損傷足細胞;②激活足細胞NADPH氧化酶、p38MAPK和caspase-3途徑，生成大量ROS，誘導足細胞的凋亡;③影響足細胞的信號傳遞致足細胞凋亡。Zhou等[8]通過體內(nèi)和體外實驗發(fā)現(xiàn)終末氧化蛋白產(chǎn)物（AOPPs）的積累也可通過NADPH氧化酶導致體內(nèi)ROS增多，激活caspase-3，最終尿蛋白增多、足細胞凋亡。ERS是另一種氧化應激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中折疊錯誤及未折疊蛋白積聚等均可損傷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能，繼而促發(fā)ERS。持續(xù)高強度的ERS將激活PERK/ATF6/IRE1通路，CHOP蛋白高表達，足細胞應激損傷。GRP78是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白之一，能反映細胞內(nèi)是否發(fā)生ERS。我國學者用低劑量的AGEs孵育足細胞24 h，觀察到GRP78表達上調(diào)，觸發(fā)ERS，最終足細胞凋亡;用高劑量的AOPPs孵育足細胞24 h后，足細胞CHOP蛋白高表達，使用ERS抑制劑預處理可使部分CHOP的mRNA低表達，而使用ERS激活劑預處理則可產(chǎn)生同AOPPs孵育后的結(jié)果;證實了AGEs和AOPPs介導了氧化應激和ERS誘導的足細胞凋亡[9]。因此，我們認為，氧化應激與ERS相互作用，最終引起足細胞損害與凋亡。

1.3 炎癥因子

DN早期足細胞脫落、數(shù)量減少，細胞骨架、細胞表面屏障分子表型改變及功能失衡都有炎癥信號通路參與。如TNF-α、MCP-1等炎癥因子可引起足細胞Nephrin蛋白表達下降，細胞外向細胞內(nèi)骨架蛋白傳遞信號受阻，骨架蛋白排列紊亂，足細胞的正常結(jié)構(gòu)遭到破壞，與GMB的黏附作用減弱從而剝離、脫落，腎小球濾過率下降，最終產(chǎn)生大量蛋白尿[10]。MCP-1是對單核細胞最強的趨化因子，研究發(fā)現(xiàn)人足細胞通過促進MCP-1與CCR2結(jié)合使單核細胞浸潤增多，下調(diào)Nephrin的表達。MCP-1及CCR2在DM模型的小鼠腎小球中高表達，MCP-1的表達與Nephrin、Synaptopodin骨架蛋白表達呈負相關[11]。AGEs與RAGE結(jié)合后，激活的RAGE作為信號傳導受體激活腎臟細胞中的第二信使，如核轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子NF-κB等，其被激活后，在細胞核內(nèi)與多種基因啟動子特異性序列結(jié)合，引起IL-6、IL-8、TNF-α等促炎因子、生長因子、黏附分子等表達和釋放，從而導致炎癥反應增強，纖維化相關的細胞因子及表達因子的增多等。這些細胞因子可使ROS生成增多，與血管內(nèi)皮細胞的損傷、各種組織細胞的凋亡等多個病理生理過程相關。一項關于腫瘤壞死因子受體TNFR與糖尿病腎病關系的研究發(fā)現(xiàn)，腎小球足細胞上存在著TNFR1/2表達，且表達程度與尿蛋白水平具有正相關性，提示TNF-α可以通過與TNFR1/2結(jié)合活化NF-κB，激活的NF-κB進入細胞核內(nèi)與凋亡相關基因（c-myc）共同操控足細胞Nephrin基因表達[12]。因此，越來越多學者認為，在足細胞凋亡的進程中，炎癥因子和免疫損傷起著主導的作用。

1.4 自噬功能失調(diào)

自噬是真核生物內(nèi)一種保守的控制細胞蛋白或細胞器降解過程的細胞途徑。隨著自噬研究的深入，學者們發(fā)現(xiàn)正常的足細胞內(nèi)也保持著較高的自噬水平，以維持足細胞結(jié)構(gòu)、功能的穩(wěn)定性，在DN病理條件下，足細胞的自噬水平受到抑制，足細胞穩(wěn)態(tài)被破壞。Tagawa等[13]特異性敲除小鼠足細胞自噬相關基因ATG5/ATG7基因后以高脂飲食喂養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)2個月內(nèi)小鼠表現(xiàn)出輕度腎小球損傷，6個月后出現(xiàn)腎衰竭;超微結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)足細胞中有異常形態(tài)的溶酶體大量累積。此外，用患有糖尿病和大量蛋白尿患者的血清刺激培養(yǎng)的足細胞會損害自噬，溶酶體功能障礙，導致足細胞凋亡。這些結(jié)果首次表明自噬參與了DN的發(fā)病機制，其在維持糖尿病狀態(tài)下足細胞的溶酶體穩(wěn)態(tài)中起著關鍵作用，自噬功能的損傷導致足細胞的丟失。目前已知細胞主要通過雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路和AMPK信號通路調(diào)控自噬。Cinà等[14]在人體外足細胞使用mTOR抑制劑后，發(fā)現(xiàn)自噬體標記蛋白LC3、自噬體、自噬細胞及受損線粒體大量沉積在細胞漿內(nèi)，表明mTOR活性過度降低可損傷足細胞。然而，在人和小鼠DN模型中均發(fā)現(xiàn)，mTOR活性過度激活也伴有足細胞損傷[15]。在STZ誘導的DN小鼠中，AMPK磷酸化的活性降低，從而抑制自噬啟動蛋白ULK1復合物的形成與活性;而給予STZ小鼠注射AMPK信號通路的激活劑后，激活的細胞自噬功能可減輕足細胞損傷，降低蛋白尿，保護腎功能。可見，mTOR及AMPK保持一定活性，自噬水平保持平衡，對保護足細胞，延緩DN患者病情進展尤為關鍵。

1.5 轉(zhuǎn)化生長因子（TGP-β1）

各項研究均證實，TGP-β1是介導足細胞凋亡的重要因子，其作用機制包括直接損傷、誘導凋亡及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)分化（EMT）。有學者發(fā)現(xiàn)TGF-β1和Smad7在促使足細胞發(fā)生凋亡時相互間具有協(xié)同效應，TGF-β1通過激活p38MAPK、caspase-3誘導細胞凋亡，而Smad7則通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子、NF-κB來達到協(xié)同效應;p38MAPK還可上調(diào)caspase-3表達，共同誘導足細胞凋亡，而使用p38MAPK抑制劑可減輕上述效應[16]。α3β1整合素使足細胞能黏附在GBM上，α3β1整聯(lián)蛋白介導細胞黏附和整合素信號傳導以維持腎小球濾過屏障。研究者證實TGF-β1抑制足細胞α3β1整合素的表達，從而減弱足細胞在GBM的黏附，最終直接損傷足細胞[17]。目前已知誘導足細胞發(fā)生EMT重要的介質(zhì)之一是TGF-β。足細胞EMT是由于上皮細胞分子Nephrin、Podocin等表達丟失，轉(zhuǎn)而表達間充質(zhì)細胞分子Desmin、Snail等，腎臟逐漸纖維化。已知足細胞EMT的信號調(diào)控途徑主要包括TGF-β/Smads通路、Wnt/β-catenin通路、ILK通路、絲裂原激活蛋白酶（MAPKs）通路、Jagged/Notch通路以及核因子NF-κB通路等。近年來許多學者試圖運用中藥調(diào)控足細胞EMT的信號通路或其關鍵因子，從而減輕蛋白尿，維持足細胞生理結(jié)構(gòu)的完整性。

2 中藥治療DN研究進展

DN歸于中醫(yī)“消渴病”中的“下消”，中藥在防治DN方面有豐富的理論和實踐經(jīng)驗，且中藥不同于西藥的靶點單一，副作用明顯，具有多環(huán)節(jié)、多靶點、毒副作用小等優(yōu)勢。近年研究的代表性中藥有效成分包括三七總皂苷（PNS）、雷公藤多苷（TW）、黃芪多糖（APS）、白芍總苷（TGP）等。

2.1 三七總皂苷

PNS提取于三七，具有抗炎、抗氧化應激等作用。研究表明，DM小鼠足細胞病變表現(xiàn)為WT-1標記的足細胞數(shù)目減少和Nephrin蛋白表達降低。此外，與正常小鼠相比，KK-Ay小鼠中α3整合素和β1整合素的表達較低。α3β1整合素的低表達導致足突脫落，足細胞和GBM錨定喪失。進一步的研究觀察到PNS通過調(diào)節(jié)Nephrin和α3β1整合素，起到降低糖尿病小鼠的血糖、腎臟重量和蛋白尿的作用，通過恢復足細胞標志物WT-1和增加Kph-Ay小鼠中的Nephrin的表達，可改善腎小球濾過屏障和減輕足細胞病變[18]。李敬華等[19]分別用PNS、ACEI對DN大鼠進行干預，實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PNS組和ACEI組大鼠血清甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）及24 h尿蛋白水平較模型組明顯降低，腎臟AGEs水平明顯下調(diào)，PNS組與ACEI組上述指標比較差異均無統(tǒng)計學意義，證實PNS可對抗高糖環(huán)境下高氧化應激狀態(tài)、抑制AGEs過度生成，以保護足細胞、減輕腎損害。

2.2 雷公藤多苷

TW提取于雷公藤，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用。體內(nèi)外實驗證實，TW具有以下功能：①減少炎性因子釋放以減輕DN患者蛋白尿，保護受損足細胞;②恢復足細胞骨架結(jié)構(gòu)以及分子表達，抑制足細胞凋亡;③阻斷TGP-β通路，抑制腎組織纖維化。凌厲等人[20]使用TW干預DN大鼠模型12周后，觀察到TW治療能明顯減輕大鼠腎臟足細胞病變，Nephrin蛋白表達上調(diào)，推測TW可能通過上調(diào)Nephrin蛋白的表達來減輕DN足細胞損害。葛永純等[21]選取了65例符合DN診斷的患者進行前瞻性隨機對照臨床試驗，將患者隨機分為TW組和ARB組，觀察到達治療終點6個月后兩組尿蛋白水平及腎功能改善情況，結(jié)果顯示TW組尿蛋白較基線明顯下降，且起效迅速;ARB組血SCr較TW組明顯升高，而GFR下降明顯，不良反應發(fā)生率兩組間差異不顯著。證實TW能夠有效減少DN患者蛋白尿，改善腎功能，療效優(yōu)于ARB，且安全性好。

2.3 黃芪多糖

APS提取于黃芪，具有降糖、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用。有研究者利用司氏歸納法統(tǒng)計分析多個治療糖尿病的方劑，發(fā)現(xiàn)藥物應用次數(shù)最多是黃芪。李志杰等[22]對DN大鼠應用APS干預后，大鼠BUN、 SCr和血糖值均得到改善，Nephrin、Podocin表達部分恢復，推測APS通過維持Nephrin和Podocin蛋白的穩(wěn)定表達，保護足細胞，減輕DN腎臟病理改變。我國學者觀察高糖聯(lián)合APS培養(yǎng)足細胞，發(fā)現(xiàn)APS可能通過上調(diào)α3β1整合素表達水平，達到改善足細胞黏附能力，具有保護因高糖受損的足細胞，防治DN蛋白尿的作用[23]。臨床試驗表明，對老年早期DN患者應用APS注射液干預治療3周后，早期活化T淋巴細胞、炎癥因子TNF-α及IL-6均顯著低于治療前及對照組，提示APS有可能通過調(diào)節(jié)免疫功能、減少炎癥反應以改善患者腎功能[24]。

2.4 白芍總苷

TGP提取于白芍，具有抗炎、抗氧化應激、調(diào)節(jié)免疫等作用。研究發(fā)現(xiàn)DN患者腎小球足細胞中Nephrin、Podocin蛋白表達與尿蛋白呈負相關[25]。張培等人[26]予DM大鼠TGP治療8周后，大鼠24 h尿白蛋白排泄率明顯下降，Nephrin的表達部分恢復，TNF-α與NF-κB蛋白的表達呈劑量依賴性的降低，因此推測TGP減輕蛋白尿的機制可能與其抑制NF-κB活性，下調(diào)TNF-α表達，上調(diào)足細胞Nephrin表達有關。臨床試驗表明，予確診DN患者在綜合治療的基礎上口服TGP，3個月、6個月時患者24 h尿蛋白定量較治療前及僅采用綜合治療的患者明顯降低[27]。Zhu等[28]選取了76例DN患者進行前瞻性隨機對照臨床試驗，將患者隨機分為TGP組及ARB組，觀察兩組到達治療終點6個月后尿白蛋白排泄率及炎性標志物下降情況，結(jié)果顯示TGP組尿白蛋白排泄率的下降率明顯高于ARB組，且血清hs-CRP、MCP-1和TNF-α下降幅度大于ARB組，表明TGP可以降低DN患者的蛋白尿和炎癥標志物?？梢?，TGP在DN治療中取得了與上述中藥相似的治療效果，由此推測，TGP可能也具有作用于DN足細胞的保護作用，但鮮有文獻報道，值得進一步研究。

3 小結(jié)

近年來，糖尿病腎病足細胞損傷機制的研究側(cè)重于自噬功能失調(diào)及炎癥因子損傷。許多研究均表明中藥有效成分能有效減輕DN患者蛋白尿，延緩腎衰竭，但其主要作用通路及機制尚未明確。以白芍總苷為例，目前僅能觀察到TGP能有效降低蛋白尿、減輕DN炎癥反應、改善腎功能，但尚無確切證據(jù)說明TGP是否通過抑制足細胞MCP-1、TNF-α表達，進而上調(diào)Nephrin、Podocin表達來抑制炎癥反應、改善蛋白尿、延緩腎功能惡化，因此進一步研究TGP在機體內(nèi)作用于DN的機制有重要意義。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2019-06-03 修回日期：2019-07-04）

（編輯：潘明志）

基金項目：廣西高校中青年教師基礎能力提升項目（2018KY0446）

作者簡介：潘柳葉，女，醫(yī)師，醫(yī)學學士，在讀碩士研究生，研究方向：腎臟病學。E-mail： 785002560@qq.com

通信作者：楊發(fā)奮。E-mail：1149088074@qq.com

[本文引用格式]潘柳葉，楊發(fā)奮，龐君，等.糖尿病腎病足細胞損傷機制及中藥對其保護作用的研究進展[J].右江醫(yī)學，2019，47（11）：871-875.