張秀麗 程媛 陳建宇 胡豪飛 庫明 萬啟軍

【摘要】以往有學(xué)者認為抗凝治療期間出現(xiàn)的肉眼或顯微鏡下血尿無關(guān)緊要，但隨著臨床抗凝劑應(yīng)用越來越廣泛，尤其是新型抗凝劑的應(yīng)用，抗凝劑所導(dǎo)致的出血不良事件也隨之備受重視。以往的研究結(jié)果顯示，患者在接受抗凝治療期間出現(xiàn)肉眼或顯微鏡下血尿往往預(yù)示著不同意義的泌尿系統(tǒng)病損，因此，應(yīng)進行全面、恰當(dāng)?shù)拿谀蛳涤跋駥W(xué)、尿液及腎功能等全面檢查，同時給以及時有效的治療。達比加群作為一種新型直接口服抗凝藥之一，主要用于防治非瓣膜性心房顫動（房顫）、腦卒中及肺栓塞等血栓形成疾病，獲得很好的臨床效果。但臨床上少數(shù)患者在使用達比加群進行抗凝治療時，出現(xiàn)不同程度出血的癥狀。以往有關(guān)這方面的報導(dǎo)為數(shù)不多，尤其是該藥在慢性腎臟病方面出現(xiàn)此種情況的報導(dǎo)目前尚未所見。本文主要針對1例本科收治的慢性腎臟病合并冠心病非ST段抬高心肌梗死、心房顫動患者應(yīng)用達比加群所致的血尿的診斷、治療對策及預(yù)后等進行全面系統(tǒng)的分析和總結(jié)，旨在為該藥對該類患者抗凝治療中的監(jiān)測及臨床診治提供有意義的科學(xué)依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】直接口服抗凝藥;達比加群酯;慢性腎臟病;冠心病;心房顫動;血尿

DOI： 10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.16.066

肉眼或顯微鏡下血尿經(jīng)常是預(yù)示有臨床意義的泌尿系病理學(xué)改變的重要臨床癥狀，需要進行適當(dāng)?shù)卦u價及查找其具體病因。以往有學(xué)者認為抗凝治療期間出現(xiàn)的肉眼或顯微鏡下血尿無關(guān)緊要。但隨著臨床抗凝劑應(yīng)用越來越廣泛，抗凝劑所導(dǎo)致的出血不良事件也隨之備受重視。研究結(jié)果顯示，患者在接受抗凝治療期間出現(xiàn)肉眼或顯微鏡下血尿往往預(yù)示著不同意義的泌尿系統(tǒng)病損[1]。對此應(yīng)進行全面、恰當(dāng)?shù)臋z查和治療。十年前，一類新型直接口服抗凝藥（NOACs）于比準(zhǔn)上市，用于非瓣膜性心房顫動患者預(yù)防血栓性腦卒中以及靜脈血栓栓塞癥的治療。與傳統(tǒng)的口服抗凝藥維生素K拮抗劑相比較，NOACs具有抗凝效果確切、安全性更好、服用更方便及出血事件少等優(yōu)勢。達比加群酯是一種常見的直接凝血酶抑制劑，通過直接與凝血酶結(jié)合，阻止纖維蛋白裂解為纖維蛋白原而發(fā)揮其抗凝作用[2，3]。本科收治1例慢性腎臟病合并冠心病急性非ST段抬高型心肌梗死、心房顫動患者，口服達比加群酯后出現(xiàn)嚴重的持續(xù)肉眼血尿，具體情況報告如下。

1臨床資料

患者，男，53歲。該患者因近個月來胸骨后絞痛不適、胸悶及乏力等癥狀來本院就診。于本院心內(nèi)科住院，主要臨床診斷：冠心病急性非ST段抬高型心肌梗死，心功能Killip分級Ⅰ級，房顫，高血壓，高血壓腎病，慢性腎功能不全。入院后予以改善冠脈供血，達比加群酯抗凝及抗血小板、降血壓、護腎等綜合治療。次日出現(xiàn)全稱肉眼血尿，呈濃茶色，不伴有尿頻、尿急、尿痛。尿量正常，無畏寒及發(fā)熱。考慮抗凝劑所致，故停用達比加全，血尿很快緩解。因病情需要，出院后患者繼續(xù)口服達比加群酯，1個月后再次出現(xiàn)肉眼血尿，逐漸加重，因嚴重肉眼血尿持續(xù)2周余而收入本科。該患者既往病史：①高血壓30余年，高血壓腎病10余年，慢性腎功能不全3年;②心房顫動病史2年;③15年前因輕微肉眼血尿發(fā)現(xiàn)雙腎小結(jié)石，藥物排石治療后血尿緩解，之后未再發(fā)作;④高脂血癥病史6年，口服降脂藥物治療。有長期吸煙史，否認糖尿病，肝臟病，消化道潰瘍及血液系統(tǒng)等疾病史。否認長期口服中草藥及止痛劑藥物史。

臨床表現(xiàn)：①體格檢查：體溫（T）：36.7℃，脈搏（P）：80次/min，血壓（BP）： 131/84mmHg（1mmHg=0.133kPa），呼吸（R）：20次/min;神志清楚，問答合理，無貧血貌，體型肥胖，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）：34.91kg/m2。眼瞼輕度水腫，口唇無發(fā)紺，頸靜脈無怒張。雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性噦音;心界不大，心率83次/min，心律不齊，心音強弱不等，脈搏短絀，各瓣膜聽診區(qū)均未聞及病理性雜音;腹壁脂肪層較厚，余無特殊體征，雙下肢無凹陷性水腫;無神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征;②輔助檢查結(jié)果：a.外周血常規(guī)及生化檢測結(jié)果：超敏肌鈣蛋白Ⅰ3.12ng/ml，肌紅蛋白66.3ng/ml，肌酸激酶同工酶18.00ng/ml，N-末端腦鈉肽前體1270pg/ml。血常規(guī)：白細胞9.58×109/L，血紅蛋白138.0g/L，血小板計數(shù)223.0×109/L。降鈣素原正常;血肌酐195.4μmol/L，尿素氮6.6mmol/L，血清白蛋白29.8g/L，血清白蛋白23.5g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶31U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶43U/L。凝血功能檢測：纖維蛋白原測定5.65g/L，凝血酶原時間（PT）13.2s，凝血酶時間（TT）150.0s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.195，活化部分凝血活酶時間（APTT）42.1s。尿常規(guī)：隱血3+，紅細胞2558.6/HPF，白細胞50/HPF。尿培養(yǎng)無菌生長。b.影像學(xué)檢查結(jié)果：泌尿系彩超作甚體積小，回聲增強，實質(zhì)變薄，考慮彌漫性腎損害。雙腎小囊腫，輸尿管及膀胱未見明顯異常;肝臟彩超未見明顯異常。心臟超聲：左室射血分數(shù)（EF）59%，升主動脈擴張，彈性減退，左房增大，左室壁肥厚。肝膽脾及腹主動脈超聲未見明顯異常;心電圖：心房顫動，胸導(dǎo)ST-T輕微改變。24h動態(tài)心電圖心房顫動伴長R-R間歇，偶發(fā)多元性室性早搏。

入院后診斷：①血尿查因，抗凝劑相關(guān)性血尿;②慢性腎功能不全的分期為CKD4期;③高血壓3級，極高危組;④高血壓腎病;⑤冠心病，陳舊性心肌梗死;⑥心房顫動;⑦腎囊腫。患者血尿原因結(jié)合臨床表現(xiàn)及相關(guān)理化檢查排除腎結(jié)石、泌尿系感染及結(jié)核所致，考慮與抗凝和抗血小板聚集藥物相關(guān)。主要治療：住院后立即停用達比加群酯，單純應(yīng)用抗血小板藥物;控制血壓在適宜范圍，護腎治療;多飲水，清淡飲食，監(jiān)測尿量等加強相關(guān)基礎(chǔ)護理措施;監(jiān)測心功能，腎功能及凝血功能理化檢查等綜合治療。上述治療3d后肉眼血尿逐漸減輕，1周后完全緩解。復(fù)查尿常規(guī)紅細胞7.3/HPF，白細胞1.1/HPF，尿蛋白陰性，尿紅細胞位向正常，凝血功能回復(fù)理想范圍。復(fù)查泌尿系彩超較前無明顯異常改變。見表1。

2討論

與傳統(tǒng)口服抗凝藥維生素K拮抗劑相比，新型NOACs能通過直接抑制凝血因子而發(fā)揮抗凝作用。具有服用方便、起效快、無需監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值及藥物一食物相互作用少等優(yōu)勢。達比加群酯作為新型NOACs之一，屬于凝血酶/FⅡα抑制劑，能直接錨定并抑制游離及凝聚的凝血酶，并同時阻斷由凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。在此過程中，達比加群酯則抑制了纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，即阻止了凝血機制的最后一個步驟，從而防止血栓形成。其在體內(nèi)由酯酶催化水解活化且在肝臟中的轉(zhuǎn)化獨立于細胞色素P450途徑而發(fā)揮抗凝作用。主要是通過腎臟代謝80%，口服后1-3h即能達到血漿濃度高峰。目前的指南推薦：對心房顫動合并合并中重度腎功能不全[肌酐清除率（CrCl）30-50ml/min]，達比加群酯口服需減少劑量。臨床上主要不良反應(yīng)包括出血、消化道癥狀、轉(zhuǎn)氨酶升高及皮疹等，但其危及患者生命安全的主要不良反應(yīng)事件為出血并發(fā)癥。PT和APTT在使用一些新型抗凝藥后可有所升高。對于達比加群酯來說，國際化比值（INR）或PT則影響不大，故使用過程中這兩項指標(biāo)不會有太大變化。但可以觀察到APTT和TT有所延長，其中TT尤其敏感，如果用藥后這兩項指標(biāo)完全處于正常范圍，則意味著抗凝作用非常微弱[4]。除此之外，稀釋凝血酶時間（dTT）和蝰蛇毒凝血時間（ECT）可以反映凝血酶被抑制的水平，也可用于評估較寬濃度范圍的達比加群酯，其變化與達比加群酯的濃度呈線性關(guān)系[5]。

Qamar等[6]研究發(fā)現(xiàn)，中度腎功能不全患者使用達比加群酯的大出血風(fēng)險與華法林相比無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。但對于嚴重腎功能不全（CrCl<30ml/min）或需血液透析的心房顫動患者，美國食品和藥物管理局不推薦使用達比加群酯抗凝[7]。腎功能損害是達比加群酯出血不良反應(yīng)的一個主要危險因素。在腎功能正常的患者中，高達80%主要通過腎臟途徑清除，其血漿藥物半衰期為14-17h;腎功能損害患者的達比加群酯的血藥濃度會升高，重度腎功能損害的患者達比加群酯血漿半衰期是正常患者的2倍，藥物曲線下面積（AUC）為正常患者的6倍[8]。提示在開始達比加群酯治療前，應(yīng)通過計算肌酐清除率對腎功能進行評估，并以此排除重度腎功能損害的患者。在輕、中度腎功能損害患者中無需調(diào)整劑量，對于中度腎功能損害患者應(yīng)當(dāng)每年至少進行一次腎功能評估。在治療過程中，當(dāng)存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時，應(yīng)當(dāng)及時對腎功能進行評估，有效循環(huán)血容量不足、感染，以及有一些特定的合并用藥等。與P-糖蛋白抑制劑（如抗心律失常藥物維拉帕米，胺碘酮，抗真菌類藥物酮康唑等）合用，可能增加達比加群酯的濃度，使出血風(fēng)險升高。在CrCl<50ml/min時，不得與P-糖蛋白抑制藥合用。以往的有關(guān)達比加群酯導(dǎo)致出血報導(dǎo)常見于消化道出血及長期口服達比加群酯行急診手術(shù)后大出血危及生命等[9]。Harper等[10]在7000例患者中觀察到出現(xiàn)出血不良事件的患者44例，70%左右的患者年齡>80歲，并且約>50%的患者存在中度腎功能損害。但目前有關(guān)達比加群酯導(dǎo)致嚴重血尿的報導(dǎo)不多見。

本例患者因近期新發(fā)冠心病，心肌梗死，心房顫動而給與口服達比加群酯進行常規(guī)抗凝治療，治療過程中出現(xiàn)持續(xù)嚴重的肉眼血尿。與患者入院有關(guān)的一系列血液化驗結(jié)果包括PT、TT及APTT明顯延長，尤其是該患者的TT明顯增加且與臨床血尿及尿常規(guī)血尿檢測結(jié)果一致。同時患者存在慢性腎功能不全（CKD4期），可能影響該藥的體內(nèi)排泄并提高其抗凝活性可能是導(dǎo)致出血的誘因之一。所以了解患者最后的服藥時間及綜合評估腎功能情況是決定最佳治療方法的關(guān)鍵。在臨床治療方面對使用此藥期間發(fā)生輕度出血或局部出血的患者，可暫時停藥，同時對其出血部位進行局部壓迫止血。但在一些特殊的臨床病例中，如出現(xiàn)難以控制或危及生命的出血事件，或急診有創(chuàng)手術(shù)實施時則需緊急使用抗凝藥物逆轉(zhuǎn)劑。對服藥時間長的患者可使用凝血酶原復(fù)合物濃縮物（PCC）、新鮮冷凍血漿（FFP）、重組凝血因子Ⅶa進行治療，必要時可對其進行出血危險性評估，以確定是否需要對其進行手術(shù)、輸血及血液動力學(xué)支持等治療。也有證據(jù)表明血液透析或連續(xù)性血液凈化治療可清除約60%的達比加群酯[11]。

通過對本例患者血尿的診斷、治療對策及預(yù)后等進行全面系統(tǒng)的分析和總結(jié)，提示臨床在使用達比加群酯抗凝治療過程中要特別謹慎小心出血事件的發(fā)生。尤其對有中重度腎功能損害的中老年患者來說，這是一種非常敏感的藥物，臨床上很容易出現(xiàn)消化系統(tǒng)，神經(jīng)系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)的出血。臨床醫(yī)生需要密切監(jiān)測這些患者的腎功能、凝血功能等，另外對于患者來說早期識別出血的跡象是也是至關(guān)重要的。達比加群酯在臨床上被認為比傳統(tǒng)的抗凝劑具有更多的優(yōu)勢，因為它口服方便，不需要反復(fù)監(jiān)測凝血指標(biāo)，受藥物-食物影響較小，這些可能增加患者的依從性，從而提高治療效果。但正是因為該藥沒有特異的對抗藥，也沒有真正敏感臨床生化指標(biāo)的監(jiān)控方法，故對于本例類似的患者不推薦此類抗凝劑，可能需要調(diào)整為低分子肝素或華法令抗凝治療。同時加強用藥監(jiān)測，密切監(jiān)測其凝血功能，一旦發(fā)現(xiàn)凝血功能異?；虺鲅枇⒓赐Ｓ眠_比加群酯，并根據(jù)其具體臨床情況，對其進行相應(yīng)的止血等治療。

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[收稿日期：2019-10-29]

基金項目：國家自然基金面上項目資助（項目編號：81670670）

作者單位：518000 深圳市第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科

通訊作者：萬啟軍