李萍，張書旭，陽露，曾慶星，林曉輝，張國前

1.廣州醫(yī)科大學(xué)研究生院，廣東廣州510182；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療中心，廣東廣州510095

前言

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，對于中晚期宮頸癌（ⅡA 期以上）常采用同步放化療的治療模式。既往很多學(xué)者研究證實，盆腔腫瘤患者接受同步放化療后，其骨髓抑制的程度與骨髓的照射體積密切相關(guān)［1-4］。如何有效減少骨髓照射劑量體積，進(jìn)而減少放療過程中骨髓抑制的發(fā)生率或嚴(yán)重程度，成為當(dāng)前宮頸癌放療的研究熱點之一。人體骨骼中的骨髓分為紅骨髓和黃骨髓兩部分，紅骨髓含有大量造血細(xì)胞，具有活躍的造血功能，即造血活性骨髓；而黃骨髓由不具備造血功能的脂肪細(xì)胞組成［5］。由于活性骨髓在骨盆腔內(nèi)分布不均勻、不對稱，且在普通定位CT 圖像上難以辨認(rèn)，若對整個骨盆進(jìn)行限量，會大大增加IMRT 計劃的難度。有效區(qū)分骨髓腔內(nèi)造血活性骨髓對于提高放療療效有重大意義。而在T1WI 脂肪抑制序列中，骨髓腔內(nèi)脂肪含量越高的部位信號強度越低，即無效骨髓呈低信號，造血活性骨髓呈高信號［6］，因此，MRI 技術(shù)可以有效區(qū)分骨髓腔活性骨髓和非活性骨髓。本研究通過利用MRI T1WI 抑脂序列圖像確定盆腔活性骨髓，分別制定常規(guī)9 野共面IMRT 計劃和9 野非共面IMRT（NC-IMRT）計劃（其中NC-IMRT 計劃包括7 個共面野和2 個非共面野），比較2 種計劃方案在宮頸癌盆腔骨髓保護方面的劑量學(xué)差異，以期為宮頸癌放療骨髓保護提供更好的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇20 例宮頸癌根治術(shù)前患者，年齡37～54 歲，平均年齡45.4 歲。其中IIB 期4 例、IIIB 期7 例、IVA期9例。入組條件：患者血常規(guī)檢查正常，血紅蛋白≥120 g/L，白細(xì)胞≥4.0×109/L，中性粒細(xì)胞≥2.0×109/L，血小板≥100×109/L；未曾接受過化療和盆腔放療。

1.2 MRI、CT模擬定位及圖像融合

放療前1周，患者采用仰臥位，雙手抱肘置于額頭，采用飛利浦Achieva l.5T MR 行盆腔增強MRI T1WI 抑脂序列掃描，TR 3 000 ms，TE 120 ms，矩陣288×256，層厚4 mm；隔天采用GE Lightspeed 16 排螺旋CT行盆腔增強掃描，掃描參數(shù)：層厚5 mm，層間距5 mm，矩陣512×512，120 kV，220 mA。掃描范圍從第一腰椎上緣到坐骨下結(jié)界5 cm。MRI、CT 掃描前利用膀胱容量測量儀檢測患者尿量需達(dá)到（300±50）mL。將同一患者的MRI、CT 圖像導(dǎo)入放療計劃系統(tǒng)（Pinnacle V9.10）進(jìn)行圖像融合。

1.3 有效活性骨髓的勾畫

在MRI T1WI 抑脂序列圖像中富含脂肪的區(qū)域表現(xiàn)為低信號，骨盆區(qū)域和雙側(cè)股骨頭上端內(nèi)信號高于脂肪低信號的區(qū)域即為活性骨髓。由一位臨床經(jīng)驗豐富醫(yī)生，在MRI T1WI 抑脂序列圖像中勾畫出骨盆（包括腰骶骨、髂骨、坐骨、恥骨）和雙側(cè)股骨頭上端的有效活性骨髓（圖1a）。勾畫完成后與定位CT圖像（圖1b）進(jìn)行融合，獲得定位CT 圖像上的有效活性骨髓分布。

圖1 MRI、CT圖像上有效活性骨髓勾畫示例Fig.1 Examples of active bone marrow segmentations in CT and MRI images

1.4 IMRT與NC-IMRT計劃設(shè)計與評估

由同一臨床醫(yī)生利用放療計劃系統(tǒng)（Pinnacle V9.10）勾畫治療靶區(qū)和危及器官：宮頸癌患者腫瘤靶區(qū)（Gross Target Volume,GTV）；轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)靶區(qū)（Lymph Node Gross Tumor Volume,GTVnd）；髂總、髂外、髂內(nèi)、閉孔、骶前淋巴引流區(qū)及宮旁、陰道上1/3及殘端靶區(qū)（Clinical Target Volume,CTV）；計劃靶區(qū)（Planning Target Volume,PTV）為CTV頭腳方向外放1.0 cm，前后左右外放0.5 cm。處方劑量為60 Gy/27次，2.2 Gy/次，5次/周。并給予單獨限量：骨盆有效活性骨髓（Active Bone Marrow,BMACT）V30≤30%(V30為接受30 Gy劑量照射的體積百分比)。其它危及器官限量為：膀胱V40≤50%，直腸V40≤50%，小腸D40≤40 Gy（D40為40%靶區(qū)體積接受的照射劑量），雙側(cè)股骨頭V30≤30%。

然后由物理師進(jìn)行IMRT計劃設(shè)計：采用6MVX射線，布野方式為9野，照射野的入射角度分別為0°、40°、80°、120°、160°、200°、240°、280°、320°。NC-IMRT 計劃在IMRT計劃的基礎(chǔ)上設(shè)計：保證其它照射野角度不變，將IMRT計劃中80°和280°照射野分別轉(zhuǎn)床90°和270°，為避免在治療過程中機架與患者發(fā)生擠壓碰撞，治療床角度改變后機架角度活動范圍也一定程度受限，通過測試，當(dāng)治療床角度為90°和270°時，機架頭側(cè)和腳側(cè)的最大活動角度分別為35°和55°。NC-IMRT計劃機架角度根據(jù)患者體型個體差異選擇最大活動角度。兩組計劃中靶區(qū)GTVnd和CTV的臨床處方劑量分別為60 Gy和50.4 Gy，要求95%的靶區(qū)接受100%的處方劑量，均應(yīng)用相同計劃系統(tǒng)、限制條件和歸一條件。

對于GTVnd和CTV，比較Dmean、Dmax、Dmin、均勻性指數(shù)（HI）、適形度指數(shù)（CI）。其中HI=D5/D95，D95和D5分別代表95%和5%的靶區(qū)體積所得到的絕對劑量比值，HI值越接近1，表明靶區(qū)內(nèi)劑量分布越均勻；CI 為處方劑量包裹的體積與靶區(qū)體積的比值，CI 值越接近1，表明適形度越好。比較BMACT低劑量輻射區(qū)（V10和V20）和高劑量輻射區(qū)（V30、V40和V50）。其它危及器官比較：直腸和小腸Dmax、Dmean、V30、V45，膀胱Dmax、Dmean、V35、V40、V50，兩側(cè)股骨頭Dmax、Dmean、V10、V20、V30、V40。此外，還比較了兩種照射方式的機器跳數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用SPSS 16.0軟件對IMRT 與NC-IMRT 計劃的劑量學(xué)參數(shù)進(jìn)行配對t檢驗分析，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 靶區(qū)的劑量學(xué)比較

20例患者IMRT和NC-IMRT計劃中，GTVnd的Dmean分別為（6 284.0±9.3）和（6 375.2±10.4）Gy，Dmax分別為（6 294.4±98.3）和（6 386.0±87.5）Gy。CTV 的Dmean分別為（5 360.1±159.0）和（5 400.2±234.7）Gy，Dmax分別為（6 367.5±231.5）和（6 378.7±147.5）Gy，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。對于靶區(qū)GTVnd的CI和HI，兩組計劃無明顯差異（P＞0.05）；PTV靶區(qū)CI在NC-IMRT計劃中稍優(yōu)于MRT計劃，而HI則不及IMRT組（表1）。

表1 IMRT和NC-IMRT計劃的靶區(qū)劑量學(xué)比較（±s）Tab.1 Dosimetric comparison of target areas between intensitymodulated radiotherapy(IMRT)and non-coplanar IMRT(NC-IMRT)plans(Mean±SD)

表1 IMRT和NC-IMRT計劃的靶區(qū)劑量學(xué)比較（±s）Tab.1 Dosimetric comparison of target areas between intensitymodulated radiotherapy(IMRT)and non-coplanar IMRT(NC-IMRT)plans(Mean±SD)

?

2.2 有效活性骨髓劑量學(xué)比較

對20 例宮頸癌根治性放療患者定位CT 圖像進(jìn)行骨盆外輪廓勾畫，所得骨盆體積Vpelvix為（600.32±6.88）cm3，同時利用患者T1WI抑制序列MRI 圖像再次進(jìn)行有效活性骨髓的勾畫，所得體積為（219.38±9.73）cm3。在IMRT 計劃和NC-IMRT 計劃兩種治療方式下，BMACT的受照劑量Dmean分別為（3 679.6±265.0）和（3 466.4±255.1）Gy。相對于IMRT計劃，NC-IMRT 計劃能有效降低骨髓V10、V20、V40、V50，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 IMRT和NC-IMRT計劃骨髓劑量學(xué)比較（%,±s）Tab.2 Dosimetric comparison of pelvic bone marrow between IMRT and NC-IMRT plans(%,Mean±SD)

表2 IMRT和NC-IMRT計劃骨髓劑量學(xué)比較（%,±s）Tab.2 Dosimetric comparison of pelvic bone marrow between IMRT and NC-IMRT plans(%,Mean±SD)

骨盆骨髓低劑量輻射區(qū)骨盆骨髓高劑量輻射區(qū)計劃類型V10 V20 V30 V40 V50 IMRT NC-IMRT t值P值99.26±1.02 89.90±2.40 6.776 0.000 93.80±4.21 76.37±3.52 3.272 0.006 77.90±7.55 69.42±9.37 0.486 0.643 46.84±12.06 35.49±10.65 5.983 0.011 5.02±2.88 2.01±1.14 4.081 0.003

2.3 雙側(cè)股骨頭劑量學(xué)比較

圖2選取了其中1 例患者雙側(cè)股骨頭的DVH 圖進(jìn)行比較，NC-IMRT 計劃有效降低了雙側(cè)股骨頭的受照劑量。20 例患者中，IMRT 和NC-IMRT 計劃左側(cè)股骨頭平均Dmean分別為（2 999.3±119.9）和（2 596.4±235.5）Gy，其中Dmean的最大差異為19.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；右側(cè)股骨頭IMRT 和NC-IMRT計劃Dmean分別為（2 912.4±146.5）和（2 549.8±226.2）Gy，其中Dmean的最大差異為35.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。雙側(cè)股骨 頭 的V10、V20、V30、V40如表3所示，結(jié)果顯示NC-IMRT 計劃在保護左右側(cè)股骨頭具有明顯優(yōu)勢。

圖2 IMRT和NC-IMRT計劃兩側(cè)股骨頭DVH圖比較Fig.2 Dose-volume histogram comparison of bilateral femoral heads between IMRT and NC-IMRT plans

2.4 其它危及器官劑量學(xué)比較

分別比較IMRT 和NC-IMRT 兩種照射方式下，膀胱、直腸、小腸各危及器官的受照劑量，結(jié)果如表4所示。NC-IMRT 計劃減少了膀胱的Dmax和V30（P＜0.05）；對于小腸劑量一定程度上有所增加，但二者差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 IMRT和NC-IMRT計劃左右側(cè)股骨頭受照劑量比較Tab.3 Comparison of doses to bilateral femoral heads between IMRT and NC-IMRT plans

2.5 機器跳數(shù)比較

IMRT 和NC-IMRT 計劃的平均機器跳數(shù)分別為793±84 和766±112（P＞0.05），NC-IMRT 技術(shù)沒有明顯增加機器跳數(shù)。

3 討論

宮頸癌發(fā)病率在女性惡性腫瘤中僅次于乳腺癌，在生殖道惡性腫瘤中居首位。據(jù)2017年美國癌癥協(xié)會最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，宮頸癌患病率在美國為0.6%（1/161），其中小于49 歲病人約占0.3%（1/371），患病率較往年未見明顯下降，且發(fā)病群體趨于年輕化［7］。對于中晚期（IIB 期以上）宮頸癌患者通常采用同步放化療。對于根治性放療而言，為了達(dá)到臨床靶區(qū)的有效生物劑量，通常GTV 給量為60 Gy，CTV為50.4 Gy，在保證臨床靶區(qū)高劑量的同時，靶區(qū)周邊的器官如直腸、膀胱、骨盆也不可避免受照射，尤其是骨盆骨髓，臨床上3～4級的血液學(xué)不良反應(yīng)常使得治療中斷或無法繼續(xù)治療，有可能影響到患者的預(yù)后。如何有效降低盆腔骨髓的受照體積和劑量，從而降低骨髓抑制的程度和發(fā)生率成為當(dāng)然的熱門研究話題［8］。

骨盆是整個盆腔的骨性支架，正常人體內(nèi)超過1/2有效活性骨髓位于髂骨、骶骨、股骨近端及低位腰椎［9-10］，普通定位CT不足以區(qū)分骨盆內(nèi)活性和非活性骨髓［11］，若要實現(xiàn)放療過程中更好地保護骨盆內(nèi)活性骨髓，只能對全骨盆大范圍進(jìn)行限量［12］，這就增加了達(dá)到臨床靶區(qū)治療劑量的難度。研究中，MRI勾畫的有效活性骨髓體積較整個骨盆體積小，僅對小體積的活性骨髓進(jìn)行劑量限制，既能保證靶區(qū)劑量，又能有效地降低活性骨髓的劑量，從而降低血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率。盡管MRI技術(shù)在區(qū)分有效活性骨髓方面發(fā)展比較成熟，但當(dāng)體內(nèi)有效活性骨髓含量相對較少時，MRI的敏感度不及SPECT和PET-CT［13-15］。由于目前SPECT所用的藥物核素99Tcm標(biāo)記的硫膠體在臨床應(yīng)用上有所限制，暫時未能開展該試驗。而PET-CT價格昂貴，考慮到患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)問題，因此，相關(guān)試驗也暫未采用。當(dāng)條件許可時，擬進(jìn)一步探討PET-CT在活性骨髓識別方面的優(yōu)勢。

表4 兩組計劃其它危及器官劑量學(xué)差異比較Tab.4 Comparison of the dose-volume parameters of organs-at-risk between IMRT and NC-IMRT plans

非共面技術(shù)已廣泛應(yīng)用于腫瘤的放射治療中［16-19］。研究中筆者利用非共面技術(shù)優(yōu)化劑量分布，探討該技術(shù)在保護危及器官方面的劑量學(xué)優(yōu)勢。研究發(fā)現(xiàn)，相對于IMRT 計劃，NC-IMRT 計劃有效降低了BMDACT的V10、V20、V40、V50；同時，還降低了雙側(cè)股骨頭受照劑量；其它危及器官，如膀胱、直腸Dmean也均有降低，小腸的受照劑量較IMRT 計劃略有升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Mauch 等［20］發(fā)現(xiàn)低劑量射線對于骨髓腔內(nèi)的造血干細(xì)胞相當(dāng)敏感，低劑量輻射通過損傷造血干細(xì)胞，使骨髓腔內(nèi)有效造血骨髓發(fā)生急性和慢性改變，從而造成骨髓抑制和外周全血細(xì)胞降低。本次試驗通過MRI 指導(dǎo)勾畫出活性骨髓，改變外照射入射角度，從而有效降低了骨盆骨髓高低劑量輻射區(qū)的照射劑量。

圖3 共面野和非共面野光野示意圖Fig.3 Images of coplanar field and non-coplanar field

綜上所述，NC-IMRT計劃相對IMRT計劃在保護盆腔骨髓方面有一定的劑量學(xué)優(yōu)勢，如圖3a所示，當(dāng)共面計劃照射，機架角側(cè)面出束時，整個骨盆基本暴露于照射野中，從而使骨盆照射劑量急劇增加，當(dāng)改成非共面照射（圖3b）時，光野分別沿著骨盆出入口方向照射，在一定程度上減少了骨盆和雙側(cè)股骨頭照射體積，從而更好地保護骨盆和雙側(cè)股骨頭，降低了臨床發(fā)生急性血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率。當(dāng)然非共面照射在實施過程中相對于共面照射來說耗費時間長，增加了臨床實施的難度，在質(zhì)控上也有一定的難度。

致謝：本項目受到廣州市醫(yī)學(xué)重點學(xué)科（2017-2019年）腫瘤治療學(xué)及實驗?zāi)[瘤學(xué)項目資助。