李梅 綜述，劉世喜 審校

610041 成都, 四川大學華西醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科

顳骨惡性腫瘤非常少見，其發(fā)病率僅占頭頸部惡性腫瘤的0.2%[1]，據(jù)估計年發(fā)病率約為1～6例/百萬人口[2-3]，而我國缺少流行病學數(shù)據(jù)報道[4]。按照病理分型，顳骨惡性腫瘤主要包括顳骨鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma of the temporal bone，TBSCC)，基底細胞癌，腺樣囊性癌，其中60%～90%為TBSCC[3,5-6]，其他病理類型還有黑色素瘤、橫紋肌肉瘤、軟骨肉瘤等。由于TBSCC的低發(fā)病率，關(guān)于TBSCC的文獻多以個例報道為主，缺乏對其系統(tǒng)性的研究和報道，本文對TBSCC的流行病學特點、臨床表現(xiàn)、臨床診斷、治療手段、預后等方面進行總結(jié)，以期提高臨床醫(yī)護人員對TBSCC的認識，促進TBSCC診療水平的發(fā)展。

1 TBSCC流行病學特點

TBSCC最常見的原發(fā)部位為外耳道、中耳及乳突，其次為顳外部位，包括耳周皮膚、耳廓皮膚、腮腺等。TBSCC的好發(fā)年齡為60～69歲，男女比例約為6∶4[7-8]，但青少年患者比例也不小，約占10%[3]。TBSCC的致病因素尚未明確。中耳炎、膽脂瘤、耳道慢性炎癥也被認為與TBSCC有關(guān)[9-10]。Masterson等[11]發(fā)現(xiàn)43%的原發(fā)性TBSCC曾罹患慢性化膿性中耳炎。耳部炎癥的反復刺激引起皮膚鱗狀上皮化生，誘發(fā)TBSCC發(fā)生。而頭頸部惡性腫瘤放射治療與TBSCC的發(fā)生密切相關(guān)[12]，Lo等[13]發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者放療后TBSCC的發(fā)生率為0.13%，明顯高于普通人群發(fā)病率。不良的耳道清潔習慣也可能導致TBSCC[14-15]。紫外線暴露也是TBSCCD的危險因素[3]。

2 TBSCC臨床表現(xiàn)與診斷

TBSCC的早期臨床癥狀不典型，主要癥狀表現(xiàn)為耳部漏液，其次為耳部疼痛，也常伴隨耳部流膿、聽力下降、面部癱瘓、口角歪斜、頭痛等癥狀[6,10,16-17]。外耳道鱗狀細胞癌常表現(xiàn)為外耳道腫物[16]。值得注意的是，由于TBSCC的早期癥狀不典型，與外耳道炎癥、中耳炎、膽脂瘤、耳部神經(jīng)痛的癥狀相似，極易被誤診或漏診[18-19]，大多數(shù)患者確診時腫瘤已侵犯鄰近組織，此時手術(shù)常難以找到安全切緣[20]，徹底清除癌灶困難，預后也較差。臨床上若患者外耳道炎性反應持續(xù)發(fā)作，經(jīng)抗炎治療后無法緩解，應警惕惡性腫瘤的存在[18-21]。

除臨床表現(xiàn)外，TBSCC的臨床診斷還主要依靠影像學檢查及組織病理學診斷。影像學檢查及組織病理學診斷結(jié)果有助于腫瘤分期及治療方案的選擇。病理診斷是TBSCC確診的直接有效的方法，對于可以看到局限性腫塊的外耳道腫瘤，取材方便，對于包塊不明顯者，可在CT和MRI的引導下定位腫瘤位置進行取材。TBSCC組織病理學特點呈現(xiàn)典型的鱗狀細胞癌特征：癌巢呈浸潤性生長，癌巢內(nèi)可見多形條索狀細胞、多角形細胞，易見嗜酸性細胞和細胞間橋。

影像學檢查是TBSCC診斷的重要輔助手段，有助于腫瘤分期，明確腫瘤侵犯范圍[10, 22]。顳骨高分辨率CT(high-resolution CT，HRCT)具有可靠地密度對比分辨率，可清晰顯示顳骨細微解剖結(jié)構(gòu)，準確檢測腫瘤侵犯周圍骨性結(jié)構(gòu)(鼓室、巖骨、乳突、顳頜關(guān)節(jié)等)的范圍[23]，但HRCT無法明顯將惡性腫瘤與一些良性腫瘤如膽脂瘤、肉芽組織區(qū)別開來[24]。顳骨對比增強MRI有較好的軟組織分辨率，可更好地顯示腫瘤內(nèi)部信號特點和腫瘤累及周圍軟組織、面神經(jīng)、腦實質(zhì)的程度[10, 24]。另外，鄭梅竹等[25]發(fā)現(xiàn)動態(tài)增強MRI定量參數(shù)—Ktrans和Kep值在鑒別顳骨良惡性腫瘤中具有較好的鑒別診斷效能。對于評估腫瘤淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移的部位，可采用正電子發(fā)射計算機斷層掃描檢查。

3 TBSCC分期

目前關(guān)于TBSCC尚無明確的腫瘤分期標準，臨床上常采用的是Pittsburgh分期標準(Pittsburgh staging system，PSS)和美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)頭頸部惡性腫瘤分期標準(第8版)。AJCC分期標準適用于大多數(shù)頭頸部惡性腫瘤，但缺少專門針對原發(fā)顳骨惡性腫瘤的分期標準。而關(guān)于顳骨惡性腫瘤的PSS最早由Arriaga等[26]在1990年根據(jù)32名原發(fā)性外耳道鱗狀細胞癌患者的特征制定而成，Moody等[27]發(fā)現(xiàn)TBSCC患者出現(xiàn)面癱往往提示預后不良，因此在2000年對PSS進行改進，將出現(xiàn)面癱加入T4期標準中。而AJCC頭頸部惡性腫瘤TNM分期標準考慮了侵襲程度、周圍神經(jīng)受累情況及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[28]。Morita等[28]分別使用改良版PSS分期標準和AJCC頭頸部惡性腫瘤分期標準對60例外耳道癌患者進行分期，比較兩種分期標準下患者的生存結(jié)局，發(fā)現(xiàn)PSS預后準確性高于AJCC分期標準，AJCC分期標準無法區(qū)分T2期與T3、T4期。其他研究結(jié)果也顯示改良版的PSS與患者預后有較好的關(guān)聯(lián)性[29-31]。

4 TBSCC治療方法

4.1 手術(shù)治療

TBSCC具有很強的侵襲性，由于顳骨及周圍組織解剖結(jié)構(gòu)的復雜性，腫瘤極易發(fā)生侵襲和遠處轉(zhuǎn)移[22, 32]，主要包括：向上破壞鼓室侵襲顱中窩；向前侵襲外耳道鄰近組織，如顳下頜關(guān)節(jié)、腮腺、頸部軟組織；向下侵襲下鼓室和頸椎下孔；向后侵襲乳突氣房、乙狀竇等；向內(nèi)侵襲咽鼓管甚至頸動脈。正是由于TBSCC具有較強的侵襲性，對于耳科和頭頸外科醫(yī)生，手術(shù)完全切除腫瘤的難度相當大。手術(shù)切除是TBSCC治療的主要手段，手術(shù)方式主要包括顳骨外側(cè)切除術(shù)(lateral temporal bone resection，LTBR)、顳骨次全切除術(shù)(subtotal temporal resection，STBR)、顳骨全切除術(shù)(total temporal bone resection，TTBR)，目前手術(shù)的目的主要是最大程度地切除腫瘤，獲得手術(shù)安全切緣，提高患者生存率，減少復發(fā)概率。采用何種手術(shù)方式取決于腫瘤分期和腫瘤侵襲程度。有學者提出LTBR適用于T1、T2期患者，STBR適用于T3、T4期患者[33]。LTBR是最常用的耳部腫瘤外科手術(shù)方式，切除范圍包括整個耳道，包括外耳道、鼓骨、鼓膜、錘骨、砧骨，保留內(nèi)耳，內(nèi)側(cè)限于面神經(jīng)外側(cè)[34]。因此，LTBR僅適用于腫瘤限于外耳道，未侵襲中耳或乳突的惡性腫瘤。由于LTBR對患者聲音傳導系統(tǒng)的損害，可導致傳導性耳聾。Ghavami等[35]對LTBR進行改進，在傳統(tǒng)LTBR的基礎上，保留鼓膜和小骨，使用中厚植皮術(shù)重建外耳道，盡可能保留TBSCC患者的聲音傳導功能。當腫瘤侵襲中耳或乳突時，LTBR無法完全切除病變部位，STBR是在LTBR的基礎上擴大切除范圍，切除內(nèi)耳，保留巖尖部，因此STBR不僅會損傷聽力，也會損傷面神經(jīng)功能[29]，但STBR可提高患者的生存率。而當惡性腫瘤向骨迷路擴散時，則應考慮TTBR，TTBR是在STBR的基礎上，切除巖尖部和內(nèi)耳道[36]，由于TTBR的手術(shù)風險高，且術(shù)后預后差，目前已很少采用該手術(shù)方式[37]。另外，由于腮腺與外耳道前下壁鄰近，外耳道惡性腫瘤常累及腮腺，因此常規(guī)進行LTBR或STBR的同時需進行腮腺淺表切除術(shù)，以盡可能切除腫瘤組織，提高患者生存率[38]。另外，需根據(jù)患者的實際病情選擇是否實施頸廓清掃術(shù)、是否切除顳頜關(guān)節(jié)、是否保留面神經(jīng)等[39]。另外還有一種手術(shù)方式—局部袖套狀切除術(shù)(sleeve resection，SR)，也被稱為局部管道切除術(shù)(local canal resection，LCR)，該手術(shù)方式切除骨性耳道皮膚，用中厚植皮術(shù)重塑外耳道，SR的優(yōu)點是可盡可能保留聽力，降低周圍血管神經(jīng)的損傷，但其缺點也很明顯，SR的術(shù)后復發(fā)率較高，60%的T1期TBSCC患者在行SR術(shù)后出現(xiàn)局部復發(fā)[40]。Zhang等[38]回顧性分析46例早期外耳道惡性腫瘤患者的術(shù)后預后，其中26例接受LCR患者中12例出現(xiàn)復發(fā)，而17例接受LTBR聯(lián)合腮腺淺表切除術(shù)的患者未出現(xiàn)復發(fā)。

4.2 放療和化療

放射治療是有效的惡性腫瘤術(shù)后輔助治療手段。對于早期T1或T2期患者來說，病變部位較為局限，采用積極的手術(shù)方式如LTBR或STBR聯(lián)合腮腺淺表切除術(shù)，可獲得較好的手術(shù)安全切緣，預后也較好，通常不建議進行術(shù)后放療。但由于T2期標準中有骨侵犯的指標，因此對于T2患者術(shù)后是否需進行放療尚存在爭議[41]。而對于T3、T4期患者，由于病變范圍較大，常規(guī)建議進行術(shù)后放療，術(shù)后放療的指征包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、周圍神經(jīng)浸潤、手術(shù)切緣陽性、腫瘤復發(fā)、骨侵襲等[11,42-43]。

近年來化療在TBSCC治療中應用越來越廣泛，常規(guī)化療方案為TPF方案，即5-氟尿嘧啶+多西他賽+順鉑聯(lián)合方案[44]，也有研究發(fā)現(xiàn)貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞對TBSCC有較好的治療效果[45]。Shiga等[44]采用同步放化療方案治療23名晚期患者，5年疾病特異性生存率為84.9%。Takenaka等[46]發(fā)現(xiàn)對晚期TBSCC患者術(shù)前進行放療+化療(chemoradiation therapy，CRT)可有效提高患者的生存率，而術(shù)后CRT并未改善患者的生存率。也有越來越多的研究發(fā)現(xiàn)對于T3或T4晚期TBSCC患者來說，單純放化療的治療效果甚至可媲美手術(shù)聯(lián)合放療的效果[44, 47]，而對于患者來說，單純放化療可使患者免受手術(shù)風險和痛苦。Wang等[48]發(fā)現(xiàn)頭頸部惡性腫瘤患者采用化療同步輔助放療的遠期轉(zhuǎn)移率低于單純放療，但患者的生存率并未顯著提高。另外，免疫治療作為一種新興治療手段，在頭頸部皮膚鱗狀細胞癌的使用也越來越廣泛[49]。

總體來說，TBSCC的治療方法應根據(jù)腫瘤分期以及腫瘤侵犯范圍選擇相應的手術(shù)方式，根據(jù)患者的實際病情選擇是否需要采取放療或者化療手段，以達到切除腫瘤，延長患者生存時間的目的。

4.3 術(shù)后重建

手術(shù)切除可有效延長患者的生存時間，但在考慮腫瘤完全切除的同時，也應注意滿足患者美觀的需要，提高患者的生活質(zhì)量。顳骨切除術(shù)往往會形成較大的組織缺損，不可避免地破壞患者的部分器官功能，導致患者出現(xiàn)聽力下降、面癱等，因此術(shù)后重建十分有必要。Ghavami等[35]對LTBR進行改良，保留鼓膜和聽骨鏈，采用中厚植皮術(shù)重建外耳道，術(shù)后患者聽力平均損失為9dB，明顯低于常規(guī)LTBR。而皮瓣移植可滿足患者的美觀需要，Thompson等[50]提出LTBR患者可使用橈前臂皮瓣、胸大肌皮瓣、背闊肌皮瓣進行術(shù)后組織修復，而對于術(shù)后缺損嚴重的患者，如行STBR或TTBR，可使用游離皮瓣修復，大腿前外側(cè)游離皮瓣是很好的選擇。而對面神經(jīng)受損的患者，可采用神經(jīng)移植術(shù)，盡可能恢復面部神經(jīng)功能。

5 預后及影響因素

總的來說，早期(T1、T2)TBSCC患者的生存率要高于晚期患者(T3、T4)，但是由于TBSCC的早期癥狀不典型，大多患者確診時已處于中晚期，腫瘤侵襲范圍較大，治療困難，預后較差[51]。Moody等[27]研究結(jié)果顯示T1～T4期TBSCC患者的2年總生存率分別為100%、80%、50%、7%。Chi等[37]對72名TBSCC患者的生存情況進行分析發(fā)現(xiàn)T1～T4期患者的5年總生存率分別為100%、67%、21%、14%，T3與T4期的5年生存率差異無統(tǒng)計學意義。關(guān)于TBSCC預后的影響因素研究也有很多，Gidley等[52]發(fā)現(xiàn)原發(fā)外耳道SCC患者的總體生存率和無疾病生存率(disease free survival，DFS)明顯高于顳骨鄰近組織浸潤性惡性腫瘤患者。Sinha等[20]發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響患者的無疾病生存率。Masterson等[11]對60例TBSCC的生存情況分析分析，5年疾病特異性生存率為44%(CI：37%～51%)，多因素分析結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學分級低分化、頸動脈累及是患者不良預后的影響因素。Omura等[53]發(fā)現(xiàn)腫瘤T4分期、硬腦膜浸潤、顳下頜關(guān)節(jié)累及、手術(shù)切緣陽性是不良預后指征。Bacciu等[54]發(fā)現(xiàn)早期TBSCC患者的5年DFS和5年無復發(fā)生存率(recurrence-free survival，RFS)為100%，而晚期患者的5年DFS和RFS分別為65.1%和59.6%，同時，面神經(jīng)麻痹、手術(shù)切緣陽性、顳骨骨性結(jié)構(gòu)累及可影響患者的預后。

TBSCC術(shù)后較易復發(fā)。Sinha等[20]發(fā)現(xiàn)34%的患者術(shù)后出現(xiàn)局部復發(fā)。術(shù)后應對患者進行定期隨訪[55]，腫瘤切除不完全是造成TBSCC復發(fā)的重要原因，首次手術(shù)強調(diào)手術(shù)切緣陰性，術(shù)后復發(fā)二次手術(shù)不僅難度增加，預后也更差。而年齡也與TBSCC復發(fā)有一定關(guān)系，診斷年齡越大，患者術(shù)后復發(fā)的風險越大[3]。除對患者進行定期隨訪外，一些生物標志物也被發(fā)現(xiàn)與TBSCC的術(shù)后復發(fā)有密切關(guān)系。Marioni等[56]TBSCC未復發(fā)患者的細胞質(zhì)中Maspin表達量高于TBSCC復發(fā)患者，而胞質(zhì)maspin表達水平可能是TBSCC復發(fā)的預后指標。而內(nèi)皮糖蛋白(CD-105)的高表達也被發(fā)現(xiàn)與TBSCC術(shù)后復發(fā)密切相關(guān)[57]。Morita等[58]發(fā)現(xiàn)TBSCC組織樣本中p53和表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的表達與腫瘤分期有關(guān)，且EGFR陽性也與不良預后顯著相關(guān)。

6 總 結(jié)

盡管TBSCC是顳骨惡性腫瘤的主要病理類型，但總體發(fā)病率低，臨床上少見，缺少大樣本的分析研究和隨訪結(jié)果，病因尚不明確，臨床上缺乏規(guī)范的診斷和治療指南，治療方案研究多為缺乏隨機對照的病例分析，療效及預后難以比較。由于TBSCC具有較強的侵襲性，臨床癥狀不典型，極易誤診、漏診、延誤治療，因此臨床工作者應提高警惕，早期診斷對患者預后有著重要影響。影像學檢查和組織病理學診斷結(jié)果是治療方案的主要依據(jù)，手術(shù)治療是TBSCC的主要治療手段，對于晚期患者進行術(shù)后放療有助于提高患者生存率，化療的應用越來越廣泛，但療效尚不明確。隨著新興科技手段的發(fā)展，期望TBSCC的診療水平能夠提高，診療方案能夠更加規(guī)范有效，提高患者的生存率和生存質(zhì)量。