丙型肝炎病毒（hepatitisc virus，HCV）感染是引起肝病和肝細(xì)胞癌的原因之一，極易發(fā)展為慢性感染。HCV 是一種高度多樣化的RNA 病毒，共有8 大基因型（GT1～8）[1，2]。其中GT6 又分為24個(gè)亞型[3]，與其他基因型相比，HCVGT6 是最具遺傳多樣性的，亞型也最復(fù)雜，目前仍不斷地發(fā)現(xiàn)新的HCVGT6的特殊病毒株，但不能歸入已知亞型的病毒株。GT6 主要分布于低收入國(guó)家，以東南亞和中國(guó)南部患病率最高[4]。我們收治基因6n 型丙型肝炎患者1例，經(jīng)sofosbuvir/velpatasvir（SOF/VEL）規(guī)范抗病毒方案治療12周后復(fù)發(fā)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，42歲，因“發(fā)現(xiàn)丙肝抗體陽(yáng)性1年”入院。既往有吸煙史1年，偶爾1 支，已戒煙2年；偶有飲酒史，已戒酒2年；否認(rèn)其他病史及吸毒史?；颊?年前于外院行“十二指腸球部息肉切除術(shù)”時(shí)發(fā)現(xiàn)丙肝抗體陽(yáng)性，無(wú)特殊不適，未予重視。3月前，患者于外院復(fù)診查丙肝抗體陽(yáng)性，肝功能正常，未查丙肝病毒量，為進(jìn)一步診治來(lái)我院。入院時(shí)體格檢查：BMI 為23.05kg/m2，慢性肝病面容，未見(jiàn)肝掌、蜘蛛痣，皮膚鞏膜無(wú)黃染，心肺未見(jiàn)異常，腹部平軟，無(wú)腹壁靜脈曲張，腹部無(wú)壓痛、反跳痛，肝脾未觸及，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢無(wú)水腫，撲翼樣震顫陰性。相關(guān)檢查：心電圖、胸片、心臟彩超未見(jiàn)異常；腹部彩超示：肝右葉鈣化斑聲像，余未見(jiàn)明顯異常。肝彈性纖維指數(shù)3.0kPa；血常規(guī)、肝腎功能、凝血 功能、心肌酶未見(jiàn)異常。血生化：CHOL 6.43mmol/L、HDL-C 2.02mmol/L、LDL-C 4.06mmol/L；梅毒抗體陽(yáng)性，梅毒快速血漿反應(yīng)素陰性；乙肝病毒標(biāo)志物：HBsAb 699.100IU/L、HBeAb 0.311COI、HBcAb 0.007COI；丙肝抗體 陽(yáng)性；丙肝病毒基因型為6n 型；檢測(cè)HCV-RNA 定量（COBAS）：1.715×107IU/ml（參考值＜1.0×102IU/ml，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自湖南圣湘生物科技有限公司）?；颊哂?018年8月16日開(kāi)始服用SOF/VEL 治療，治療12周后復(fù)查HCV-RNA定量＜15IU/ml。2019年3月19日復(fù)查HCV-RNA定量（COBAS）：10 245 172IU/ml（參考值＜15IU/ml，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自羅氏公司），2019年3月20日我院完善耐藥相關(guān)變異（resistance-associated variant，RAV）檢測(cè)：在NS5A、NS5B 區(qū)不存在耐藥突變，再次完善基因型檢查確認(rèn)仍為6n 型。2019年3月28日吉利德公司再次測(cè)基因型及RAV，結(jié)果同我院一致?？紤]丙型肝炎復(fù)發(fā)，由于當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)暫無(wú)吉利德4 代上市，為了進(jìn)一步控制病情，向患者交代病情后繼續(xù)SOF/VEL 聯(lián)合利巴韋林治療，延長(zhǎng)治療至24周，并進(jìn)一步做好隨訪工作。

2 討論

直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents，DAAs）能在短時(shí)間內(nèi)有效清除HCV，實(shí)現(xiàn)臨床治愈，越來(lái)越多的患者獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virologic response，SVR）。但是，隨著應(yīng)用病例的增加及治療時(shí)間的延長(zhǎng)，也有少數(shù)患者難以獲得SVR或獲得SVR 后復(fù)發(fā)。目前中國(guó)乃至全球關(guān)于基因6n 型患者的治療資料有限，但是12周的SOF/VEL被認(rèn)為是HCVGT6的非肝硬化和肝硬化患者的首選治療方案之一[5，6]。多數(shù)研究都已證明SOF/VEL治療HCVGT6 感染患者非常有效[7，8]。而本例患者肝腎功能正常，未進(jìn)展至肝硬化，已戒煙酒，未合并糖尿病、心臟病、脂肪肝、HBV 和HIV 感染等疾病，病毒初始載量高，選擇SOF/VEL 治療，初始規(guī)范治療12周后復(fù)發(fā)，治療前后查基因型均為6n 型，2次耐藥相關(guān)變異檢測(cè)均未查到相關(guān)變異，將其歸為難治性丙型肝炎。

患者基線病毒載量高，但目前病毒載量的高低對(duì)DAAs 抗病毒效果影響的研究結(jié)果尚不一致，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)SVR 患者和非SVR 患者HCV-RNA 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。法國(guó)的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)也指出，在以SOF 為基礎(chǔ)的抗病毒治療方案中，早期HCVRNA 水平對(duì)患者的復(fù)發(fā)無(wú)顯著影響[10]，在其他的治療方案中也未見(jiàn)HCV-RNA 水平對(duì)抗病毒效果有顯著影響的報(bào)道?；颊咭?guī)范治療后復(fù)發(fā)，多種因素均可導(dǎo)致抗病毒治療的失敗，包括病毒、宿主等方面。結(jié)合文獻(xiàn)及此病例的特點(diǎn)，患者抗病毒治療失敗，考慮可能與以下幾個(gè)方面因素有關(guān)。

2.1 病毒因素Cabezas 等[11]指出治療失敗的病毒學(xué)原因可分為：①基因分型錯(cuò)誤；②遺傳重組現(xiàn)象；③耐藥相關(guān)變異；④持續(xù)性感染，通常出現(xiàn)新的優(yōu)勢(shì)分離株；⑤再感染；⑥重復(fù)感染。結(jié)合此病例，患者抗病毒治療失敗的病毒原因可能如下。

2.1.1 再次感染 盡管據(jù)報(bào)道HCV的性傳播是極其罕見(jiàn)的，有文獻(xiàn)通過(guò)對(duì)一夫一妻制異性伴侶的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，慢性丙型肝炎患者血清陰性伴侶中丙型肝炎的發(fā)生率為0～0.6%[12]?；颊咴V家族中無(wú)丙肝感染者，實(shí)際患者配偶并未做過(guò)丙肝相關(guān)檢測(cè)，所以其配偶是否感染丙肝不能確定，患者有可能再次被配偶傳染。

2.1.2 隱匿性HCV 感染 慢性HCV 感染者DAAs治療后實(shí)現(xiàn)SVR 是否意味著完全消滅病毒仍不確定，因?yàn)楸M管血清中HCV-RNA 清除，其他組織[肝組織或外周血單核細(xì)胞（PBMC）中存在HCV-RNA]中可能發(fā)生隱匿性HCV 感染（Occult HCV infection，OCI）[13]。多數(shù)研究已證實(shí)這一結(jié)論，Wang 等[14]在多中心不同治療方案的樣本隊(duì)列研究中，長(zhǎng)期隨訪抗病毒治療，評(píng)估OCI的患病率，有11.42%的受試者被發(fā)現(xiàn)有OCI，DAAs 治療組為15.0%，PR 治療組為10.0%。所以本例患者可能存在隱匿性HCV 感染，而導(dǎo)致停藥后復(fù)發(fā)。

2.1.3 遺傳重組現(xiàn)象、持續(xù)性感染 Cabezas 等[11]提出在治療前后檢測(cè)出相同變異的感染時(shí)，基因型不變，這種不同的變異屬于單系統(tǒng)發(fā)育起源，系統(tǒng)發(fā)育差異低于10%，這種復(fù)發(fā)可能只是一種持續(xù)感染，可能在某一時(shí)刻HCV-RNA 呈現(xiàn)低水平和無(wú)法檢測(cè)，并且HCV 具有顯著異源性和高度可變性，當(dāng)病毒發(fā)生基因重組時(shí)，部分患者在使用最優(yōu)抗病毒方案時(shí)治療效果良好，但很快會(huì)出現(xiàn)病毒載量的復(fù)發(fā)，所以本例患者可能發(fā)生了遺傳重組現(xiàn)象，或是持續(xù)性感染狀態(tài)。

2.2 宿主因素

2.2.1 合并用藥或食物 大部分DAAs 經(jīng)過(guò)多種藥物代謝酶和不同的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，易于和其他藥物產(chǎn)生藥物相互作用[15]。當(dāng)DAAs 和其他藥物聯(lián)合使用時(shí)，可能存在著復(fù)雜的藥物相互作用，若使用不當(dāng)，可能會(huì)影響DAAs 療效?；颊唛L(zhǎng)期服用保健品及保肝食物（具體不詳），因?yàn)槟壳吧腥狈Ρ＝∑芳氨８问澄锱cDAAs 相互作用的相關(guān)研究證據(jù)，所以患者長(zhǎng)期服用保健品及保肝食物可能會(huì)與DAAs 發(fā)生相互作用，而導(dǎo)致其復(fù)發(fā)。

2.2.2 患者的依從性 Petersen 等[16]研究指出，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，患者的服藥依從性逐漸下降。然而，當(dāng)患者依從性差時(shí)，SVR 率明顯降低[17，18]。依從性差會(huì)增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，Hayes 等[19]報(bào)道一些患者在治療結(jié)束時(shí)表現(xiàn)出成功的反應(yīng)，即HCV-RNA水平在治療結(jié)束時(shí)仍為陰性，但在停藥后會(huì)反彈，這可能是依從性差導(dǎo)致的?；颊咴诜幤陂g不理解抗病毒治療的重要性，或?qū)χ委煹闹匾暥炔粔?，出現(xiàn)忘記服藥。本例患者住院期間依從性較差，因此其所述事實(shí)真實(shí)性有待考量，而患者既往有飲酒史，雖然患者訴已經(jīng)戒酒，但其在服藥期間是否還在繼續(xù)飲酒不能確定，而影響治療效果。

總之，導(dǎo)致慢性丙型肝炎患者治療失敗的因素較多，在后續(xù)臨床診治過(guò)程中，需要對(duì)各方面導(dǎo)致治療失敗的因素加以重視。在可以進(jìn)行基因分型的地區(qū)，即使出于簡(jiǎn)化治療的目的，在明確基因型的情況下啟動(dòng)泛基因型藥物治療仍不容忽視，有利于治療后復(fù)發(fā)的評(píng)估及個(gè)體化補(bǔ)救方案的制訂。使用高治愈率的泛基因型方案藥物治療時(shí)，應(yīng)該對(duì)患者進(jìn)行教育，確保其治療依從性，提高治愈率。并且對(duì)于獲得SVR 無(wú)其他并發(fā)癥的患者有必要繼續(xù)隨訪，無(wú)肝硬化患者可以適當(dāng)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。中國(guó)丙型肝炎基因6n 型的相關(guān)臨床資料數(shù)據(jù)較少，我們需加強(qiáng)此類病例的積累，需要更多大樣本的臨床研究去探索其療程、療效以及獲得SVR 后的隨訪。