馬 玲，王美平，朱 波，趙 振，姜 利

首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100038

呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)主要來源于呼吸道上皮細(xì)胞。氣道發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，氣道上皮細(xì)胞內(nèi)的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)增加，引起 FeNO 水平升高[1]。呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生一氧化氮，在呼吸生理和肺疾病的病理生理過程中發(fā)揮作用，如血管舒張、氣管擴(kuò)張、神經(jīng)傳導(dǎo)、炎癥擴(kuò)散等。由于FeNO檢測敏感、可重復(fù)性高，且操作方便、無創(chuàng)傷，美國胸科協(xié)會(American Thoracic Society,ATS)于2011年推薦其為評估氣道炎癥的理想方法[2-3]。FeNO作為氣道炎癥尤其是氣道過敏和嗜酸性炎癥的標(biāo)志物，近年來在支氣管哮喘及慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的研究中取得了較好的效果[4-9]。

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)是重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)常見的院內(nèi)獲得性感染[10]。VAP患者的病死率高、住院時(shí)間長、抗生素使用療程長、總體治療費(fèi)用高，給家庭及社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)[11-15]。因此，早期識別VAP的發(fā)生對患者預(yù)后非常重要。而FeNO在VAP患者中的研究較少。本文旨在探討FeNO在早期識別VAP中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用前瞻性觀察研究方法。選擇2017年7月1日至2017年12月31日連續(xù)入住本院重癥醫(yī)學(xué)科的患者。胸部X線片見新發(fā)生或進(jìn)展性的浸潤陰影，或同時(shí)滿足下述至少2項(xiàng)時(shí)診斷為VAP：(1)體溫>38℃或<36℃；(2)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell,WBC)>10×109L-1或小于4×109L-1；(3)氣管支氣管內(nèi)出現(xiàn)膿性分泌物；(4)除外肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征、肺結(jié)核、肺栓塞等疾病。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲；(2)入ICU時(shí)帶有人工氣道(包括氣管內(nèi)插管、氣管切開套管)且需要有創(chuàng)機(jī)械通氣的VAP患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕婦及哺乳期婦女；(2)研究期內(nèi)第2次入住ICU者；(3)入ICU后24 h內(nèi)死亡者；(4)正在參加其他臨床研究者；(5)患者或家屬不同意參加此次臨床研究者。

1.2 觀察指標(biāo) 基線指標(biāo)：年齡、性別、急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分、入ICU主要診斷及伴隨疾病。VAP相關(guān)指標(biāo)：入ICU后第1、3、5、7天 FeNO、WBC、降鈣素原(procalcitonin,PCT)值及臨床確診VAP 距入ICU的時(shí)間(VAP時(shí)間)。主要結(jié)局指標(biāo)為VAP發(fā)生率，次要結(jié)局為ICU住院時(shí)間、28 d內(nèi)非機(jī)械通氣時(shí)間及ICU病死率。

采用納庫倫呼氣監(jiān)護(hù)儀(無錫市尚沃醫(yī)療電子股份有限公司，型號：Sunvou-CM1001)，嚴(yán)格按照美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸病學(xué)會推薦的FeNO國際技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、指南及共識檢測FeNo[11]。PCT檢測：采用免疫發(fā)光法。

1.3 分 組 按照入ICU的主要原因分為肺內(nèi)炎癥組、肺外炎癥組及非炎癥組，比較各組間年齡、性別、APACHE Ⅱ評分、伴隨疾病及入ICU時(shí)FeNO濃度的差異。將機(jī)械通氣時(shí)間≥3 d的患者，根據(jù)14 d內(nèi)是否發(fā)生VAP分為VAP組和非VAP組，比較兩組患者間年齡、性別、APACHEⅡ評分、入ICU主要診斷及預(yù)后情況，分析兩組患者間感染指標(biāo)的差異以及FeNO對VAP的早期診斷價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1 患者總體情況 2017年7月1日至2017年12月31日入住本院重癥醫(yī)學(xué)科208例，最終入組188例。188例患者中，男性96例(51.1%)、女性92例(48.9%)，年齡18～95歲，平均年齡(71.1±17.3)歲。其中，非炎癥患者122例，肺內(nèi)炎癥39例、肺外炎癥者27例，超過60%患者合并心血管疾病(表1)。

2.2 炎癥分組患者間基本資料的比較 結(jié)果(表1)顯示：與其他兩組患者相比，肺內(nèi)炎癥組患者年齡較大、病情重、入ICU時(shí)FeNO水平較高(P<0.05)；肺外炎癥組與非炎癥組患者間FeNO未見明顯差異。

2.3 VAP組與非VAP組間基本資料及預(yù)后的比較 結(jié)果(表2)顯示：機(jī)械通氣時(shí)間≥3 d患者共69例，其中VAP組26例，非VAP組43例。臨床診斷VAP的中位時(shí)間為6 d。與非VAP組患者相比，VAP組患者年齡較大、病情重，28 d內(nèi)非機(jī)械通氣時(shí)間明顯縮短，ICU住院時(shí)間明顯延長(P<0.05)。

2.4 VAP組與非VAP組間炎癥指標(biāo)的比較 結(jié)果(表3)顯示：與非VAP組患者相比，VAP組患者第1、3、5天FeNO及第5天PCT明顯升高(P<0.05)；兩組WBC無明顯差異。

表1 炎癥分組間患者基本特征及入ICU時(shí)FeNO濃度的比較

*P<0.05與肺內(nèi)炎癥組相比

表2 VAP與非VAP組患者基本特征及預(yù)后比較

VAP：呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎.*P<0.05與非VAP組相比

表3 VAP與非VAP組患者炎癥指標(biāo)比較

WBC：白細(xì)胞計(jì)數(shù)；PCT：降鈣素原；VAP：呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎.*P<0.05與非VAP組相比

2.5 FeNO對VAP的診斷價(jià)值 結(jié)果(圖1、表4)顯示：兩組患者第3、5天FeNO的ROC曲線下面積(area under cure，AUC)分別為0.87和0.75，截?cái)嘀捣謩e為6.5、5.5 ppb，敏感性及特異性相對較高。

圖1 FeNO診斷VAP的ROC曲線

表4 第1、3、5天FeNO對VAP的預(yù)測價(jià)值

2.6 FeNO與VAP的相關(guān)性 結(jié)果(表5)顯示：FeNO每升高1 bbp，VAP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加約1倍(OR=1.89，95% CI 1.23～3.45)。以FeNO第3天ROC曲線的截?cái)嘀?.5 ppb為截點(diǎn)，F(xiàn)eNO≥6.5 ppb患者 VAP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較小于6.5 ppb者增加約3倍(OR=3.96,95% CI 2.57～4.99)。

表5 FeNO評估VAP風(fēng)險(xiǎn)的logistic回歸分析

以第3天FeNO值分析.a將FeNO作為連續(xù)變量納入回歸方程進(jìn)行分析；b將FeNO3作為分類變量納入回歸方程；c矯正年齡、APACHE Ⅱ評分及入ICU主要診斷

3 討 論

對于FeNO的早期研究主要集中在氣道炎癥反應(yīng)(如哮喘)的評估上[16-17]。對于肺部炎癥性疾病來說，一氧化氮合酶主要集中在支氣管、肺泡上皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞中[18-19]。因此將FeNO稱作氣道炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物。研究顯示，在肺部炎癥狀態(tài)下，F(xiàn)eNO與肺部炎癥正相關(guān)，如膿毒癥性急性肺損傷[20]、特發(fā)性肺炎[21]、肺移植后急性排異情況下FeNO升高[22]。

大多數(shù)研究顯示，肺炎患者FeNO濃度明顯高于其他炎癥組或非炎癥組患者[7]。Donohue等[23]的研究顯示，COPD患者的FeNO明顯升高，無論COPD患者疾病的嚴(yán)重程度如何，合并哮喘時(shí)FeNO濃度更高。一項(xiàng)針對需要?dú)夤懿骞芗昂粑鼨C(jī)輔助通氣的感染性休克患者的研究[24]顯示，肺內(nèi)源性膿毒癥組患者FeNO濃度明顯高于肺外源性膿毒癥組及非炎癥性組患者。Tadié等[25]的一項(xiàng)研究顯示，入ICU 15 d內(nèi)發(fā)生院內(nèi)獲得性感染的患者入ICU后第1、3天的FeNO明顯高于未發(fā)生院內(nèi)獲得性感染的患者，其預(yù)測院內(nèi)獲得性感染的敏感性、特異性均高于70%，提示其可以作為一項(xiàng)預(yù)測院內(nèi)獲得性感染的生物標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，肺炎組患者的FeNO濃度明顯高于肺外炎癥組及非炎癥組患者，且升高的FeNO是VAP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，校正年齡、疾病嚴(yán)重程度(APACHEⅡ評分)、入院主要診斷后，F(xiàn)eNO仍然對VAP有很好的預(yù)測價(jià)值，與上述研究結(jié)果相符。這些數(shù)據(jù)表明，處于感染狀態(tài)的肺臟可能是FeNO的主要來源。然而，急性肺損傷的動物模型研究[26]顯示，由于氧化應(yīng)激消耗NO，導(dǎo)致FeNO的濃度降低。對于體外循環(huán)的患者而言，體外循環(huán)開始后的幾個(gè)小時(shí)與開始前FeNO濃度沒有明顯差異[27]。還有研究[28]顯示，肺移植患者再灌注前后FeNO明顯降低。這些研究可能提示，肺損傷與FeNO降低有關(guān)，具體原因有待進(jìn)一步分析。

VAP是行機(jī)械通氣的危重病患者院內(nèi)獲得性感染的主要原因。在不同的地區(qū)、人群中，VAP的發(fā)病率也不盡相同。患者一旦發(fā)生VAP，則易造成脫機(jī)困難，從而延長住院時(shí)間、增加住院費(fèi)用，嚴(yán)重時(shí)甚至威脅患者生命，導(dǎo)致患者死亡。研究[29-31]報(bào)道，所有接受機(jī)械通氣的患者中，VAP的發(fā)生率為9%～27%，為住院期間的主要危險(xiǎn)因素。每1 000個(gè)機(jī)械通氣日中，有1.2～8.5例患者可發(fā)生VAP[32]，且機(jī)械通氣前5 d發(fā)生VAP的風(fēng)險(xiǎn)最高，從氣管插管到發(fā)生VAP的平均時(shí)間為3.3 d[30,33]。盡管目前VAP的預(yù)防、治療方面有一系列的指南[30]，但VAP仍然是ICU中感染的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。而且VAP也給醫(yī)療、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。一項(xiàng)薈萃分析[34]發(fā)現(xiàn)，10%～20%的VAP患者機(jī)械通氣時(shí)間至少需要48 h，且這些患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)為非VAP患者的2倍(OR=2.0，95%CI 1.2～3.6)，此外VAP使患者ICU住院時(shí)間延長6 d(95%CI 5.3～6.8)，住院費(fèi)用增加10 000～13 000美元。還有研究[35]報(bào)道，VAP患者的病死率為45%或更高。因此，尋找簡便、快速、廉價(jià)、安全的早期診斷方法尤其重要。

目前，VAP的診斷包括臨床診斷、病原學(xué)診斷及組織學(xué)診斷，通常將肺組織病理學(xué)顯示和微生物學(xué)發(fā)現(xiàn)病原微生物且二者相一致認(rèn)定為VAP的診斷金標(biāo)準(zhǔn)。該診斷標(biāo)準(zhǔn)需要?jiǎng)?chuàng)傷性檢查，不易被患者和醫(yī)師接受，在臨床上應(yīng)用有一定困難。而臨床上一些常用的診斷指標(biāo)敏感性及特異性不高。本研究探討了FeNO對VAP的診斷價(jià)值。69例機(jī)械通氣時(shí)間超過3 d的患者，在14 d內(nèi)有26(37.0%)例患者發(fā)生至少1次VAP(其中有1例患者發(fā)生2次VAP)，其中臨床診斷VAP的中位時(shí)間為6 d。兩組患者第1、3、5、7天的WBC無明顯差異，第5天VAP組PCT高于非VAP組患者。VAP組患者第1、3、5天的FeNO明顯高于非VAP組，但是可能由于樣本量較小，第1天FeNO預(yù)測VAP的AUC雖然在0.5以上，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；第3、5天FeNO對VAP的發(fā)生與否均有較高的敏感性和特異性。本研究結(jié)果提示，F(xiàn)eNO可以作為VAP的一項(xiàng)標(biāo)志物。但是本研究是單中心研究，樣本量相對較小，因此結(jié)果存在一定局限性。

綜上所述，肺炎患者的FeNO濃度明顯高于其他人群，對于VAP的發(fā)生與否有較好的預(yù)測價(jià)值。FeNO檢測具有簡單、方便、可重復(fù)性強(qiáng)、床邊可操作等優(yōu)點(diǎn)，可廣泛應(yīng)用于臨床和科研中。但結(jié)論還需要進(jìn)行更大樣本的研究加以驗(yàn)證。