張勇 郭寧
心血管疾?。╟ardiovascular disease,CVD)是嚴(yán)重的非傳染性疾病之一。2017年全球CVD總死亡人數(shù)已達(dá)1779萬(wàn),居非傳染性疾病首位[1]。近年來(lái),我國(guó)CVD患病率仍處于持續(xù)上升階段。2016年CVD死亡率仍居首位,農(nóng)村和城市CVD死亡占全部死因的比率分別為45.50%和43.16%[2]。雖然CVD的形勢(shì)嚴(yán)峻,但可以預(yù)防,尤其是在冠心病(coronary artery disease,CAD)等的危癥人群中,有效的二級(jí)預(yù)防是減少?gòu)?fù)發(fā)與死亡、提高患者生存質(zhì)量的重要手段[2]。
目前多個(gè)指南都認(rèn)可和優(yōu)先推薦血小板腺苷二磷酸(adenosine diphosphate,ADP)受體P2Y12的抑制劑作為CVD患者雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy,DAPT)的藥物之一[3-5],但不同指南推薦的使用時(shí)長(zhǎng)不同。2016年更新的美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American College of Cardiology/American Heart Association,ACC/AHA)指南,推薦在急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)患者中DAPT方案里的P2Y12抑制藥使用至少維持12個(gè)月,且低出血風(fēng)險(xiǎn)者可適當(dāng)延長(zhǎng),但未給出明確的延長(zhǎng)時(shí)間建議[3]。2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology,ESC)認(rèn)為若無(wú)出血等禁忌,建議療程應(yīng)超過(guò)12個(gè)月,最長(zhǎng)可達(dá)36個(gè)月[4-5]。2018年ESC/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)心肌血運(yùn)重建指南建議需根據(jù)缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)確定個(gè)體化的DAPT持續(xù)時(shí)間[6]。替格瑞洛作為新型的P2Y12抑制藥,其使用時(shí)長(zhǎng)、患者的個(gè)體化應(yīng)用方案以及應(yīng)用期間出血和缺血的平衡等問(wèn)題,臨床尚存在爭(zhēng)論。本文將對(duì)替格瑞洛的藥理作用及臨床應(yīng)用的有效性、安全性進(jìn)行綜述。
替格瑞洛是一種新型非噻吩并吡啶類ADP受體拮抗劑,屬于環(huán)戊基三唑嘧啶類,具有強(qiáng)效、快速及可逆性抑制血小板聚集的特點(diǎn)[7]。該藥口服后經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)肝,由肝酶CYP3A4及CYP3A5轉(zhuǎn)化生成活性產(chǎn)物AR-C124910XX,代謝產(chǎn)物及部分原形最終隨糞便排出[7]。與氯吡格雷和普拉格雷不同,替格瑞洛不是前體藥,不需要代謝激活就可以起效[7]。在藥效學(xué)上替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物均可與P2Y12受體可逆結(jié)合而發(fā)揮抗血小板作用,因此起效快速且具有比氯吡格雷更強(qiáng)、更穩(wěn)定的抗血小板作用[8]。替格瑞洛及ARC124910XX的平均血藥濃度和峰濃度(Cmax)與服藥劑量間呈線性相關(guān),用藥2 h即可迅速達(dá)到血小板抑制作用峰值[7]。且替格瑞洛具有持續(xù)高效的抗血小板活性,持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)2~12 h[9]。
抗血小板治療是CAD治療的基礎(chǔ),近年來(lái)幾項(xiàng)大型臨床研究,使人們對(duì)新型抗血小板藥物替格瑞洛有了進(jìn)一步了解。
PLATO研究[10]是一項(xiàng)頭對(duì)頭、多中心、隨機(jī)對(duì)照、雙盲的臨床研究,旨在比較替格瑞洛與氯吡格雷在ACS患者中應(yīng)用的療效與安全性。該研究納入了43個(gè)國(guó)家及地區(qū)862家中心的18 624例伴或不伴有ST段抬高型ACS住院患者。在替格瑞洛(180 mg負(fù)荷劑量,繼以90 mg、每日2次)和氯吡格雷(300~600 mg負(fù)荷劑量,繼以75 mg、每日1次)預(yù)防治療至12個(gè)月時(shí),與氯吡格雷相比,替格瑞洛可顯著降低患者心血管死亡、心肌梗死(myocardial infarction,MI)和卒中復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率(9.8% 比11.7%,P<0.001),全因死亡、MI和卒中的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率(10.2%比12.3%,P<0.001),MI發(fā)生率(5.8% 比6.9%,P=0.005),心血管死亡率(4.0%比5.1%,P=0.001)及全因死亡率(4.5%比5.9%,P<0.001)。此外,在PLATO研究的多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)的亞組分析中也得出了一致的結(jié)論[10]。基于PLATO研究令人鼓舞的發(fā)現(xiàn),2011年ESC制定ACS管理指南增加替格瑞洛作為ACS患者抗血小板治療的Ⅰ類推薦藥物[11]。
PEGASUS-TIMI 54研究[12]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的在31個(gè)國(guó)家1161家中心進(jìn)行的臨床研究。該研究納入1~3年前有過(guò)MI且伴有一項(xiàng)高危因素(65歲以上/糖尿病需要藥物治療/二次MI/多支冠狀動(dòng)脈病變/慢性腎功能不全)的患者,以心血管死亡、MI或卒中為主要療效復(fù)合終點(diǎn)。結(jié)果顯示在合并高危缺血風(fēng)險(xiǎn)的急性MI穩(wěn)定期患者中,在低劑量阿司匹林治療基礎(chǔ)上,與安慰劑相比,替格瑞洛兩組(90 mg和60 mg)延長(zhǎng)治療12~36個(gè)月,均降低了主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率,分別為7.85%比9.04%(P=0.008)和7.77%比9.04%(P=0.004)。此外,該研究結(jié)果支持替格瑞洛以相對(duì)更低的劑量(60 mg、每日2次)在既往有MI的患者中維持使用,其療效與PLATO研究獲批的90 mg差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PEGASUS-TIMI 54研究也進(jìn)行了不同的亞組分析,并得出相一致的結(jié)果。其中Furtado等[13]分析還發(fā)現(xiàn),在有MI史的患者中,不論是否置入支架,替格瑞洛均可降低主要心血管事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)?;赑EGASUS-TIMI 54研究的結(jié)果,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于2015年批準(zhǔn)替格瑞洛60 mg可給予MI患者長(zhǎng)期應(yīng)用。
THEMIS研究[14]共納入19 220例心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)但既往無(wú)MI或卒中史的CAD合并2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者,旨在比較替格瑞洛對(duì)于主要心血管事件的預(yù)防作用,主要終點(diǎn)為心原性死亡、MI和卒中的復(fù)合終點(diǎn),中位隨訪時(shí)間為39.9個(gè)月。研究結(jié)果證明在阿司匹林用藥基礎(chǔ)上,聯(lián)合替格瑞洛相比安慰劑可顯著降低主要終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)(7.7%比8.5%,P=0.04)。預(yù)設(shè)的曾接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)患者的亞組分析結(jié)果也顯示,與安慰劑組相比,替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療降低了主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率(7.3%比8.6%,P=0.013)[15]。這些研究數(shù)據(jù)使得CAD患者DAPT的循證證據(jù)更加豐富。
2019年TWILIGHT研究[16]公布了結(jié)果。該研究納入9006例置入藥物洗脫支架(drug eluting stent,DES)治療的高危缺血患者,主要研究終點(diǎn)為出血學(xué)術(shù)研究會(huì)(bleeding academic research consortium,BARC)定義的2型、3型或5型臨床相關(guān)出血事件。其結(jié)果顯示,替格瑞洛+安慰劑組的主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著低于替格瑞洛+阿司匹林組(4.0% 比7.1%,P<0.001),兩組BARC定義3型或5型出血風(fēng)險(xiǎn)分別為(1.0% 比2.0%,HR0.49,95%CI0.33~0.74),且全因死亡、非致命性MI或非致命性卒中復(fù)合終點(diǎn)結(jié)果,組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TWILIGHT研究結(jié)果提示,PCI患者3個(gè)月DAPT后使用替格瑞洛單藥治療可顯著減少出血風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)不影響缺血獲益。
在PLATO研究[10]定義的大出血、致死性出血、心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)大出血和需要輸紅細(xì)胞等方面,替格瑞洛與氯吡格雷組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與各亞組結(jié)果一致。PEGASUS-TIMI54研究[12]中,與安慰劑相比,替格瑞洛的主要安全性終點(diǎn)事件發(fā)生率雖然較高,但不增加致死性出血以及非致死性顱內(nèi)出血的發(fā)生。因此,需要基于出血及缺血風(fēng)險(xiǎn)的綜合評(píng)估以確定是否延長(zhǎng)DAPT時(shí)長(zhǎng)。
PLATO研究[10]提示替格瑞洛組與安慰劑組相比呼吸困難更為常見(13.8%比7.8%,P<0.001),但很少有患者因此放棄治療。PEGASUS-TIMI54研究[12]發(fā)現(xiàn),替格瑞洛90 mg治療組呼吸困難的3年發(fā)生率為18.93%,60 mg組為15.84%,均高于安慰劑組的6.38%(均P<0.001),但大部分為輕中度。這些結(jié)果或可成為臨床上選擇具體方案時(shí)的參考依據(jù)。
PLATO研究[10]結(jié)果中替格瑞洛組在第1周出現(xiàn)了較高的室性停搏發(fā)生率,但在第30天不再出現(xiàn);兩組的心動(dòng)過(guò)緩和心室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療期內(nèi)替格瑞洛組肌酐和尿酸升高的程度稍高。因此不建議尿酸性腎病患者使用[7]。PEGASUS-TIMI54研究[12]證實(shí)在腎性不良事件或心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率方面,兩個(gè)替格瑞洛治療組與安慰劑組比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而痛風(fēng)在替格瑞洛組更多見(90 mg組:2.28%比1.51%,P<0.001;60 mg組:1.97%比1.51%,P=0.01)。
目前,歐美國(guó)家及中國(guó)等多項(xiàng)指南均將替格瑞洛作為ACS患者DAPT的一線推薦用藥。2017年ESC CAD患者DAPT治療指南中提出不論既往用藥方案如何,若無(wú)禁忌,均推薦ACS患者的DAPT使用替格瑞洛;擬行PCI的穩(wěn)定性CAD患者則優(yōu)先推薦替格瑞洛或普拉格雷[4]。2016年ACC/AHA指南提出在PCI術(shù)后或單獨(dú)使用藥物治療(無(wú)血運(yùn)重建)的非ST段抬高型ACS或ST段抬高型MI患者中,其DAPT方案優(yōu)先推薦替格瑞洛作為維持治療的P2Y12抑制藥[3]。
替格瑞洛也是《急性冠脈綜合征急診快速診治指南(2019)》[17]和《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南(2016)》[18]推薦的首選/優(yōu)選用藥。《穩(wěn)定性冠心病口服抗血小板藥物治療中國(guó)專家共識(shí)》[19]指出,穩(wěn)定性CAD患者,應(yīng)基于不同個(gè)體的血栓和出血危險(xiǎn)采用不同劑量的抗栓治療強(qiáng)度?!短娓袢鹇迮R床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》[20]指出:替格瑞洛與阿司匹林聯(lián)用,阿司匹林維持劑量應(yīng)調(diào)整為75~100 mg、每日1次。而替格瑞洛與靜脈抗凝藥物(低分子肝素)等聯(lián)用仍需謹(jǐn)慎。因缺乏數(shù)據(jù),暫不推薦和口服抗凝藥物聯(lián)用。另外,為了減少大出血風(fēng)險(xiǎn),建議替格瑞洛與質(zhì)子泵抑制藥聯(lián)合使用[20]。
2016年ACC/AHA指南中CAD患者DAPT持續(xù)時(shí)間的重點(diǎn)更新指出,ACS患者在裸金屬支架或DES置入后接受DAPT,治療時(shí)間至少12個(gè)月;ACS患者在支架置入術(shù)后接受DAPT,若患者對(duì)DAPT耐受且未發(fā)生出血并發(fā)癥,患者出血風(fēng)險(xiǎn)不高,可考慮將DAPT延長(zhǎng)至12個(gè)月以上[3]。2017年ESC ST段抬高型急性MI患者管理指南指出,對(duì)于沒有出血并發(fā)癥的高缺血風(fēng)險(xiǎn)ST段抬高型MI患者,無(wú)論是否接受PCI,DAPT或術(shù)后DAPT至少維持12個(gè)月;這類患者如DAPT耐受,可考慮使用阿司匹林和替格瑞洛60 mg、每日2次治療12個(gè)月以上,可持續(xù)至36個(gè)月[5]。目前國(guó)內(nèi)外指南多推薦ACS患者DAPT療程不少于12個(gè)月,但最佳療程仍存在爭(zhēng)議。我國(guó)專家認(rèn)為臨床實(shí)踐中對(duì)于長(zhǎng)期DAPT,在做出決定時(shí)需非常謹(jǐn)慎,應(yīng)首先評(píng)估是否適合延長(zhǎng)治療[21]?!斗€(wěn)定性冠心病口服抗血小板藥物治療中國(guó)專家共識(shí)》[19]推薦,穩(wěn)定性CAD患者在DES置入術(shù)后接受DAPT,P2Y12抑制藥治療時(shí)間至少12個(gè)月。雖有研究認(rèn)為第二代DES置入術(shù)后DAPT時(shí)間可縮短,但缺乏充足的證據(jù),為謹(jǐn)慎起見仍應(yīng)遵循上述指南推薦[22]。
替格瑞洛在ACS患者、高危MI患者、CAD合并T2DM患者中療效確切,總體安全性好,開啟了DAPT新時(shí)代。目前PLATO研究[10]顯示替格瑞洛90 mg可顯著降低ACS患者心血管死亡率,同時(shí)不伴隨大出血增加。PEGASUS-TIMI 54研究[12]顯示,長(zhǎng)期應(yīng)用替格瑞洛60 mg,可以更好地平衡高危MI患者缺血與出血風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系,且不增加致死性出血及顱內(nèi)出血。TWILIGHT研究[16]提示,替格瑞洛可大幅減少出血風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)不影響缺血獲益。已有多項(xiàng)指南推薦替格瑞洛作為DAPT藥物之一,治療時(shí)長(zhǎng)在12個(gè)月以上,可持續(xù)至36個(gè)月[3-5]。此外,正在進(jìn)行中的RT-AF研究[23],旨在評(píng)估新型口服抗凝藥利伐沙班和替格瑞洛聯(lián)合方案的安全性和有效性,其結(jié)果也將為臨床聯(lián)合方案制定提供參考證據(jù)。目前在其他類型CVD患者中,替格瑞洛的療效、安全性,在二級(jí)預(yù)防中的作用及維持治療的時(shí)長(zhǎng)方面,尚需要更多、更科學(xué)、更長(zhǎng)期的臨床證據(jù)??傊?,替格瑞洛無(wú)論是在單藥長(zhǎng)期治療還是與新型口服抗凝藥物聯(lián)用等方面均具有廣闊的應(yīng)用前景。