王建 劉曉紅 陳若詩 肖棟

作者單位：361006 福建廈門，廈門大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院心內(nèi)科（王建、肖棟）；重慶兩江新區(qū)第一人民醫(yī)院心內(nèi)科（劉曉紅）；廈門市長(zhǎng)庚醫(yī)院內(nèi)科（陳若詩）

心血管疾病高居城鄉(xiāng)居民總死因之首，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球心血管疾病死亡率在過去的20余年里增加了近40%［1］。傳統(tǒng)的心臟生物標(biāo)志物，如肌鈣蛋白、腦鈉肽、肌酸激酶等在心血管疾病的診斷、危險(xiǎn)分層及預(yù)后中起著關(guān)鍵作用，血清胱抑素C（cystatin C， CysC）作為一種新型心血管疾病生物標(biāo)志物，近年來越來越受到關(guān)注。本文就CysC與常規(guī)心血管疾病的關(guān)系作一綜述。

1 CysC 的生物學(xué)特征

1961年，Clausen首次在腦脊液中發(fā)現(xiàn)了CysC。CysC它是由CST3基因編碼、120個(gè)氨基酸組成、分子量為13 kDa的一種非糖基化蛋白質(zhì)，屬于2型半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族［2］。CysC存在于人類幾乎所有的組織和體液中，其主要生理作用是保護(hù)機(jī)體細(xì)胞免受蛋白酶的水解［2］。研究表明，CysC在所有有核細(xì)胞中以恒定速度產(chǎn)生，可被腎小球自由濾過并在近端小管中被分解，受飲食、年齡、性別、種族、肌肉量及藥物使用等影響較?。?-3］。因此，CysC曾被認(rèn)為是反映腎功能最重要最敏感的指標(biāo)之一。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)CysC與冠心病、心力衰竭（heart failure，HF）、高血壓病、肺動(dòng)脈疾病等多種心血管疾病密切相關(guān)。

2 CysC 與冠心病的關(guān)系

冠心病有諸多危險(xiǎn)因素。而近幾年有研究發(fā)現(xiàn)CysC與冠心病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，CysC可以通過參與炎癥反應(yīng)、血管壁基質(zhì)的產(chǎn)生及降解、血管壁的損傷等病理生理過程誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化形成［2，4-5］。研究表明，有動(dòng)脈粥樣硬化的血管半胱氨酸蛋白酶的表達(dá)顯著增加而其抑制劑CysC的表達(dá)水平卻降低，從而造成蛋白酶活性增強(qiáng)而促進(jìn)血管壁基質(zhì)重構(gòu)，同時(shí)機(jī)體為了達(dá)到平衡會(huì)合成更多的CysC而最終導(dǎo)致血清CysC水平升高［5］。因此推測(cè)半胱氨酸蛋白酶與其抑制劑CysC間的失衡可能與冠心病的發(fā)病有關(guān)。

2.1 CysC與冠心病嚴(yán)重程度的關(guān)系

李華等［6］應(yīng)用2 5 6 層冠狀動(dòng)脈C T 血管造影（C T angiography，CTA）探討CysC與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊性質(zhì)和病變特點(diǎn)的相關(guān)性，連續(xù)入選184例冠心病患者，發(fā)現(xiàn)CysC水平升高組三支病變所占比例（48.3%比33.7%，P=0.044）顯著高于單支病變，且非鈣化斑塊所占比例較高（13.5%比8.8%，P＜0.001），最終logistic回歸分析顯示CysC為多支病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR17.483，95%CI2.218～143.627，P=0.008），由此推測(cè)CysC水平升高提示冠心病患者動(dòng)脈硬化程度增加、斑塊趨向不穩(wěn)定。另外，Shen等［7］檢測(cè)866例經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)至少有1支主要冠狀動(dòng)脈完全閉塞的穩(wěn)定型冠心病患者的CysC水平，并采用Rentrop評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈側(cè)支形成情況，發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈側(cè)支化不良的冠心病患者CysC水平明顯高于側(cè)支良好者［（1.08±0.32）mg/L比（0.90±0.34）mg/L，P＜0.001］。Zhang等［8］對(duì)195例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者行冠狀動(dòng)脈造影，并根據(jù)Gensini評(píng)分評(píng)估冠心病嚴(yán)重程度，最終發(fā)現(xiàn)CysC水平與Gensini評(píng)分（Pearson相關(guān)系數(shù)r=0.1811，P＜0.05）及冠心病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（P=0.017）。此外，Huang等［5］通過血管內(nèi)超聲及其衍生的虛擬組織學(xué)研究CysC水平與冠狀動(dòng)脈斑塊體積、組成和表型之間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，在腎功能保留的冠心病患者中CysC升高與斑塊體積及斑塊負(fù)荷嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。此外，Sugiyama等［9］根據(jù)Agatston評(píng)分分別將男、女患者冠狀動(dòng)脈鈣化（coronary artery calcification，CAC）嚴(yán)重程度分為輕度（＜10分）、中度（11～399分）和重度（400分），最后發(fā)現(xiàn)女性患者中隨CAC加重，CysC水平逐漸增加，受試者工作特征曲線分析顯示，女性患者可以用CysC 0.97 mg/L作為臨界值來區(qū)分重度CAC患者（靈敏度為71%，特異度為77%）。綜上可見，血清CysC水平與冠心病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，可以通過測(cè)量血清CysC水平間接預(yù)測(cè)冠心病的嚴(yán)重程度。然而，Svensson-F?rbom等［10］研究發(fā)現(xiàn)血漿CysC的水平升高與冠心病風(fēng)險(xiǎn)的改變無關(guān)，提示血漿CysC與冠心病發(fā)病并無因果關(guān)系。此外，有研究發(fā)現(xiàn)CysC對(duì)心血管疾病的任何單獨(dú)成分均未檢測(cè)到因果效應(yīng)，孟德爾隨機(jī)化分析也不支持CysC在心血管疾病病因?qū)W中的因果作用［11］，因此指出以降低CysC為目標(biāo)的療法不一定能有效地預(yù)防心血管疾病的發(fā)生。

2.2 CysC與冠心病預(yù)后的關(guān)系

隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass graft，CABG）技術(shù)的推廣，冠心病的死亡率已大幅下降。早期通過一些生物標(biāo)志物來預(yù)測(cè)冠心病患者不良事件發(fā)生的可能性，有利于指導(dǎo)臨床對(duì)冠心病高危患者進(jìn)行早期干預(yù)及預(yù)防。Yang等［12］通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，CysC水平升高與可疑或已確診的冠心病患者的全因死亡率、心血管死亡率及總不良血管事件發(fā)生率呈獨(dú)立正相關(guān)。Zhao等［13］對(duì)145例PCI術(shù)后1年的冠心病患者行冠狀動(dòng)脈造影并評(píng)估支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）情況，同時(shí)檢測(cè)患者的血清CysC及超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ISR患者的血清CysC和hs-CRP水平均明顯較高，因此得出血清CysC聯(lián)合hs-CRP是與ISR相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的結(jié)論。另外，Dardashti等［14］對(duì)1638例擇期行CABG的冠心病患者進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)與EuroSCORE低危組相比，EuroSCORE中、高危組患者術(shù)前和術(shù)后7 d血清CysC水平均有顯著升高，而且在CABG術(shù)后7 d內(nèi)死亡的冠心病患者術(shù)前CysC水平明顯升高，因此認(rèn)為可通過測(cè)定CABG手術(shù)前后的CysC水平預(yù)測(cè)CABG術(shù)后死亡率，進(jìn)而指導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)冠心病患者CABG術(shù)前和圍術(shù)期進(jìn)行危險(xiǎn)分層和優(yōu)化管理。由此可見，血清CysC水平與冠心病患者預(yù)后密切相關(guān)，測(cè)定CysC水平對(duì)判定冠心病患者預(yù)后至關(guān)重要。

3 CysC 與心力衰竭的關(guān)系

據(jù)統(tǒng)計(jì)，到2060年歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家HF的發(fā)病率將增加3倍［15］。腦鈉肽是已知的用于HF診斷、嚴(yán)重程度評(píng)估及不良事件預(yù)測(cè)的較成熟的生物標(biāo)志物，但其結(jié)果也會(huì)受很多因素的干擾［15］。研究表明，CysC通過參與炎癥反應(yīng)、促動(dòng)脈粥樣硬化、氧化應(yīng)激等途徑參與HF的發(fā)病過程，并與HF的嚴(yán)重程度及預(yù)后緊密相關(guān)［16］。

3.1 CysC與HF嚴(yán)重程度的關(guān)系

研究指出，HF患者中射血分?jǐn)?shù)保留的HF（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）占50%左右，其死亡率與射血分?jǐn)?shù)降低的HF（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）相近，但其診斷更困難［17］。一項(xiàng)納入381例HFpEF患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，CysC水平與紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Assocation，NYHA）分級(jí)呈顯著正相關(guān)，而與二尖瓣血流速度比率（E/A，反映心臟舒張功能）呈負(fù)相關(guān)（r=-0.224，P=0.005），且在排除腎功能影響后，較高血清CysC水平與NYHA心功能分級(jí)升高及心臟舒張功能障礙加重呈顯著正相關(guān)［17］。龔心琰等［18］選取120例慢性HF患者設(shè)為HF組，40例同期健康者為對(duì)照組，收集比較各組血清 CysC水平并分析與慢性HF嚴(yán)重程度的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HF組患者的血清CysC水平均顯著高于對(duì)照組（P＜0.001），而且HF組NYHA心功能Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)患者的Cys C水平均明顯高于Ⅱ級(jí)、Ⅳ級(jí)患者的CysC水平明顯高于心功能Ⅲ級(jí)的患者（P＜0.05） ，由此得出血清CysC水平隨著慢性HF患者NYHA心功能分級(jí)升高而升高，CysC水平可以間接反映慢性HF患者的嚴(yán)重程度。

3.2 CysC與HF預(yù)后的關(guān)系

Wu等［19］將418例充血性HF（congestive heart-failure，CHF）患者根據(jù)CysC 水平分為3組（1組：CysC 0.65～1.04 mg/L，2組：CysC 1.05～1.35 mg/L，3組：CysC 1.36～7.84 mg/L），并隨訪5年，研究發(fā)現(xiàn)NYHA心功能Ⅳ級(jí)組CysC水平明顯高于心功能Ⅲ級(jí)組（P＜0.05），CysC與CHF患者5年全因死亡率呈顯著正相關(guān)，最終得出CysC與CHF患者心功能、N末端B型腦鈉肽前體（N-terminal-pro-B-type natriuretic peptide，NTproBNP）呈正相關(guān)，并可作為評(píng)估CHF患者遠(yuǎn)期預(yù)后的血清學(xué)指標(biāo)。Ruan等［20］通過檢測(cè)162例急性HF患者的CysC、NTProBNP指標(biāo)并隨訪1年，最后發(fā)現(xiàn)CysC與NT-proBNP呈正相關(guān)（r=0.87，P＜0.001），且logistic多因素回歸分析顯示高水平CysC是急性HF患者院內(nèi)和1年內(nèi)死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。此外，Kim等［21］研究發(fā)現(xiàn)，雖然CysC和NT-proBNP在預(yù)測(cè)HF患者6個(gè)月內(nèi)短期預(yù)后方面未見異常，但是與NT-proBNP相比，CysC可作為急性HF患者2年后不良心臟事件發(fā)生的更好的預(yù)后指標(biāo)，可以提供更有用的危險(xiǎn)分層信息。此外，Yamamoto等［22］研究CysC與終末期HF患者心臟再同步化治療（cardiacresynchronization therapy，CRT）后死亡率和心血管事件關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，可通過升高的CysC水平獨(dú)立預(yù)測(cè)終末期HF患者CRT后的全因死亡率和心血管事件相關(guān)再住院率。Chatterjee等［23］研究CysC水平與標(biāo)準(zhǔn)腎功能指標(biāo)［血肌酐（serum creatinine， Scr）、估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）］相比在預(yù)測(cè)CRT后的臨床預(yù)后關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，基線CysC水平在預(yù)測(cè)CRT無應(yīng)答方面明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)腎功能指標(biāo)，并且可通過連續(xù)測(cè)量CysC水平預(yù)測(cè)6個(gè)月時(shí)CRT功能狀態(tài)以及長(zhǎng)期臨床結(jié)局。Rafouli-Stergiou等［24］研究入院時(shí)CysC水平與腎功能受損的急性失代償期HF患者住院期間預(yù)后關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，CysC水平升高≥0.4 mg/L的患者60 d的終點(diǎn)事件（心血管死亡或HF再住院）發(fā)生率達(dá)75%，發(fā)生終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)增加約45%，提示CysC水平是短期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。綜上可知，CysC與HF預(yù)后密切相關(guān)，今后可能成為判斷HF預(yù)后的可靠指標(biāo)。

4 CysC 與高血壓病的關(guān)系

高血壓病是眾所周知的心腦血管疾病危險(xiǎn)因素。隨著研究的深入，CysC與高血壓病的關(guān)系已引起了較多關(guān)注。郭靚等［25］將134 例原發(fā)性高血壓病患者按照高血壓1～3級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)依次分成3組，發(fā)現(xiàn)對(duì)應(yīng)患者的血清CysC水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（0.79±0.29）mg/L比（0.85±0.34）mg/L比（1.11±0.37）mg/L，P=0.036］，且經(jīng)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)血清CysC與平均動(dòng)脈壓呈正相關(guān)性（r=0.483，P=0.026），提示血清CysC會(huì)隨著原發(fā)性高血壓病分級(jí)的不斷提升而升高。郭皓等［26］對(duì)270例原發(fā)性高血壓病患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，CysC升高與患者24 h平均收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、24 h動(dòng)態(tài)脈壓（pulse pressure，PP）、動(dòng)態(tài)脈壓指數(shù)（dynamic pulse pressure index，PPI）升高獨(dú)立相關(guān)，但與24 h平均舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）無顯著相關(guān)性。而且，CysC每增加1 mg/L，24 h SBP、24 h PP、PPI相應(yīng)增加17 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、16 mmHg和0.06。此外，孟祥冬等［27］也發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓病患者脈壓＞60 mmHg組的CysC水平顯著高于脈壓≤60 mmHg組（P=0.011），且均高于正常對(duì)照組，并且高血壓病組CysC水平與脈壓（r=0.325，P＜0.05）、SBP（r=0.399，P＜0.05）呈正相關(guān)。

近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，脈壓與原發(fā)性高血壓病靶器官損傷密切相關(guān)，因此研究CysC與脈壓的關(guān)系可能有利于指導(dǎo)臨床對(duì)高血壓病患者靶器官損傷進(jìn)行早期預(yù)防和干預(yù)。高血壓病靶器官損傷常見于腎損傷和左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）。高血壓病腎損傷早期臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查常無明顯異常，而CysC是一個(gè)能反映腎功能早期受損的靈敏標(biāo)志物，在反映腎小球?yàn)V過率方面優(yōu)于Scr、肌酐清除率（creatinine clearance，CrCl）等傳統(tǒng)標(biāo)志物。馮紹明等［28］納入78例高血壓病患者通過Spearman分析來研究CysC與高血壓病腎損傷的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CrCl正常組CysC與Scr、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）存在顯著正相關(guān)，Ccrl＜80 ml/min組CysC與Scr、BUN也存在顯著正相關(guān)，在Ccrl正常的高血壓病患者中， CysC開始升高，而BUN、Scr和血清β2微球蛋白（β2-MG）無明顯變化，這是因?yàn)楦哐獕翰』颊叱掷m(xù)高血壓病導(dǎo)致腎小球功能出現(xiàn)損傷所致，但由于腎存在自身調(diào)節(jié)功能，eGFR和其他指標(biāo)并未出現(xiàn)異常，而CrCl異常的高血壓病患者Scr、BUN、CysC和β2-MG均明顯升高，此時(shí)患者因?yàn)槌掷m(xù)高血壓導(dǎo)致腎單位持續(xù)缺血，腎自身的代償功能受到損傷，從而導(dǎo)致各項(xiàng)指標(biāo)明顯升高，此時(shí)患者的腎功能損傷已較為嚴(yán)重，提示血清CysC與腎損傷明顯相關(guān)，可作為高血壓病腎損傷的早期診斷指標(biāo)。Li等［29］將823例高血壓病患者分為L(zhǎng)VH組（287例）和無LVH組（536例），所有患者均行CysC及超聲心動(dòng)圖檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)CysC水平與舒張末期室間隔厚度、左心室后壁厚度及左心室質(zhì)量指數(shù)呈正相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)LVH組CysC水平明顯升高，故推測(cè)CysC可能是高血壓病患者LVH的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

5 CysC 與肺血管疾病的關(guān)系

眾所周知，肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）的發(fā)病率及死亡率均較高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，歐美國(guó)家PTE的年發(fā)病率為0.5%，而未經(jīng)治療的PTE的死亡率則高達(dá)25%～30%［30］。Tutar等［31］研究CysC與腎功正常的急性PTE患者的關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)與非PTE患者相比，急性PTE患者的CysC水平顯著升高，并且CysC是多變量模型中唯一與急性PTE存在顯著相關(guān)的變量，CysC每增加1 mg/dl，患者發(fā)生PTE概率增加12倍，因此推測(cè)CysC可能是預(yù)測(cè)腎功能正常患者急性PTE發(fā)病的可靠指標(biāo)。此外，F(xiàn)enster等［32］研究發(fā)現(xiàn)，CysC與右心室收縮壓、收縮末期容積及舒張末期容積呈正相關(guān)，與右心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，由此推測(cè)CysC可能是一種新的肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）生物標(biāo)志物。同時(shí)Blok等［33］首次證實(shí)，可通過CysC水平預(yù)測(cè)先天性心臟病伴PAH患者的長(zhǎng)期死亡率和臨床事件發(fā)生情況，CysC水平高于1.10 mg/L的PAH患者死亡率更高。目前CysC與PTE及PAH關(guān)系的研究仍較少，還需進(jìn)行更大規(guī)模的研究證實(shí)。

6 展望

如今，越來越多的研究提示血清CysC水平升高與心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)，但具體機(jī)制尚不十分明確。今后可在這方面做更多更深入的臨床研究，進(jìn)而為心血管疾病防治提供新的臨床思路而使更多患者獲益。