閆曉迪,朱 曉*,程 揚(yáng),李曉宏,柴忠慧,王 鎮(zhèn)
(中國(guó)石油大學(xué)勝利學(xué)院 化學(xué)工程學(xué)院,山東 東營(yíng) 257000)
阿托伐他汀(atorvastatin,ATV)藥劑具有降低生物體膽固醇、甘油三酯的功效,廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療冠心病、降血脂等方面。ATV可以抑制體內(nèi)用來(lái)合成膽固醇的限速酶-HMG COA的生成速率,在降血脂藥物臨床研究中,ATV具有較高的表現(xiàn)活性,毒性微小,易降解,藥效持續(xù)時(shí)間久等優(yōu)點(diǎn),但ATV天然藥物分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜,在水溶液、腸胃等酸性溶液中具有較低的溶解性導(dǎo)致其用藥效果不理想[1]。研究表明,難溶藥物在溶液中的溶出速率是其在水、胃液等體系中吸收和利用的限速步驟。目前,常用作ATV增溶的技術(shù)包括[2]:添加增溶劑法,超細(xì)粉碎法,合成鹽類(lèi)化合物法,選擇腸溶性、水溶性高分子聚合物來(lái)改變ATV的分子結(jié)構(gòu)等,改善ATV與胃腸道粘膜的融合性和透過(guò)率,促進(jìn)ATV藥劑的口服吸收度。因此,本文著重闡述了有關(guān)提高阿托伐他汀鈣溶出度的主要技術(shù)手段,以期對(duì)提高阿托伐他汀鈣在降血脂方面的用藥效果有所指導(dǎo)。
增溶試劑要具有較好的生物相容性、合成方法簡(jiǎn)單、較高的載藥量等特點(diǎn),多為介孔材料,難溶藥物多以分子或無(wú)定形態(tài)在增溶劑介孔孔道中擴(kuò)散,進(jìn)而隨增溶劑透過(guò)腸胃黏膜擴(kuò)散到血液中。Miki Yamane等人[3]研究口服藥物吸收不良的原因,表明難溶藥物粒徑的大小是影響其溶解度的主要因素,藥物顆粒尺寸小于100nm時(shí)對(duì)其溶解性影響較大,溶解度與粒徑成反比例關(guān)系,然而,細(xì)小的微粒容易成團(tuán)進(jìn)而改變藥物本身晶型結(jié)構(gòu),也不利于藥效的發(fā)揮。因此,選擇合適孔道的增溶劑可以避免細(xì)小藥劑顆粒的團(tuán)聚,例如介孔二氧化硅納米材料,具有較大的孔隙尺寸、比表面積,較好的生物相容性,易被本體降解成無(wú)毒的硅烷醇物質(zhì)。常被用作難溶性藥物的優(yōu)良儲(chǔ)庫(kù),并且可依據(jù)難溶藥物的尺寸、形狀被修飾,彭俊清等[4]選用球型介孔SiO2納米材料(MSN)包裹疏水性藥劑替米沙坦,研究孔徑大小、表面修飾基對(duì)藥劑吸收效率、釋放速率的影響,結(jié)果顯示,用MSN包載顯著提高了替米沙坦的吸收、釋放速率,且當(dāng)MSN粒徑為12.9nm時(shí),載藥量高達(dá)60%,溶出速率較高。
固體分散體技術(shù)即將疏水性、難溶于水、腸胃液藥物高度、均勻分散在另外一種親水性或腸溶性固體載體中,降低藥劑服用量、大大改善藥劑的吸收率、溶出度的一種新技術(shù)。
固體載體材料要對(duì)人體無(wú)毒、不改變藥劑的穩(wěn)定性和藥效、不與藥劑反應(yīng),所選擇的載體材料分為腸溶型載體、難溶性載體、水溶型載體、納米材料、表面活性劑材料、聯(lián)合性載體。(1)腸溶型載體材料:羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、Eudragit L丙烯酸樹(shù)脂,嚴(yán)紅梅等[5]采用溶劑法將丙烯酸樹(shù)脂55與難溶藥物黃芩苷合成腸溶固體分散體。結(jié)果表明,固體分散體技術(shù)可有效降低口服藥物在胃液中降解、團(tuán)聚現(xiàn)象,可以改善黃芩苷在腸道中的溶出效果。(2)難溶性載體:EC類(lèi)、谷甾醇、多孔無(wú)機(jī)材料-SiO2類(lèi)等,黃蘭芷等[6]采用乙基纖維素10cp作為難溶性材料與青蒿琥藥劑通過(guò)熔融法制備緩釋型固體分散體,研究表明,SD對(duì)延長(zhǎng)青蒿琥藥劑的釋放時(shí)間具有顯著作用,且提高青蒿琥在腸道中的生物利用度。(3)水溶型載體:聚乙二醇類(lèi)、PVP類(lèi)、泊洛沙姆、尿素和甘露醇等,馮鎖民等人[7]采用PEG6000、PEG4000、PVP-K30、泊洛沙姆188為親水性載體,通過(guò)溶劑-熔融法與ATV制備速釋型固體分散體,經(jīng)HPLC檢測(cè)表明,PVP-K30與阿托伐他汀鈣5:1(質(zhì)量比)時(shí)ATV藥劑溶出度最優(yōu)。(4)納米材料:納米多孔ZnO、納米SiO2等,具有粒度小、分散度高、可調(diào)變性、價(jià)廉易得、無(wú)毒、高的生物相容度等優(yōu)點(diǎn),被廣泛應(yīng)用于制備緩釋型SD。隨著新技術(shù)、新載體材料的出現(xiàn),幾乎可以將不溶于胃酸體系的難溶藥劑轉(zhuǎn)變?yōu)樵谀c道中靶向釋放的腸溶型固體分散體。
常見(jiàn)制備固體分散體的手段有溶劑法、熔融法、溶劑-熔融法、冷凍干燥法、熱熔擠出法、流化床包衣法、自乳化法等,依據(jù)載體材料、難溶藥劑的熔點(diǎn)、溶解性等物理性質(zhì)來(lái)選擇合適的制備技術(shù)[8]。溶劑法-不容易處理粘性較大的藥劑,形成的共沉淀物難以干燥、分散度不高。熔融法-國(guó)外進(jìn)行了直接填充膠囊的研究,但膠囊殼中水含量會(huì)影響SD的穩(wěn)定性不容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。冷凍干燥法和噴霧干燥技術(shù)制備固體分散體時(shí),對(duì)設(shè)備要求高、大大加大了生產(chǎn)成本。
雖然固體分散體技術(shù)具有廣泛的應(yīng)用前景,但其容易老化、載體用量較大、生產(chǎn)成本高等問(wèn)題嚴(yán)重制約了該技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化,研究熱點(diǎn)是如何提高固體分散體的穩(wěn)定性,加大對(duì)熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)層面影響因素的探究,力爭(zhēng)對(duì)選擇合適載體、合適穩(wěn)定劑、合適制備技術(shù)、儲(chǔ)存條件等有一定的建設(shè)性建議。
機(jī)械化學(xué)技術(shù)[9]即在外界機(jī)械力的作用下,使得添加輔料與難溶藥劑形成超分子化合物,其制備流程如圖1所示??梢詼p少有機(jī)溶劑的添加量,降低成本、使得工藝簡(jiǎn)單化;不需要高溫高壓的操作條件,進(jìn)而不會(huì)破壞難溶藥劑的物理性質(zhì);制備程序簡(jiǎn)單,一步操作即可得到SD或包合物;能夠促進(jìn)載體與藥劑分子間形成作用力,改善難溶藥劑的生物利用度。
張琦紅等人[10]采用機(jī)械化學(xué)法將無(wú)定型態(tài)的姜黃素高度分散在親水性載體甘草酸二鈉膠束的膠核內(nèi)形成固體分散體,分析表明,在水體系中,兩者形成膠束體系,其生物利用度較純藥劑提高了19倍??兹鹌絒11]等人通過(guò)水循環(huán)高速球磨儀對(duì)阿托伐他汀鈣進(jìn)行機(jī)械研磨,機(jī)械化學(xué)技術(shù)形成ATV微粉體系、羥丙基包合物體系、甘草酸二鈉-ATV固體分散體體系,通過(guò)紫外分光光度儀、HPLC法測(cè)定不同體系中阿托伐他汀鈣的溶出度,結(jié)果表明,微粉化后的藥劑溶出度有所提高,但藥劑顆粒容易團(tuán)聚;在包合物中1∶1(物質(zhì)的量)時(shí),ATV的溶出速率顯著提高;制備的固體分散體中1∶2(質(zhì)量比)時(shí),ATV仍為無(wú)定型分子分散在親水性載體膠核中,大大改善其吸收效率。機(jī)械化學(xué)技術(shù)除應(yīng)用于制備水溶型、腸溶型固體分散體外,還被應(yīng)用于制備包合物,大量試驗(yàn)表明,機(jī)械化學(xué)研磨法可以大大改善難溶藥劑的溶出率和機(jī)械穩(wěn)定性。杜麗平等[12]通過(guò)機(jī)械化學(xué)技術(shù)對(duì)難溶藥劑、羥丙基環(huán)糊精進(jìn)行研磨形成包合物,結(jié)果表明,機(jī)械化學(xué)研磨法可以大大改善藥劑在水體系中的溶解度和其在腸道中是穩(wěn)定性。
目前,有關(guān)提高難溶藥劑生物利用度的技術(shù)方法比較多,例如:(1)包合物技術(shù)[13],選擇具有較高親水性、孔道結(jié)構(gòu)的包合材料,將難溶藥物分子以氫鍵、范德華力等弱相互作用力包含在其空穴內(nèi)形成包合物,呈管狀、層狀、籠狀結(jié)構(gòu)。(2)納米乳技術(shù)[14],研究表明將微粒尺寸減小為納米級(jí),可通過(guò)腸胃道的屏障膜,進(jìn)而被腸上皮細(xì)胞黏附、淋巴細(xì)胞吸收,降低藥劑的體外損失、可控制藥劑的緩釋性、實(shí)現(xiàn)靶向給藥。納米混懸劑:利用表面活性劑與難溶藥劑形成穩(wěn)定的納米級(jí)膠束體系,提高腸胃黏膜吸附性;固體脂質(zhì)納米粒:采用10~1000nm的固體脂質(zhì)物-卵磷脂,對(duì)難溶藥劑進(jìn)行包藏于脂粒核心形成固體膠狀體系,可改善藥劑的緩釋、靶向性。(3)聚合物膠束技術(shù)[15], 將疏水藥劑包藏在兩端親水共聚物在水中形成的膠束核殼內(nèi),親水性外殼能夠保護(hù)藥劑在腸胃中被破壞,提高藥劑的靶向性。(4)納米晶技術(shù)[16],Bottom-up法控制藥劑分子的晶粒尺寸,將難溶藥劑制備成納米級(jí)的藥物顆粒,Top-down法通過(guò)外力將藥劑顆粒粉碎得到納米級(jí)的藥物顆粒,例濕法介質(zhì)研磨、高壓均質(zhì)。(5)共晶技術(shù)[17],共晶試劑與難溶藥物分子通過(guò)π-π共軛鍵、鹵鍵等非共價(jià)鍵形成晶體,既可以改善藥劑的穩(wěn)定性、也改善藥劑的物理性質(zhì)-溶解性、熔點(diǎn)、溶出速率等。目前,隨高科技術(shù)的發(fā)展,較多聯(lián)合技術(shù)也應(yīng)運(yùn)而生,以提高難溶藥劑的生物利用度。
本文主要以難溶性阿托伐他汀鈣藥劑作為主要目標(biāo)藥物,通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料,概述了疏水性、難溶性藥劑增溶體系的制備技術(shù),也提出了將機(jī)械化學(xué)研磨技術(shù)與傳統(tǒng)的固體分散體技術(shù)、包合物技術(shù)融合,可以較好的改善其增溶體系的穩(wěn)定性能,也對(duì)藥劑的溶出速率、生物利用度的提高有較大的影響,新技術(shù)的研發(fā),可以避免傳統(tǒng)工藝的缺點(diǎn),為難溶口服藥劑的工業(yè)化發(fā)展提供建設(shè)性建議。