陶青霄， 石春薇

華中科技大學同濟醫(yī)學院基礎醫(yī)學院病原生物學系，武漢 430030

自2019年12月底武漢爆發(fā)新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)以來，人們的生命健康受到嚴重威脅，雖然目前國內(nèi)疫情得到一定的控制，但是全球疫情局勢仍然十分嚴峻。截止2020年7月20日，全球COVID-19累計確診病例為14348858例，死亡病例累計603691例[1]。有證據(jù)表明，COVID-19合并高血壓等心血管疾病的老年患者更有發(fā)展成嚴重病例的傾向[2]。COVID-19的病原體SARS-CoV-2已被證實通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)作為受體侵入機體細胞[3]。ACE2是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)的重要組成部分，有觀點提出使用血管緊張素酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(angiotensin Ⅱtype 1 receptor blocker,ARB)類藥物可能會通過影響機體ACE/ACE2平衡，增加COVID-19患者的易感性和死亡率，不利于COVID-19的預后[4-5]。ACEI/ARB藥物是高血壓患者控制血壓的重要藥物，探究其對COVID-19的影響將有利于COVID-19合并高血壓患者的治療。

1 ACE和ACE2體內(nèi)動態(tài)平衡系統(tǒng)

ACE和ACE2在人體內(nèi)分布廣泛，ACE主要分布在肺、腎、心臟和血管組織中，ACE2除了在肺泡上皮細胞、小腸上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞豐富表達[6]，還表達于心臟內(nèi)皮細胞及心肌細胞、腎小管上皮細胞、睪丸間質(zhì)細胞等[7-10]。RAS系統(tǒng)在調(diào)節(jié)血壓方面起關(guān)鍵作用，在正常生理條件下，ACE和ACE2的活性處于動態(tài)平衡，對維持機體血壓穩(wěn)定發(fā)揮重要作用[11]。

1.1 ACE/AngⅡ/AT1R軸調(diào)節(jié)通路

在RAS系統(tǒng)中，腎素(renin)裂解血管緊張素原(angiotensinogen，AGT)生成血管緊張素Ⅰ(angiotensin Ⅰ，AngⅠ)，AngⅠ在ACE的作用下水解2個氨基酸殘基，產(chǎn)生1個8肽，即血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)[12]。AngⅡ是RAS的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過2種G蛋白偶聯(lián)受體，即AngⅡ 1型受體(angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R)和AngⅡ 2型受體(angiotensin Ⅱ type 2 receptor，AT2R)發(fā)揮生物學功能。AT1R廣泛分布于血管平滑肌細胞、心肌細胞、肝臟、腎臟、下丘腦等器官，而AT2R主要分布在人胚胎組織和未發(fā)育成熟的腦組織中，在成人腎上腺髓質(zhì)、子宮、卵巢等組織中少量分布[13]。AngⅡ通過結(jié)合AT1R發(fā)揮多種效應，如AT1R可促進細胞外Ca2+的流入和細胞內(nèi)Ca2+的動員，使細胞內(nèi)Ca2+水平升高，產(chǎn)生血管平滑肌收縮等反應；激活促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)，誘導細胞增殖信號的活化和傳導[14]；活化煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶，促進活性氧(ROS)的生成，激活NF-κB信號通路，促進炎性因子生成[15]；活化Toll樣受體4(TLR4)致細胞凋亡，并導致肺成纖維細胞增殖[16]。ACE是裂解AngⅠ生成AngⅡ的關(guān)鍵蛋白酶，因此ACE/AngⅡ/AT1R軸調(diào)節(jié)通路異常激活，將導致呼吸系統(tǒng)的促炎和促纖維化效應、促進血管收縮、心肌纖維化[17]。

1.2 ACE2/Ang(1-7)/Mas軸調(diào)節(jié)通路

ACE2與ACE的氨基酸序列同源性為42%，屬ACE同源酶[18-19]，由N端肽酶區(qū)(peptidase domain，PD)和C端類集合素結(jié)構(gòu)域(collectrin-like domain，CLD)組成[20]。ACE2是一種膜相關(guān)水解酶，可將AngⅠ水解為Ang(1-9)，將AngⅡ水解為Ang(1-7)。由于ACE或其他肽酶可將Ang(1-9)轉(zhuǎn)化為Ang(1-7)，因此ACE2可以通過水解AngⅠ生成Ang(1-9)或直接水解AngⅡ等兩條途徑產(chǎn)生Ang(1-7)。但ACE2催化AngⅡ的效率是催化AngⅠ的400倍，因此ACE2主要以AngⅡ為反應底物產(chǎn)生Ang(1-7)[21-22]。Ang(1-7)可直接或通過刺激前列腺素和一氧化氮來對抗AngⅡ的作用，引起血管舒張，拮抗AT1R介導的血管收縮效應[21]；此外，Ang(1-7)以癌基因Mas作為受體，對炎癥、血管和細胞的生長具有抑制作用，抑制與纖維化形成相關(guān)的關(guān)鍵信號通路、減少重要的促纖維化細胞因子轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)的表達[23-24]。ACE2/Ang(1-7)/Mas軸調(diào)節(jié)通路是RAS系統(tǒng)中的負調(diào)節(jié)機制，對血管有抗炎、抗氧化應激和保護作用，對心肌纖維化和胰島素抵抗也有保護作用[17]。ACE2在極化肺泡上皮細胞的頂端側(cè)膜比基底側(cè)膜表達更豐富[25]，對呼吸系統(tǒng)有抗炎和抗纖維化作用。ACE2/Ang(1-7)/Mas軸調(diào)節(jié)通路與ACE/AngⅡ/AT1R軸調(diào)節(jié)通路作用效應相反，在正常情況下，兩者處于動態(tài)平衡狀態(tài)，共同調(diào)節(jié)機體RAS的生理功能。

2 ACEI/ARB藥物對ACE/ACE2通路的調(diào)節(jié)和抗高血壓機制

血管緊張素酶抑制劑(ACEI)類藥物如卡托普利、培哚普利、雷米普利等可抑制ACE的活性，減少AngⅠ在ACE催化下向AngⅡ轉(zhuǎn)化。雖然ACE2和ACE在結(jié)構(gòu)上具有同源性，但是它們的酶活性位點截然不同，在臨床上使用ACEI不會影響ACE2的活性[26]；ARB類藥物如纈沙坦、氯沙坦、奧美沙坦等是AT1R阻斷劑，通過阻斷AngⅡ與AT1R結(jié)合而發(fā)揮作用。因此，ACEI和ARB藥物分別通過減少AngⅡ生成以及阻斷AngⅡ結(jié)合AT1R，抑制ACE/AngⅡ/AT1R軸調(diào)節(jié)通路，拮抗其收縮血管、促炎、促纖維化等效應。

使用ACEI/ARB藥物可以抑制ACE/ AngⅡ/AT1R軸的作用效應是高血壓患者使用該藥物控制血壓的作用機制，但是使用ACEI/ARB對ACE2/Ang(1-7)/Mas軸的效應卻存在爭議。有研究人員認為，ACEI/ARB藥物會導致ACE2在細胞中的表達上調(diào)，而ACE2是SARS-CoV-2與細胞結(jié)合的受體[3]，使用ACEI/ARB會上調(diào)ACE2的表達，進而增加SARS-CoV-2的感染風險[4-5]。但是，有研究人員分析了ACE2、ACE以及2種被認為可作為病毒侵襲肺組織的輔助因子(宿主細胞蛋白酶TMPRSS2和ADAM17)的基因表達，發(fā)現(xiàn)使用ACEI顯著降低了ACE2和TMPRSS2的基因表達，但不影響ADAM17的表達，而使用ARB對上述基因的表達均無影響[27]。長期使用ACEI可能通過減少ACE2的主要底物(即AngⅡ)的生成而下調(diào)肺組織ACE2的表達；而ARB類藥物因直接作用于AT1R，并不影響AngⅡ生成，推測對ACE2表達無影響[27]。

為明確使用ACEI/ARB藥物是否會增加ACE2表達，有研究分別對相關(guān)動物實驗和人體實驗研究的數(shù)據(jù)進行了總結(jié)分析[28]。12項動物研究數(shù)據(jù)中，4項研究顯示ACEI/ARB治療增加ACE2表達，然而這些研究使用的動物模型多為急性肺損傷或心肌梗死模型或施用于實驗組的ACEI/ARB藥物劑量高于正常劑量；1項研究顯示使用氯沙坦(ARB類藥物)可恢復由ARDS導致的ACE2水平下降；其他7項研究顯示ACEI/ARB不影響ACE2表達[28]。因此，在動物實驗中，雖然使用ACEI/ARB對ACE2表達的影響結(jié)果不一致，但大部分研究數(shù)據(jù)更支持ACEI/ARB不增加ACE2表達的結(jié)論。

在11項有關(guān)人體研究的數(shù)據(jù)中，有7項顯示ACEI/ARB的使用對ACE2的表達水平無影響；1項研究顯示在1型糖尿病患者中使用ACEI可引起血清ACE2少量增加，但使用ARB并沒有影響；1項研究顯示在2型糖尿病患者使用ACEI / ARB造成ACE2下降，但并未區(qū)分使用ACEI或ARB的效果；1項研究顯示使用奧美沙坦(ARB類藥物)的受試者ACE2水平升高，但其他幾種ACEI/ARB類藥物則沒有作用；1項研究顯示使用ACEI或ARB對患有3至5期慢性腎臟疾病的患者或接受透析的患者均無影響或影響很小[28]。因此根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，尤其是人體研究數(shù)據(jù)，并不支持使用ACEI/ARB增加ACE2表達以及增加COVID-19感染風險的假設。

關(guān)于ACEI/ARB藥物使用究竟是抑制ACE-AngⅡ-AT1R軸調(diào)節(jié)通路，上調(diào)ACE2的表達，還是不影響ACE2表達，目前尚無定論，確定ACEI/ARB對ACE2表達的影響還需要進一步研究。

3 使用ACEI/ARB藥物對COVID-19的影響

ACEI/ARB是高血壓患者控制血壓的重要藥物，雖然ACEI/ARB是否上調(diào)ACE2的表達還需要進一步研究，但目前多項研究表明，使用ACEI/ARB藥物并不增加SARS-CoV-2的感染風險，且有利于COVID-19合并高血壓患者的預后。

3.1 ACE2表達上調(diào)與SARS-CoV-2感染風險增加無關(guān)

有研究發(fā)現(xiàn)ACE2在亞洲女性和年輕人中的表達相對較高，而在男性則相對較低[29]，關(guān)于COVID-19患者臨床特征的Meta分析發(fā)現(xiàn)，男性和患有代謝障礙的老年患者對SARS-CoV-2更易感[30]，提示ACE2表達水平和COVID-19易感性并無直接關(guān)系。此外，有研究提出COVID-19新的治療策略，即通過給予可溶性重組人ACE2蛋白(rhACE2)或促進ACE2從細胞膜上的脫落，提高血漿ACE2水平，ACE2可捕獲血漿中SARS-CoV-2的Spike蛋白，阻止病毒與肺臟細胞結(jié)合[31-32]。這些研究提示，ACE2表達水平和COVID-19易感性并無直接關(guān)系，血漿中ACE2表達上調(diào)可能可預防SARS-CoV-2感染。

3.2 ACE2的肺損傷保護作用

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是COVID-19造成急性肺損傷的嚴重并發(fā)癥。在酸吸入誘導的ARDS、內(nèi)毒素誘導的ARDS和腹腔膿毒癥誘導的ARDS 3種不同的模型中，ACE2基因敲除小鼠與野生型(WT型)小鼠相比表現(xiàn)出更嚴重的疾病狀態(tài)。ACE2表達缺失的小鼠血管通透性增強、中性粒細胞聚集、出現(xiàn)嚴重肺水腫、肺功能惡化。而用具有催化活性的rhACE2處理，則可以改善WT型和ACE2基因敲除小鼠的急性肺組織損傷。在急性肺損傷中，使用AT1R抑制劑(ARB)治療或在ACE2基因表達缺失的基礎上合并ACE基因缺陷，可改善ACE2基因缺陷小鼠的嚴重肺損傷。另外，研究也表明ACE基因敲除小鼠和AT1R基因敲除小鼠的急性肺組織損傷較輕?？梢娫诩毙苑螕p傷中，ACE和AT1R是肺損傷的促進因子，而ACE2通過對AngⅡ表達的負調(diào)節(jié)作用在ARDS進展中發(fā)揮保護作用[33]。

2003年引起嚴重急性呼吸綜合征(SARS)的SARS-CoV和2019年引起COVID-19的SARS-CoV-2都通過ACE2作為病毒結(jié)合受體侵襲機體[3，34]，與SARS-CoV Spike蛋白氨基酸序列相比，SARS-CoV-2 Spike蛋白與ACE2蛋白結(jié)合的5個關(guān)鍵氨基酸殘基不同，但其Spike蛋白與ACE2蛋白相互作用的構(gòu)象與SARS-CoV Spike蛋白的構(gòu)象相似[35]，提示SARS-CoV-2和SARS-CoV在致病機制方面具有相似性。在有關(guān)SARS-CoV的研究中發(fā)現(xiàn)，感染SARS-CoV的野生型小鼠肺組織中ACE2的表達明顯下調(diào)；在體外和體內(nèi)模型研究中，用重組SARS-CoV Spike蛋白進行處理，體外細胞系(Vero E6細胞)和體內(nèi)肺組織中ACE2蛋白表達下調(diào)[36]。因此，在SARS-CoV-2感染中，SARS-CoV-2通過與SARS-CoV相同的病毒結(jié)合受體ACE2侵入人體細胞，推測應導致體內(nèi)ACE2蛋白水平下降，下調(diào)ACE2/Ang(1-7)/Mas調(diào)節(jié)通路活性，減少ACE2對呼吸系統(tǒng)抗炎抗纖維化等肺損傷保護功能；而使用ACEI/ARB則可通過抑制ACE/AngⅡ/AT1R通路、抵消ACE2下調(diào)，有利于肺損傷的保護。

3.3 使用ACEI/ARB藥物對COVID-19預后影響的回顧性研究

一項較小樣本的回顧性研究分析了深圳市第三人民醫(yī)院收治的417例COVID-19患者數(shù)據(jù)，其中51例患有高血壓，9例1級高血壓患者在住院期間未服用任何降壓藥，42例COVID-19合并高血壓患者接受降壓治療。根據(jù)接受治療的藥物種類將患者分為兩組，ACEI/ARB組(17例)接受ACEI或ARB藥物治療，非ACEI/ARB組(25例)接受其他降壓藥物如鈣通道阻滯劑(CCB)、β受體阻滯劑和利尿劑的治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，住院期間非ACEI/ARB組的12例患者(48%)發(fā)展為重型，1名患者死亡；ACEI/ARB組4例患者(23.5%)發(fā)展為重型，無患者死亡。ACEI/ARB組患者嚴重疾病的發(fā)生率低于非ACEI/ARB組，但由于病例數(shù)較少，無統(tǒng)計學差異；與非ACEI/ARB組相比，ACEI/ARB治療組患者外周血IL-6水平無升高趨勢，外周血CD3+和CD8+T淋巴細胞計數(shù)無減少，病毒載量峰值低于非ACEI/ARB治療組[37]。

在一項對高血壓患者感染COVID-19的炎癥反應和臨床結(jié)局的單中心回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，ACEI/ARB組C反應蛋白(CRP)和降鈣素原濃度顯著低于非ACEI/ARB組[38]。有研究對511例COVID-19患者的臨床資料進行了多中心回顧性分析，根據(jù)使用某一種降壓藥(ACEI、ARB、CCB、β受體阻滯劑、噻嗪類利尿劑)或不使用降壓藥，高血壓患者被分成6個亞組。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在大于65歲COVID-19合并高血壓患者中，住院前服用ARB藥物的患者發(fā)生重癥COVID-19的風險明顯低于未服用藥物的患者；由于住院前服用ACEI藥物的患者人數(shù)有限，與未服藥患者相比，疾病的嚴重程度與服用ACEI的相關(guān)性無統(tǒng)計學意義[39]。

以上3項研究均表明COVID-19合并高血壓患者使用ACEI/ARB藥物可降低COVID-19發(fā)展為重癥的風險，IL-6和CRP、降鈣素原等炎性因子的水平均低于非ACEI/ARB治療患者，提示ACEI/ARB具有抗炎作用，有利于高血壓患者感染COVID-19的預后。但是這3項研究納入的患者數(shù)據(jù)較少，得出的結(jié)論可能有一定局限性。

在一項對1128例確診為COVID-19的成年高血壓患者的多中心回顧性研究中，188例服用ACEI/ARB(ACEI/ARB組)，940例未使用ACEI/ARB治療(非ACEI/ARB組)，結(jié)果顯示ACEI/ARB組患者死亡風險低于非ACEI/ARB組患者；與其他降壓藥相比，ACEI/ARB降低死亡率的效果更顯著[40]。另一項研究對武漢市中心醫(yī)院收治的1178例COVID-19患者數(shù)據(jù)進行了回顧性分析，其中362名高血壓患者因感染COVID-19住院，服用ACEI/ARB的患者(n=115)與未服用這些藥物的患者(非ACEI/ARB治療高血壓患者，n=247)在病情嚴重程度、并發(fā)癥發(fā)生率和死亡風險方面沒有差異。在這項單中心研究中，ACEI/ARB藥物的使用與COVID-19合并高血壓患者疾病的嚴重程度和預后無關(guān)[41]。此外，在納入4480例COVID-19患者的回顧性隊列研究中，895例使用ACEI/ARB，3585例未使用ACEI/ARB，分析結(jié)果顯示，在診斷為COVID-19的患者中，死亡率或嚴重疾病的發(fā)生率與ACEI /ARB使用無顯著關(guān)聯(lián)；通過將571例COVID-19合并高血壓患者與5710例年齡和性別相匹配但未患COVID-19的高血壓患者相比較，發(fā)現(xiàn)是否使用ACEI/ARB藥物和COVID-19的感染率無顯著關(guān)聯(lián)[42]。分析這3項較大樣本回顧性研究的結(jié)論可知，使用ACEI/ARB藥物與COVID-19嚴重程度、并發(fā)癥發(fā)生率、感染和死亡風險無關(guān)。

除了以上回顧性研究，一項Meta分析納入了9項關(guān)于ACEI/ARB藥物對COVID-19影響的研究，其中包括3936例患有高血壓合并COVID-19感染的患者，結(jié)果顯示ACEI/ARB藥物可降低COVID-19的死亡率，并不會加重COVID-19疾病的嚴重程度[43]。

綜合分析現(xiàn)有關(guān)于ACEI/ARB藥物對COVID-19疾病影響的研究結(jié)果，提示使用ACEI/ARB并不增加COVID-19的感染率和患者死亡率；ACEI/ARB可能可起到抗炎作用，有利于COVID-19合并高血壓患者的疾病預后。但是以上回顧性研究為觀察性分析，存在一定局限性，如樣本量有限、患者服用藥物記錄偏差、住院前患者自我服藥數(shù)據(jù)的缺失等原因，導致某些研究結(jié)果的偏差。

4 總結(jié)

通過分析ACEI/ARB對機體ACE/ACE2平衡的影響以及結(jié)合相關(guān)回顧性研究，我們發(fā)現(xiàn)，使用ACEI/ARB控制血壓并不增加SARS-CoV-2的感染風險和COVID-19的死亡率。針對COVID-19合并高血壓患者是否應該繼續(xù)使用ACEI/ARB藥物，2020年3月13日歐洲心臟病學會高血壓委員會發(fā)表了以下聲明：“目前沒有臨床或科學證據(jù)表明由于ACEI/ARB藥物治療會增加COVID-19疾病的嚴重程度，高血壓委員會強烈建議醫(yī)師和患者應繼續(xù)接受常規(guī)抗高血壓治療”[44]；2020年3月17日美國心臟協(xié)會、美國心力衰竭學會和美國心臟病學會發(fā)表聯(lián)合聲明，同樣主張患者按規(guī)定繼續(xù)使用ACEI和ARB藥物[45]。因此，對于COVID-19合并高血壓患者應繼續(xù)使用ACEI/ARB類藥物控制血壓，貿(mào)然停用或更換藥物將不利于患者血壓控制甚至會導致疾病的惡化。