陳穎妹，馬建林

作者單位：1 570311 海口,海南省人民醫(yī)院 南華大學(xué)附屬海南醫(yī)院

現(xiàn)有研究表明，高血壓由遺傳、內(nèi)分泌、血液動力學(xué)、神經(jīng)、環(huán)境等多種因素共同作用所致。近年來研究表明[1,2]，氧化應(yīng)激可能是高血壓的一種發(fā)病機(jī)制。血清高同型半胱氨酸通過影響脂質(zhì)代謝[3]，使得脂質(zhì)過氧化和抗氧化過程受損[4]，亦是氧化應(yīng)激影響血壓的另一種表現(xiàn)方式。本文就同型半胱氨酸、氧化應(yīng)激、高血壓三者間關(guān)系的研究進(jìn)展做一簡要綜述。

1 同型半胱氨酸

1932年，Buta與Vincent du Vigneaud[5]首先發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸（Hcy），并闡明其結(jié)構(gòu)式。Hcy是一種含硫氨基酸，其在人體內(nèi)主要通過甲基化、轉(zhuǎn)硫化、直接釋放到細(xì)胞外液三條途徑進(jìn)行代謝。前兩條途徑為主要的代謝途徑，均需Vit B6、Vit B12及葉酸的參與。當(dāng)機(jī)體缺乏Vit B6、Vit B12、葉酸和（或）受到藥物、疾病狀態(tài)影響時，體內(nèi)Hcy水平升高。當(dāng)體內(nèi)Hcy水平升高達(dá)到10 μmol/L及以上時，則稱為高同型半胱氨酸血癥（HHcy）[6]。

目前用于檢測Hcy的方法主要有放射酶實驗法、熒光偏振免疫分析法、酶免疫測定法、高效液相熒光檢測法、高效液相電化學(xué)檢測法、質(zhì)譜法、毛細(xì)血管電泳法以及紙芯片法。

2 氧化應(yīng)激

當(dāng)機(jī)體受到各種有害刺激，應(yīng)激性地產(chǎn)生過多的活性氧，當(dāng)機(jī)體活性氧清除不足后引起體內(nèi)活性氧蓄積增多，進(jìn)而引起細(xì)胞氧化損傷，這一病理過程稱為氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激過程中的活性氧引發(fā)多不飽和脂肪酸發(fā)生的鏈?zhǔn)窖趸磻?yīng)稱為脂質(zhì)過氧化（LPO）。丙二醛（MDA）和8-異前列腺素F2α（8-isoPGF2α）是主要的脂質(zhì)過氧化物，也是體內(nèi)重要的氧化應(yīng)激指標(biāo)。目前，檢測MDA的方法主要有硫代巴比妥酸比色法、高效液相色譜法、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀、液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法、氣相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法等；檢測8-isoPGF2α的方法與檢測MDA的方法除TBA及EIA外，其余均與MDA的測定方法一致。

3 Hcy與高血壓

Hcy與高血壓之間可能存在協(xié)同作用的研究較早可追溯到1997年[7]，當(dāng)時研究表明，高同型半胱氨酸血癥高血壓患者的心血管病風(fēng)險較非高血壓且Hcy正常者高約10倍。Thom等[8]研究表明，Hcy每增加5 μmol/L，收縮壓及舒張壓即相應(yīng)升高0.5 mmHg及0.7 mmHg；當(dāng)Hcy水平達(dá)到18 μmol/L時，其高血壓的發(fā)生率即增加3倍?；A(chǔ)研究表明，Hcy可通過胰島素抵抗[9]、誘導(dǎo)機(jī)體氧化應(yīng)激[10]、拮抗血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑[11]等機(jī)制，從而導(dǎo)致血壓水平的升高。臨床研究表明，隨著Hcy水平升高，高血壓的發(fā)病風(fēng)險同步增加[12]。Hcy引起高血壓的可能機(jī)制主要有四個方面：①血清Hcy水平升高導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞大量增殖，血管平滑肌細(xì)胞增殖導(dǎo)致血管的微纖維缺失和聚集紊亂，使血管壁增厚，血管重構(gòu)[13]，引起體循環(huán)血管內(nèi)阻力增加而導(dǎo)致血壓升高；②血清Hcy水平升高導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能失調(diào)，在高Hcy血癥時，Hcy通過超氧化物、氧自由基或過氧化氫（H2O2）促進(jìn)一氧化氮（NO）的降解，導(dǎo)致能與Hcy結(jié)合的NO大量減少[14]，進(jìn)而導(dǎo)致Hcy與NO反應(yīng)生成的S亞硝基Hcy減少，而S亞硝基Hcy具有強(qiáng)烈的擴(kuò)血管和抗血小板功能，從而引起擴(kuò)充血管物質(zhì)大大減少，外周血管阻力增加而導(dǎo)致血壓升高；③Hcy升高導(dǎo)致血小板功能紊亂[15]，促進(jìn)血栓素A2釋放，促進(jìn)血塊生成，導(dǎo)致血壓升高；④Hcy升高導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂[3]，Hcy可導(dǎo)致脂質(zhì)沉積于破損的動脈壁上，加速斑塊鈣化[16]，導(dǎo)致動脈粥硬化，全身小血管痙攣，血壓升高。上述研究觀點都支持高Hcy引起血壓升高，但wang等[17]研究結(jié)果卻有不同的看法，尚無證據(jù)認(rèn)為Hcy水平與高血壓發(fā)病相關(guān)。甚至有隨訪研究表明，過低的Hcy也可能增加高血壓風(fēng)險[18]。

4 氧化應(yīng)激與高血壓

正常生理情況下，機(jī)體內(nèi)氧化劑的形成與清除保持動態(tài)平衡，當(dāng)氧化劑的形成超過氧清除能力時，則會發(fā)生病理性的氧化應(yīng)激。動物模型[19]研究證實，實驗誘導(dǎo)的高血壓大鼠體內(nèi)發(fā)生血管氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激與高血壓之間存在相關(guān)性。在人群中的實驗也得出相似的結(jié)論，如Juraschek等[20]一項Meta分析顯示，使用抗氧維生素中的Vit C作為治療8周后，Vit C治療組的收縮壓和舒張壓較正常治療組分別降低4.85 mmHg和1.67 mmHg。應(yīng)用抗氧化劑達(dá)到降壓作用的研究從側(cè)面也反映出氧化應(yīng)激與高血壓之間的相關(guān)性。目前認(rèn)為氧化應(yīng)激引起高血壓的可能機(jī)制為：①體內(nèi)過多的活性氧簇（ROS）影響心血管重構(gòu)和血管損傷，導(dǎo)致血管炎癥，引起血壓升高[21]；②氧自由基或H2O2促進(jìn)NO的降解[14]，干擾NO的抑制血小板聚集和白細(xì)胞黏附功能，破壞內(nèi)皮細(xì)胞氧化還原調(diào)節(jié)動態(tài)平衡[22]，誘導(dǎo)增加血管內(nèi)皮的通透性，導(dǎo)致血壓升高；③ROS還可以通過消耗體內(nèi)的四氫葉酸、增加Ca2+濃度、改變氧化還原狀態(tài)等方式導(dǎo)致血壓升高。然而，采用8-異前列腺素F2α作為氧化應(yīng)激指標(biāo)的研究結(jié)果卻表明高血壓與氧化應(yīng)激之間無相關(guān)性[23]。甚至Ward等[24]研究發(fā)現(xiàn)使用Vit C和葡萄籽聯(lián)合治療高血壓患者6個月后，高血壓患者的收縮壓和舒張壓均明顯較對照組和單劑組增加。

5 Hcy與氧化應(yīng)激

Hcy的代謝產(chǎn)物同型半胱氨酸硫內(nèi)脂（HTL）存在于全身各處。Hcy或HTL對蛋白質(zhì)進(jìn)行修飾的過程稱為蛋白質(zhì)同型半胱氨酸化。在非酶促反應(yīng)過程中，HTL幾乎不與蛋白質(zhì)N端的α-氨基發(fā)生反應(yīng)[25]，這一過程稱為蛋白質(zhì)的N-同型半胱氨酸化[26]。Bharathsevi等[27]研究表明，谷胱甘肽、超氧化物歧化酶等抗氧化劑可被N-同型半胱氨酸化而暴露巰基，暴露后的巰基極易被氧化，進(jìn)而引起蛋白質(zhì)的氧化損傷，引起氧化應(yīng)激[28]。韓璐等[29]研究發(fā)現(xiàn)，高Hcy可誘導(dǎo)乳鼠肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載，可能機(jī)制為高Hcy使機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)。

綜上所述，Hcy與高血壓、氧化應(yīng)激與高血壓、Hcy與氧化應(yīng)激之間存在一定的相關(guān)性，但具體的機(jī)制并未闡明，因此，在臨床工作過程中，可嘗試收集大數(shù)據(jù)樣本，探討三者間的關(guān)系，在此基礎(chǔ)上開展細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)研究，試圖揭示影響三者間關(guān)系的機(jī)制。