王蕊 朱冰潔 劉穎

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津市腫瘤免疫與生物治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300060)

惡性腫瘤嚴(yán)重危害著人類健康，且目前發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，而肺癌居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第一位，每年新發(fā)病約73.3萬(wàn)例，死亡約59.1萬(wàn)例[1]。晚期肺癌采用以全身治療為主的綜合治療，即根據(jù)患者的病理類型、分子遺傳學(xué)特征以及機(jī)體狀態(tài)制定個(gè)體化的治療策略，以期最大程度延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、控制疾病進(jìn)展、提高生活質(zhì)量[2]。腫瘤免疫治療在晚期腫瘤治療中展現(xiàn)出巨大的潛力，成為繼手術(shù)、化療、放療后的第4種治療方法，有望成為中、晚期腫瘤的主要治療手段[3]。程序性死亡受體-1(Programmed death-1,PD -1)抗體主要作用于T細(xì)胞膜上的抗PD -1分子，阻斷其與PD -L1及PD -L2配體的結(jié)合，促進(jìn)特異性T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子釋放，從而增強(qiáng)有效的抗癌活性?？筆D -1抗體已在惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、腎癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、卵巢癌及其他惡性腫瘤的治療中取得了良好的效果[4]，但同時(shí)也會(huì)帶來(lái)腫瘤免疫治療所特有的免疫相關(guān)不良反應(yīng)(Immune-related adverse events，irAEs)。irAEs是指機(jī)體的免疫系統(tǒng)被免疫檢查點(diǎn)抑制劑激活，導(dǎo)致抑制劑在治療腫瘤的同時(shí)，可能對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞、組織及器官產(chǎn)生相應(yīng)的損害，從而出現(xiàn)相關(guān)不良事件[5]。irAEs 可以影響幾乎所有器官系統(tǒng)，且可發(fā)生在應(yīng)用免疫療法的任意時(shí)間[6]。Asmar[7]等的研究表明，抗PD -1抗體可以提高晚期肺癌患者的近期療效和生存率，而良好的護(hù)理可以提高治療效果，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。國(guó)內(nèi)目前對(duì)于應(yīng)用抗PD -1單克隆抗體后患者出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的觀察和護(hù)理文獻(xiàn)報(bào)道較少，尤其是針對(duì)晚期肺癌患者。為此，筆者將2016年11月-2018年11月本科室54例采用抗PD -1單克隆抗體治療，進(jìn)行272次輸注的肺癌患者的護(hù)理體會(huì)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 2016年11月-2018年11月于我科采用抗PD -1單克隆抗體單藥治療的54例晚期肺癌患者，其中，男33例，女21例，年齡41～82歲，平均年齡(60.81±10.27)歲，接受治療次數(shù)最少的為1次，最多的為32次。所有患者經(jīng)病理檢查均確診為非小細(xì)胞肺癌，臨床分期III-IV期。

1.2方法 本組患者均采用抗PD -1單克隆抗體單藥治療，每個(gè)療程接受劑量為2 mg/kg，每3周1次，靜脈滴注。輸注前，進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、甲狀腺功能，心電圖、B超、胸部X線等檢查。

1.3結(jié)果 本組54例肺癌患者中，5例患者分別在第4次、第5次用藥出現(xiàn)甲狀腺功能減退；1例患者第2次用藥后出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，1例患者第4次用藥后出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎；1例患者首次輸注時(shí)出現(xiàn)紅疹瘙癢，2例患者第2次輸注后出現(xiàn)皮膚血管瘤，1例患者輸注第4次后銀屑病復(fù)發(fā)；1例患者第1次輸注時(shí)出現(xiàn)一過(guò)性發(fā)熱；其余患者無(wú)不良反應(yīng)。

2 護(hù)理

2.1用藥護(hù)理 藥物使用0.9%氯化鈉注射液稀釋，溶解過(guò)程中輕輕倒置混合，稀釋溶液，不可搖動(dòng)藥瓶，現(xiàn)用現(xiàn)配，從制備后到輸注完畢不超過(guò)4 h。靜脈給藥時(shí)，使用無(wú)菌，無(wú)熱源，低蛋白結(jié)合過(guò)濾輸液器(過(guò)濾孔徑0.2～1.2 μm)，輸注時(shí)使用輸液泵控制速度在30～60 min，單獨(dú)用藥，不能同時(shí)與其他藥物同路靜脈輸注[9]，輸后予0.9%氯化鈉100 mL沖洗靜脈通路，輸注藥物時(shí)給予心電監(jiān)護(hù)，隨時(shí)監(jiān)測(cè)生命體征。

2.2免疫相關(guān)不良反應(yīng)的護(hù)理 抗PD -1單克隆抗體所致免疫相關(guān)不良反應(yīng)可影響幾乎人體每個(gè)器官，包括皮膚、腸、肝、腎、眼和內(nèi)分泌組織，甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)等[10-11]。

2.2.1甲狀腺功能異常的護(hù)理 接受抗PD -1單克隆抗體治療的患者中，10%被觀察到出現(xiàn)了不同級(jí)別的免疫相關(guān)內(nèi)分泌病癥[12]。甲狀腺功能減退是常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，發(fā)病率為11%，中位發(fā)病時(shí)間是2.9個(gè)月[13]。本組患者有5例出現(xiàn)甲狀腺功能減退，甲狀腺功能血化驗(yàn)結(jié)果：游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)值均低于正常水平，波動(dòng)范圍在2.90～3.60 pmol/L，促甲狀腺激素(TSH)值均高于正常水平，波動(dòng)范圍在5.16～81.99 mIU/L?；颊叱霈F(xiàn)怕冷、疲乏、精神萎靡、食欲不振、低血糖、惡心嘔吐等癥狀，指導(dǎo)患者遵醫(yī)囑口服優(yōu)甲樂(lè)，不可隨意調(diào)整劑量，針對(duì)口服藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)予以相關(guān)指導(dǎo)與宣教。向患者及家屬解釋出現(xiàn)甲狀腺功能減退的原因，減輕患者恐懼心理。指導(dǎo)家屬出院后定期監(jiān)測(cè)血電解質(zhì)和甲狀腺功能指標(biāo)，注意觀察患者的行為和精神變化，若出現(xiàn)與甲狀腺功能減退相關(guān)的癥狀時(shí)，及時(shí)就診給予相應(yīng)處理。本組5例患者經(jīng)積極治療后，血清FT3升高至正常水平，波動(dòng)范圍在4.51～9.50 pmol/L； 血清TSH下降至正常水平，波動(dòng)范圍在1.30～4.80 mIU/L。

2.2.2皮膚不良反應(yīng)的護(hù)理 皮膚毒性是最常見(jiàn)的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，發(fā)生中位時(shí)間為治療后5周[14]。輕度皮膚不良反應(yīng)最為常見(jiàn)，皮疹的發(fā)生率為28%～37%，較少見(jiàn)的不良反應(yīng)有銀屑病、多行紅斑等，常位于患者的四肢和軀干[15]。應(yīng)用抗PD -1單克隆抗體治療后，發(fā)生皮疹或瘙癢的原因與阻斷了腫瘤和皮膚表面共有的抗原有關(guān)[16]。輸注藥物前，護(hù)士應(yīng)提前將可能出現(xiàn)的皮膚不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)和癥狀告知患者，使患者在出現(xiàn)皮疹時(shí)不會(huì)驚慌失措；遵醫(yī)囑應(yīng)用地塞米松、西咪替丁等抗過(guò)敏藥物，保持恒速泵入；用藥后注意觀察患者皮膚情況，認(rèn)真傾聽(tīng)患者主訴。發(fā)生皮疹者，可指導(dǎo)患者外涂尿素軟膏，同時(shí)記錄下皮膚不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間、部位、癥狀，告知患者避免擠壓局部水皰或丘疹部位，以免破潰發(fā)生感染，囑患者剪短指甲，防止搔抓增加感染機(jī)會(huì)，保持周身皮膚清潔完整，可使用中性肥皂清洗，避免熱水燙洗，選擇柔軟寬松的棉質(zhì)衣服，保持床單位整潔干燥，外出時(shí)，注意避免日光直曬，以免加重皮膚不良反應(yīng)。針對(duì)過(guò)敏體質(zhì)患者，護(hù)士在用藥期間應(yīng)指導(dǎo)患者適量少食牛羊肉、海鮮類食品。告知患者局部皮膚出現(xiàn)皮疹時(shí)不會(huì)留下永久性瘢痕，由抗PD -1單克隆抗體引起的皮膚不良反應(yīng)大多為自限性，讓患者安心接受治療，緩解焦躁不安的情緒。本組共4例患者出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)，2例患者出現(xiàn)皮膚血管瘤，未經(jīng)特殊處理，停藥后逐漸消退；1例患者首次用藥后下肢出現(xiàn)紅疹瘙癢，表現(xiàn)為散在皮疹，伴有瘙癢，不伴破潰、化膿，指導(dǎo)予尿素軟膏外涂，1周后緩解；1例患者第4次用藥后銀屑病復(fù)發(fā)，于外院行對(duì)癥治療，10次用藥后癥狀好轉(zhuǎn)。

2.2.3免疫治療相關(guān)性肺炎的護(hù)理 抗PD -1單克隆抗體引起的免疫相關(guān)性肺炎，主要表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎，多出現(xiàn)在0.5～24.3個(gè)月，中位發(fā)病時(shí)間為2.6個(gè)月[17]。護(hù)士在用藥期間，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者生命體征的變化。當(dāng)患者出現(xiàn)新發(fā)咳嗽或呼吸困難等肺部癥狀時(shí)，應(yīng)第一時(shí)間告知主管醫(yī)生，行胸部CT檢查，對(duì)肺部情況進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估。本組患者中1例在第2次用藥后出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，患者咳嗽，活動(dòng)后呼吸困難，CT檢查示磨玻璃樣陰影，予暫停用藥，同時(shí)給予足量糖皮質(zhì)激素，2周后患者逐漸好轉(zhuǎn)；另1例第4次用藥后出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎合并心衰，患者主訴胸悶、呼吸困難、端坐呼吸，CT檢查示網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影，B超示胸腔及心包積液，行穿刺引流，同時(shí)給予強(qiáng)心利尿，抗感染及足量糖皮質(zhì)激素治療，3周后患者癥狀逐漸緩解。

2.2.4發(fā)熱的護(hù)理 發(fā)熱也是常出現(xiàn)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，發(fā)生的原因與細(xì)胞因子釋放和免疫反應(yīng)的非特異性活化有關(guān)[18]。使用抗PD -1單克隆抗體前常規(guī)行體溫檢測(cè)，輸注藥物過(guò)程中及輸注完畢后監(jiān)測(cè)體溫變化。出現(xiàn)高熱的患者首先給予物理降溫，必要時(shí)行藥物降溫，如新癀片、吲哚美辛栓劑、復(fù)方氨林巴比妥注射液等。鼓勵(lì)患者多飲水，給予高熱量、高蛋白、高維生素飲食，保持病室內(nèi)空氣新鮮，溫濕度適宜，避免受涼。本組患者出現(xiàn)1例輸注過(guò)程中一過(guò)性發(fā)熱，體溫達(dá)38℃，指導(dǎo)患者多飲水，協(xié)助行溫水擦洗后體溫逐漸恢復(fù)正常。

3 小結(jié)

抗PD -1單克隆抗體在晚期肺癌患者的治療中顯示出了令人矚目的卓越療效[19]，但仍存在一些免疫相關(guān)不良反應(yīng)[20]，有效的護(hù)理能夠指導(dǎo)患者預(yù)防和觀察不良反應(yīng)，配合醫(yī)生及時(shí)采取有效措施應(yīng)對(duì)不良反應(yīng)，提高治療效果。護(hù)理重點(diǎn)包括：護(hù)士用藥前細(xì)致地做好指導(dǎo)宣教，為患者及家屬提供及時(shí)的心理支持；嚴(yán)格按照操作規(guī)范配置藥液，調(diào)節(jié)藥液適宜的輸注時(shí)間和速度；用藥時(shí)使用心電監(jiān)護(hù)進(jìn)行生命體征的監(jiān)測(cè)，盡早發(fā)現(xiàn)患者的異常反應(yīng)，耐心認(rèn)真傾聽(tīng)患者主訴，及時(shí)通知醫(yī)生，妥善處理不良反應(yīng)并做好相關(guān)記錄。本研究樣本量有限，不能完全涵蓋抗PD -1單克隆抗體的所有相關(guān)不良反應(yīng)情況，護(hù)士在臨床工作中還需不斷觀察免疫相關(guān)不良反應(yīng)的新發(fā)生案例，總結(jié)護(hù)理經(jīng)驗(yàn)，做好細(xì)節(jié)護(hù)理工作，逐步完善相應(yīng)的護(hù)理措施。隨著抗PD -1單克隆抗體在臨床上的廣泛使用，在關(guān)注療效的同時(shí)，避免因嚴(yán)重不良反應(yīng)而影響治療的事件發(fā)生，提高用藥安全，使患者最大程度獲益。