陳仲祥 沈征宇

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院皮膚科,上海,200011

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一種慢性反復(fù)發(fā)作的炎癥性皮膚病，以劇烈瘙癢和濕疹樣損害為主要特征，好發(fā)于兒童，大多數(shù)嬰兒期發(fā)病。全球AD的終生患病率超過20%，在許多發(fā)展中國家仍在增長[1]。我國近年來AD的發(fā)病率也一直在提高[2]。衛(wèi)生假說認(rèn)為過敏性疾病的發(fā)病率在最近幾十年迅速增長與生活方式的改變、避免細(xì)菌蟲媒和寄生蟲感染的合理訴求所推動公共衛(wèi)生的發(fā)展密切相關(guān)，但公共衛(wèi)生方面的進(jìn)步反而使人群對外來蛋白質(zhì)如花粉、食物更加敏感[3]。雖然AD的發(fā)生可能與遺傳因素有關(guān)，但近期發(fā)病率的顯著增加更可能歸因于環(huán)境因素和生活方式的改變。此外，特應(yīng)性疾病可視為免疫失調(diào)的早期表現(xiàn)，環(huán)境及飲食因素均可直接和間接影響妊娠和產(chǎn)后嬰幼兒免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育[4]。本綜述將簡要探討各種飲食、環(huán)境因素對兒童AD發(fā)生發(fā)展的影響，包括對其過去認(rèn)識的回顧及最新的進(jìn)展。

1 飲食因素

1.1 孕期及產(chǎn)后早期 飲食因素對AD發(fā)病的影響在孕期和產(chǎn)后早期主要與食物的攝入有關(guān)，如多不飽和脂肪酸、維生素、葉酸、益生菌。以往研究表明攝入ω-6多不飽和脂肪酸(ω-6 polyunsaturated fatty acid, ω-6 PUFAs)與過敏性疾病發(fā)病率增加之間存在因果關(guān)系，這在很大程度上與ω-6 PUFAs產(chǎn)生類二十烷酸的作用有關(guān)，但ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3 polyunsaturated fatty acid , ω-3 PUFAs)有抑制類二十烷酸合成的作用，可防止過敏反應(yīng)的發(fā)生和減緩其進(jìn)程[5]。已有多項關(guān)于孕期食用魚類與兒童過敏性疾病相關(guān)性的研究，但結(jié)果并不一致。一項長達(dá)24年的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)與孕婦補充橄欖油和空白對照相比，補充魚油組后代患過敏性疾病的風(fēng)險降低，提示母親孕期補充魚油可能對后代長期預(yù)防過敏性疾病具有積極作用[6]。而一項研究調(diào)查了每周規(guī)律攝入三文魚的婦女，孕期血清、母乳中ω-3 PUFAs與對照組相比含量更高，且發(fā)現(xiàn)臍帶血中單核細(xì)胞在炎癥刺激反應(yīng)時產(chǎn)生促過敏介質(zhì)的水平低下[7]，但隨訪發(fā)現(xiàn)6月齡嬰兒特應(yīng)性皮炎的發(fā)生率、嚴(yán)重程度、皮膚點刺試驗陽性率均無顯著性差異[8]。另一項研究結(jié)果則相反，魚類和ω-3 PUFAs的攝入與一些過敏性疾病的風(fēng)險增加有關(guān)，其中食用魚類組AD發(fā)病風(fēng)險增加[9]。因此對于食用魚類與過敏風(fēng)險的關(guān)系還需要進(jìn)一步的研究，而為降低過敏性疾病的風(fēng)險而過量攝入魚類或魚肝油的做法也應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。

維生素D對免疫系統(tǒng)和皮膚完整性有廣泛的影響，孕婦產(chǎn)前25羥維生素D水平低于25 nmol/L與兒童早期AD較高風(fēng)險有關(guān)，而兒童早期維生素D不足與兒童中期AD持續(xù)風(fēng)險升高有關(guān)[10]。維生素D通過誘導(dǎo)抗菌肽的表達(dá)、減少IL-4的產(chǎn)生、刺激皮膚角質(zhì)層形成的必需物質(zhì)即聚絲蛋白的合成，從而在減輕炎癥反應(yīng)及預(yù)防皮膚感染中發(fā)揮作用[11]。Kim等[12]對維生素D治療AD的對照研究進(jìn)行系統(tǒng)回顧和Meta分析，表明維生素D水平與AD的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，并且補充維生素D對改善AD嚴(yán)重程度有重要作用，可視為一種安全、可耐受的治療方法。然而之前的觀察性流行病學(xué)研究易混淆和顛倒因果關(guān)系，因此尚不清楚這些關(guān)聯(lián)是否真實。Manousaki等[13]采用孟德爾隨機化研究設(shè)計，很大程度上減少了由于混淆及反向因果關(guān)系而導(dǎo)致的偏差，表明提高維生素D水平可能不會降低成人和兒童過敏性疾病或IgE水平升高的風(fēng)險。雖然維生素D不足與過敏性疾病間的因果關(guān)系對于AD的防治有重要意義，但仍應(yīng)謹(jǐn)慎對待，還需要更大樣本、更長期的研究來證實這一結(jié)論，并詳細(xì)評估不同年齡階段維生素D攝入的治療量和預(yù)防量。

產(chǎn)前補充葉酸的益處早已被證實，但產(chǎn)前高葉酸水平是兒童過敏性疾病的風(fēng)險因素之一，可能原因之一是導(dǎo)致DNA表觀遺傳學(xué)變化，影響免疫系統(tǒng)發(fā)育[14]。有研究表明懷孕期間的高葉酸水平可能與后代過敏性疾病、呼吸道疾病的發(fā)生率增加相關(guān)。而孕期高葉酸水平是否也會增加兒童特應(yīng)性皮炎的患病率目前并未有確切定論。Kiefte-De等[15]研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期血清葉酸>7 ng/mL 的母親所生的兒童4歲時AD患病率略有增加。而Kim等[16]研究則顯示妊娠中期血清葉酸水平較高(>9.5 ng/mL)與兒童2歲時AD患病率降低有關(guān)。但在最近Roy等[17]研究發(fā)現(xiàn)妊娠中期、晚期葉酸水平(>20 ng/mL)與兒童三歲時AD的發(fā)病率沒有統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系，因此同樣需要更大規(guī)模的研究來評估兩者的關(guān)系及孕期推薦攝入量。

孕期干擾胎兒微生物群生長及組成會增加AD的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。正常的微生物群對免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟至關(guān)重要，在嬰兒出生后的最初幾個月腸道微生物群的多樣性可能與隨后的過敏性疾病相關(guān)[18]。一項研究收集了62560對母子關(guān)于產(chǎn)前抗菌藥物的應(yīng)用及產(chǎn)后18個月患兒AD的資料，發(fā)現(xiàn)了特應(yīng)性體質(zhì)母親在孕早、中、晚期均使用抗生素與所生育嬰兒特應(yīng)性皮炎的發(fā)病率升高相關(guān)[19]。Celik等[20]研究提到孕婦每日食用發(fā)酵食品與嬰幼兒出生2年內(nèi)AD風(fēng)險降低相關(guān)，妊娠期間攝入多樣性的發(fā)酵食品對嬰兒AD有保護(hù)作用。發(fā)酵食品的益處可能是直接攝入益生菌及一些發(fā)酵產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物包括維生素、纖維素及抗氧化、抗炎因子如短鏈脂肪酸、色氨酸[21]。因此值得推薦有高過敏風(fēng)險的孕婦每日食用發(fā)酵食品、避免長期使用抗生素，以降低嬰幼兒患AD的風(fēng)險。

母乳喂養(yǎng)在營養(yǎng)、免疫和心理方面存在諸多好處，但母親過敏會影響母乳中的免疫性成分如可溶性CD14。可溶性CD14是一種脂多糖相關(guān)免疫因子，通過toll樣受體4分泌大量IL-12從而促進(jìn)Th1細(xì)胞高應(yīng)答和抑制IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)的發(fā)展。近期研究發(fā)現(xiàn)初乳和2個月成熟乳中可溶性CD14水平的降低與2歲時兒童發(fā)生AD有關(guān)，且過敏的母親乳汁中可溶性CD14水平明顯低于未過敏母親[22]。

1.2 兒童期 兒童AD的發(fā)生與早期食物過敏密切相關(guān)。過敏性疾病通常始發(fā)于嬰兒期，AD常為特應(yīng)性進(jìn)程(atopic march)的第一個表現(xiàn)，隨后的是食物過敏、哮喘和過敏性鼻炎[23]。AD是花生過敏的主要危險因素，且花生過敏的兒童也常對其他堅果、豆類呈交叉過敏反應(yīng)[24]。因此迫切需要從兒童早期甚至母體妊娠開始預(yù)測是否有罹患AD以及花生過敏的風(fēng)險，并積極尋求預(yù)防方案。過去曾認(rèn)為母乳喂養(yǎng)是兒童早期對食物過敏的第一個門戶，有研究證實了母乳中食物過敏原的存在[25]。然而可能妊娠期間，胎兒已發(fā)生致敏。母胎界面形成了以Th2及Treg細(xì)胞為主、富含細(xì)胞因子IL-4、IL-10、TGF-β的免疫環(huán)境，以保護(hù)胎兒免受母體免疫系統(tǒng)對其抗原的排斥，直到出生后幾個月免疫系統(tǒng)才逐漸向以Th1免疫為主轉(zhuǎn)變[26]。但胎兒在子宮內(nèi)發(fā)育期間便可誘發(fā)免疫反應(yīng)，有研究報道37例臍帶血IgE對卵清蛋白呈陽性的新生兒中，有9例在14月齡時出現(xiàn)了雞蛋過敏及AD[27]。Pastor-Vargas等[27]收集了12名妊娠15～20周、8名分娩后的孕產(chǎn)婦的羊水樣本，所有樣本通過抗體芯片技術(shù)均檢測出過敏原的存在。因此可以設(shè)想多種食物過敏原穿過胎盤，致敏暴露在羊水內(nèi)的胎兒，構(gòu)成第一條致敏途徑。

傳統(tǒng)觀點認(rèn)為應(yīng)推遲高危人群食用高風(fēng)險食品，但妊娠期間孕婦避免食用引起過敏的食物并不能降低嬰兒發(fā)生特應(yīng)性皮炎的風(fēng)險。有研究中發(fā)現(xiàn)妊娠期間尤其是沒有過敏病史的女性減少花生、堅果、小麥或牛奶的攝入，可能會增加嬰幼兒食物過敏的風(fēng)險[28]。對嬰幼兒來說，早期花生的攝入可顯著降低花生過敏的發(fā)生率，并調(diào)節(jié)個體對花生的免疫反應(yīng)[29]。美國在2017年發(fā)布的指南[30]中建議患有嚴(yán)重濕疹、雞蛋過敏或兩者兼有的高危兒童應(yīng)根據(jù)自身發(fā)育及家庭情況盡早攝入含花生的食品，每周經(jīng)≥3次喂養(yǎng)的基礎(chǔ)上食用的花生蛋白總量約為6～7 g。嚴(yán)重AD的患兒應(yīng)通過花生特異性IgE檢測或皮膚點刺試驗進(jìn)行評價，以指導(dǎo)早期喂養(yǎng)和預(yù)防花生過敏。

2 環(huán)境因素

表皮屏障功能障礙和免疫功能失調(diào)均在AD的發(fā)病中起重要作用[31]?？乖┩甘軗p的皮膚屏障可刺激抗原呈遞細(xì)胞，導(dǎo)致局部淋巴結(jié)中Th2細(xì)胞作用于B細(xì)胞過度釋放IgE，另外記憶T細(xì)胞隨血流重新分布，不僅浸潤皮膚加重AD，還向皮膚外擴散引發(fā)其他特應(yīng)性疾病[32]。多個隊列研究表明，圍產(chǎn)期暴露于空氣污染物，如吸煙環(huán)境、揮發(fā)性有機化合物、懸浮微粒和鄰苯二甲酸鹽與AD的發(fā)生有關(guān)。妊娠期間胎兒經(jīng)胎盤暴露于污染環(huán)境可能導(dǎo)致表觀遺傳變化，如microRNA-223表達(dá)上調(diào)減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量或TSLP基因的低甲基化增加TSLP蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致Th2表達(dá)極化[33]。出生后，空氣污染物直接接觸嬰兒皮膚，氧化應(yīng)激使得表皮細(xì)胞蛋白、脂質(zhì)及DNA受損導(dǎo)致皮膚屏障功能障礙；另外還可能通過吸入或攝入等途徑引起非過敏性促炎細(xì)胞因子的釋放，引發(fā)瘙癢、抓撓或IL-4表達(dá)增加，促進(jìn)AD的發(fā)展[34]。Noh等[35]發(fā)現(xiàn)空氣污染物如PM10、NO2、SO2、CO與AD癥狀呈顯著正相關(guān)，而溫度和相對濕度則呈負(fù)相關(guān)。環(huán)境溫度低、相對濕度大、晝夜溫差大、高降水量及PM10、NO2、O3可能會加重兒童AD癥狀，且這些因素的影響存在性別差異，如PM10對女孩AD癥狀有顯著影響，而對男孩并沒有不良作用[36]?？諝馕廴疚锖蜌夂蛞蛩貙D患兒影響的差異性，除性別因素外還涉及遺傳、年齡、種族、肥胖、疾病史和社會經(jīng)濟地位等因素。Noh[35]研究顯示樣本中因空氣污染物或天氣因素加重AD癥狀的患兒僅占53.9%，而大約30%患兒的癥狀并沒有影響。此外一研究在幼兒園實施室內(nèi)空氣質(zhì)量改善計劃后幼兒AD的患病率、嚴(yán)重程度和每月住院次數(shù)均顯著下降[37]。因此積極改善室內(nèi)空氣質(zhì)量、減少細(xì)粉塵，降低PM10水平，減少空氣污染物的接觸機會，保證合適的環(huán)境溫度及相對濕度，對于減輕AD的癥狀是必要的。

亞紅斑量紫外線照射可能使AD發(fā)病率降低，但高強度紫外線會加重已有的AD癥狀。亞紅斑量UVB照射可降低AD的患病率，改善皮膚屏障、增強宿主的抗菌素防御能力，減少炎癥、瘙癢及金黃色葡萄球菌的定植[38]。一項研究中發(fā)現(xiàn)紫外線指數(shù)高地區(qū)AD患病率相對較低[39]。另一項研究則表明暴露在紫外線下的時間越長AD癥狀的控制水平則越差[40]。Kim等[41]研究發(fā)現(xiàn)紫外線照射對兒童AD癥狀的不利影響隨季節(jié)而異，在秋季呈正相關(guān)，在冬季則呈負(fù)相關(guān)。這一現(xiàn)象或許可以用季節(jié)不同紫外線強度的差異來解釋：秋季為266.5 W/cm2，而冬季僅為147.5 W/cm2。因此需要進(jìn)一步的研究闡明不同強度紫外線照射是如何引起患者皮膚的損傷，兒童應(yīng)保證一定時間的戶外活動，接觸亞紅斑量紫外線照射，而AD患兒盡可能避免高強度紫外線。

過敏性接觸性皮炎不應(yīng)該被忽略。外用藥物、護(hù)膚品常做為AD的一線治療，但這些藥物的長期使用會增加人體對藥物成分和載體的接觸致敏風(fēng)險[42]。研究發(fā)現(xiàn)AD患兒皮膚相較于正常對照組易致敏，但AD的特應(yīng)性和嚴(yán)重性并不是皮膚致敏的重要危險因素[43]。因此細(xì)致的臨床觀察、包含多種過敏原的斑貼試驗對曾有過敏性接觸性皮炎史的AD患者很有必要。作為AD基礎(chǔ)治療的一部分，建議使用添加劑少的無香味產(chǎn)品及敏感性較低的護(hù)膚品。

3 結(jié)語

AD患病率在近年急劇增加的原因尚不清楚。本文總結(jié)了飲食、環(huán)境因素與AD發(fā)病的相關(guān)性，孕婦適量食用魚類及魚肝油、發(fā)酵食品，避免高脂飲食，嬰幼兒早期接觸花生等過敏原均可降低兒童早期發(fā)生AD的風(fēng)險；空氣濕度、溫度的波動、空氣污染及高強度紫外線照射會加重特應(yīng)性疾病的發(fā)展。因此，應(yīng)當(dāng)個性化管理孕婦、兒童飲食及指導(dǎo)避免環(huán)境誘因，積極評價特異性IgE水平、皮膚斑貼試驗判斷具體的誘發(fā)因素并以此采取相對應(yīng)的指導(dǎo)方案。