李向雨 楊喬 紀(jì)怡璠 李曉莎 呂佩源

近年來(lái)，人們對(duì)認(rèn)知障礙與血管病理學(xué)的定義進(jìn)行了大量研究，并提出了血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)這一概念，VCI是一組疾病的總稱(chēng)[1]，是指以腦血管疾病(既包括大血管病變導(dǎo)致的多發(fā)性卒中和小血管病變引起的腔隙性梗死和白質(zhì)病變)為主的認(rèn)知功能障礙為特征的一組疾病，包括輕度VCI到血管性癡呆的全譜。盡管各文獻(xiàn)中估計(jì)的患病率及所采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)各不相同，VCI被認(rèn)為是AD之后的第二大最常見(jiàn)的癡呆的原因[2]。其具有發(fā)病率高、治療費(fèi)用高等特點(diǎn)，對(duì)家庭和社會(huì)帶來(lái)很大心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。腦動(dòng)脈硬化、狹窄、閉塞等所導(dǎo)致的腦組織灌流量[3]及腦代謝率降低、腦組織結(jié)構(gòu)受損是 VCI發(fā)生的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，這其中血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)結(jié)構(gòu)和功能的破壞是 VCI 病理變化的核心過(guò)程之一[4]。因此，本文將從BBB的結(jié)構(gòu)、功能及其評(píng)估方法、BBB在VCI發(fā)生發(fā)展中的作用等方面進(jìn)行綜述，以期對(duì)VCI的早期診斷和預(yù)防提供幫助。

1 BBB的結(jié)構(gòu)、功能及其評(píng)估方法

BBB是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周血液循環(huán)之間的一個(gè)重要的生理性屏障，通過(guò)限制血液中的毒性物質(zhì)和炎性因子，選擇性地轉(zhuǎn)運(yùn)腦組織所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以及排出腦組織產(chǎn)生的毒性物質(zhì)和代謝產(chǎn)物，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[5]。BBB由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜和星形膠質(zhì)細(xì)胞組成[6]，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接(tight junction，TJ)是其主要結(jié)構(gòu)。TJ由跨膜蛋白、胞質(zhì)附著蛋白及細(xì)胞骨架蛋白構(gòu)成，是構(gòu)成BBB的關(guān)鍵因素，這些蛋白的組成和排列對(duì)維持BBB的正常結(jié)構(gòu)和功能有著重要意義。

目前，對(duì)BBB結(jié)構(gòu)的評(píng)估多依靠顯微鏡技術(shù)，常見(jiàn)的有電子顯微鏡、熒光顯微鏡、激光掃描共聚焦顯微鏡等，主要觀察內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)、基底膜的完整性、內(nèi)皮細(xì)胞連接蛋白的表達(dá)等[5]。BBB的正常功能屬性為低滲透性和高電阻抗，當(dāng)BBB損傷時(shí)，其通透性增加，血清中的細(xì)胞因子、免疫球蛋白及其自身分泌的因子均可進(jìn)入腦內(nèi)。

對(duì)于BBB功能的評(píng)估方法有：染料或放射性同位素追蹤實(shí)驗(yàn)、體外細(xì)胞或動(dòng)物BBB模型以及內(nèi)源性生物標(biāo)記物的變化。其中內(nèi)源性生物標(biāo)記物的檢測(cè)相對(duì)簡(jiǎn)便，對(duì)快速評(píng)估BBB的功能有較大意義，可以指導(dǎo)早期臨床治療及決策。腦脊液、血清白蛋白比值隨著B(niǎo)BB通透性的增加而增加，是衡量BBB完整性的金標(biāo)準(zhǔn)[7]。一項(xiàng)對(duì)1861例患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，在阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、VCI、混合型癡呆、額顳葉癡呆等各種癡呆類(lèi)型中，腦脊液與血清白蛋白的比值均較高[8]。Rosenberg[9]的研究也同樣證實(shí)在VCI患者早期未出現(xiàn)認(rèn)明顯知損害時(shí)就可以出現(xiàn)上述標(biāo)志物的改變，這對(duì)VCI的早期識(shí)別、診斷和治療有著重要意義。另外，星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的S100β也被認(rèn)為是一種潛在的生物學(xué)標(biāo)記物。研究表明，在重癥腦損傷患者中，腦脊液和外周血中的S100β含量和顱內(nèi)壓有關(guān)，顱內(nèi)壓高的患者中其含量明顯高于顱內(nèi)壓較低的患者[10]。上述研究提示早期維持BBB的穩(wěn)定對(duì)防治腦水腫及顱內(nèi)壓增高有著重要意義。基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)是一類(lèi)參與重建細(xì)胞外基質(zhì)的發(fā)育、損傷和修復(fù)的蛋白酶，其中MMP-2和MMP-9介導(dǎo)的炎性反應(yīng)也在BBB破壞者體內(nèi)發(fā)揮著重要作用[11-12]。

2 VCI的病理生理學(xué)機(jī)制

VCI的病理機(jī)制復(fù)雜，目前尚不明確。如上所述，大部分VCI是由腦組織低灌注引起[3]。腦血管內(nèi)皮細(xì)胞常常是承受低灌注攻擊的首要細(xì)胞，隨后，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可引發(fā)許多過(guò)程，如BBB通透性增加、神經(jīng)細(xì)胞暴露于有害物質(zhì)中、炎性環(huán)境溫度升高和神經(jīng)血管耦合功能障礙[13]。脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞是構(gòu)成BBB的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，其主要功能是產(chǎn)生腦脊液，但也起著神經(jīng)免疫的作用，脈絡(luò)叢功能紊亂，血液中神經(jīng)炎性分子增多，可能會(huì)導(dǎo)致腦損傷[14]。這些均有助于了解VCI的發(fā)病機(jī)制[15]。

目前認(rèn)為，VCI的病理生理學(xué)機(jī)制包括炎性因子的浸潤(rùn)、神經(jīng)纖維、細(xì)胞外基質(zhì)以及BBB的破壞等。炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞激活，釋放多種細(xì)胞因子及化學(xué)物質(zhì)，使血管的通透性增加、蛋白滲出、BBB改變。VCI患者的微血管結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生相應(yīng)改變，如血管基底膜的增厚、血管彎曲度減少、小動(dòng)脈及深穿支動(dòng)脈的改變等。VCI的危險(xiǎn)因素高血脂、高血糖、頸動(dòng)脈粥樣硬化等也均和BBB的破壞有關(guān)。

3 損害BBB的因素

BBB損傷在VCI的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要作用[15]。Ueno等[16]發(fā)現(xiàn)高血壓、高血糖、急性缺血再灌注、慢性低灌注以及年齡增長(zhǎng)等因素可以通過(guò)損害BBB導(dǎo)致VCI的發(fā)生和發(fā)展。

3.1 年齡一項(xiàng)大規(guī)模的薈萃分析研究顯示腦微血管疾病患者BBB的通透性隨著年齡增長(zhǎng)而增加，在VCI和AD患者中這一特征更為明顯[17]。

3.2 高血壓有研究報(bào)道，動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和腦淀粉樣血管病是BBB病變的常見(jiàn)原因[18]。Verhaaren等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓(主要是收縮壓)是老年人白質(zhì)病變的危險(xiǎn)因素，其中可能伴有BBB的損傷。小血管的血清成分滲漏可以導(dǎo)致神經(jīng)和膠質(zhì)細(xì)胞的損傷，Ueno等[20]將辣根過(guò)氧化物酶和鐵蛋白作為評(píng)價(jià)BBB功能的指標(biāo)進(jìn)行研究，結(jié)果表明慢性高血壓狀態(tài)早期可以誘導(dǎo)海馬BBB損傷。Sabbatini等[21]通過(guò)建立VCI小鼠模型也同樣證實(shí)了上述觀點(diǎn)。

3.3 高血糖MRI釓增強(qiáng)可以觀察到2型糖尿病患者的BBB通透性增加[22]。Zamani等[23]在糖尿病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭凶C實(shí)了VCI與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)信號(hào)傳導(dǎo)的缺陷有關(guān)，該研究顯示VEGF可以防止BBB功能障礙，樹(shù)突棘損失和空間記憶障礙。最近，還有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，在高血糖的小鼠動(dòng)物模型中的側(cè)腦室旁，可以觀察到BBB對(duì)白蛋白的通透性增加，而這些白蛋白在血液中被糖化后即是糖化血紅蛋白[24]。以上研究均表明高血糖會(huì)引起內(nèi)皮糖原酶的變化，導(dǎo)致腦血管DNA氧化損傷，從而增加對(duì)蔗糖和糖化血紅蛋白等示蹤劑的通透性。

3.4 急性缺血再灌注與血糖類(lèi)似，MRI釓增強(qiáng)后可以觀察到急性缺血性卒中的患者BBB通透性增加[25]。缺血修飾白蛋白是由活性氧的產(chǎn)生形成的，可以通過(guò)受損的BBB進(jìn)入腦內(nèi)，它可能作為一個(gè)血清學(xué)標(biāo)記物，用于早期識(shí)別急性腦卒中[26]。

3.5 慢性低灌注有證據(jù)表明，在皮層下動(dòng)脈硬化腦病的患者中，BBB通透性增加可以使白質(zhì)病變更嚴(yán)重。白質(zhì)病變多見(jiàn)于缺血性腦血管病和AD患者中，一項(xiàng)關(guān)于血清蛋白外滲的免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)病變區(qū)BBB破壞，這一現(xiàn)象在缺血性腦血管病更為明顯。慢性低灌注的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型提示胼胝體BBB對(duì)辣根過(guò)氧化物酶的通透性增加，提示慢性低灌注增加了BBB的通透性，使得胼胝體血管周?chē)z原沉積，隨之形成白質(zhì)病變，引起認(rèn)知功能下降[27]。

BBB的完整性對(duì)維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，BBB能阻止血管源性高分子物質(zhì)從腦血管進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，因此，各種導(dǎo)致BBB通透性增加的因素可能是VCI患者認(rèn)知功能受損的原因之一。在正常衰老過(guò)程中BBB的通透性增加，其與VCI的發(fā)病和進(jìn)展的關(guān)系也十分密切。有研究顯示，VCI和AD患者的BBB通透性較同年齡組人群均顯著增加，而且與AD患者相比，VCI患者這一現(xiàn)象更為明顯[17]。Attems等[28]發(fā)現(xiàn)，腦血管疾病和AD在病理學(xué)方面存在重疊，臨床上AD和VCI也常合并出現(xiàn)，使臨床癥狀更加復(fù)雜多變，給診斷帶來(lái)一定困難，目前主要借助Hachinski缺血量表進(jìn)行鑒別。

綜上，VCI是老年人認(rèn)知功能喪失的主要原因。VCI的各種危險(xiǎn)因素均可以對(duì)BBB產(chǎn)生影響，反過(guò)來(lái)，BBB結(jié)構(gòu)和功能的改變也可以使VCI的進(jìn)程加速，兩者互為因果。目前對(duì)于VCI的治療多是血管因素的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，尚缺乏針對(duì)性治療。因此，認(rèn)識(shí)BBB在VCI發(fā)病過(guò)程中所扮演的角色與定位，進(jìn)一步明確VCI的生物學(xué)標(biāo)志物，了解其作用的機(jī)制，可能為VCI的精準(zhǔn)診斷和治療提供新的思路。