趙誼昶 綜述 陳菲菲 審校

大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，遼寧 大連 116000

肺動脈高壓(pulmonary artery hypertension，PAH)是一種涉及多個學科的臨床病理生理綜合征，進而導致肺循環(huán)阻力進行性升高，最終導致右心功能惡化甚至死亡的一種慢性進展性疾病。2015年ESC/ERS肺動脈高壓診斷與治療指南[1]將PAH定義為海平面條件下，靜息狀態(tài)下右心導管(right heart catheterization，RHC)測定的平均肺動脈壓(mean pulmonary arterial pressure，mPAP)≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。根據(jù)病理生理、臨床資料、影像學和治療方法不同，PAH共分為5型。由于PAH早期癥狀的非特異性，多數(shù)患者常延遲診斷，延誤病情，最終進入不可逆階段，治療困難，預后不良。因此，早期診斷和評估PAH對指導治療、改善預后、提高生存率和生活質(zhì)量至關重要。近年來，評估PAH的檢查方法取得飛速進展，包括6 min步行試驗、心肺運動試驗、肺功能、胸部X線、心電圖、超聲心動圖、胸部CT和CT肺動脈成像、肺通氣/灌注單光子發(fā)射計算機斷層掃描、磁共振成像、RHC等，現(xiàn)對PAH的各種檢查方法進行綜合評述，探討其對PAH的診斷及評估價值。

1 6 min步行試驗(six-minutewalk test，6MWT)

是一種易于管理、耐受性良好、反映日常生活能力的運動試驗，其影響因素很多，包括身高、年齡、性別、人種、地域、體質(zhì)量指數(shù)、受試者理解配合程度、原發(fā)疾病、刺激程度、學習效應以及試驗前服藥、運動性低氧血癥患者吸氧等。法國、美國、中國、西班牙多個注冊研究表明PAH患者6 min步行距離(six-minute walk distance，6MWD)為329～378 m，在心功能Ⅰ～Ⅱ級患者中應用價值較高[2]，且心功能Ⅲ～Ⅳ級患者6MWD較Ⅰ～Ⅱ級患者短；土耳其一項研究發(fā)現(xiàn)先天性心臟病PAH患者6MWD為201 m，結締組織病PAH患者6MWD為159 m，艾森曼格綜合征患者6MWD為347 m[3]。經(jīng)過12周的內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、前列環(huán)素等治療，6MWD顯著提高，10～84 m(3%～21%)[4]；PAH患者6MWD新的治療目標為380～440 m，但是不適用于年輕患者。6MWD是生存率的獨立決定因素并且短6MWD患者生存時間短[5]。根據(jù)2015年ESC/ERS指南[1]，6MWD超過500 m的患者較小于300 m患者預后佳。因此，6MWT是臨床上評估PAH嚴重程度、生存率、治療效果及預后的簡單有效的方法。

2 心肺運動試驗(cardiopulmonar y exer cise testing，CPET)

CPET是通過檢測增加運動負荷的情況下心血管和呼吸系統(tǒng)的反應來了解心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的儲備與代償能力，常用指標有氧攝取量(VO2)、峰值攝氧量(VO2peak)、無氧閥(AT)、代謝當量(MET)、氧脈搏(VO2/HR)、呼吸儲備(BR)等。CPET能夠早期鑒別出PAH患者：HOLVERDA等[6]發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并PAH患者最低點分鐘通氣量/二氧化碳排出量(VE/VCO2)及斜率顯著高于無PAH患者；HELD等[7]在42例慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患(CTEPH)者和51例正常對照中發(fā)現(xiàn)，PAH患者VE/VCO2斜率、無氧閥時呼氣末二氧化碳分壓(PetCO2)和呼氣末與毛細管血二氧化碳分壓差[P(c-ET)CO2]存在明顯差異；PAH患者典型的CPET表現(xiàn)是峰值氧耗量、峰值氧脈搏顯著下降，VE/VCO2斜率、生理死腔通氣與潮氣量比值(VD/VT)明顯上升[8]。CPET對評估PAH患者預后有一定價值：SCHWAIBLMAIR等[9]對116例同時進行CPET和RHC患者進行檢查并隨訪24個月，根據(jù)是否存活分為兩組，發(fā)現(xiàn)死亡組氧通氣當量和VE/VCO2均高于存活組；WENSEL等[10]對226例多中心入選的PAH患者均進行了CPET和RHC檢查并隨訪(1 508±1 070)d，期間死亡72例，接受肺移植30例，發(fā)現(xiàn)低VO2peak、高肺血管阻力提示預后不良?？傊?，CPET在PAH早期診斷和預后評估中有一定的價值，但還需大規(guī)模的臨床試驗來確定準確度、靈敏度、特異性的參數(shù)。

3 肺功能

20%～50%特發(fā)性肺動脈高壓(IPAH)患者有肺限制性通氣障礙，即肺總量(TLC)＜80%，但亦有研究發(fā)現(xiàn)TLC正常，20%～40%IPAH患者第一秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)＜70%；先天性心臟病相關性肺動脈高壓(CHD-PAH)患者呼氣峰值流速、FEV1、TLC和呼氣中期流速(MEF)大致正常，但超過40%患者FEV1/FVC＜70%；慢性肺疾病相關性PAH主要病因為COPD和間質(zhì)性肺疾病(ILD)，PAH程度與肺功能情況并無確切相關性[11]，但一氧化碳彌散功能(DLCO)與PAH呈相關性，并且能評估肺功能穩(wěn)定的PAH患者病情是否惡化[12]。美國學者在250例CTEPAH患者中發(fā)現(xiàn)，20%～29%存在肺限制性通氣障礙，肺功能與近端肺動脈大小無關，提示近端肺血管肥厚和擴張不能導致肺功能降低，40%～60%CTEPAH患者DLCO下降。荊志成等[13]在41例經(jīng)RHC確診的PAH患者中發(fā)現(xiàn)，PAH組TLC、肺活量和FEV1較對照組明顯下降(P＜0.001)，殘氣量與TLC比值較對照顯著升高(P＜0.001)，F(xiàn)EV1/FVC與MEF%與對照組分別下降6.0%和19.4%，DLCO和彌散量/肺泡通氣量(DLCO/VA)較對照組分別下降36.6%和29.8%(P＜0.001)，呼吸總阻力、總氣道阻力和中心氣道阻力和與對照組均無明顯差異，有12.2%的患者肺功能檢查結果完全正常。上述研究表明，不同病因?qū)е碌腜AH肺功能改變相似，大多數(shù)PAH患者存在外周氣道阻塞性通氣功能障礙，同時由于肺泡灌注不佳可導致彌散功能障礙。

4 胸部X線(chest X ray，CXR)

MATTHAY等在1981年報道CXR診斷可疑PAH標準為后前位下右下肺動脈(RDPA)干徑＞16 mm和側位下左下肺動脈(LDPA)干徑＞18 mm，但這一標準不適用于下肺動脈在CXR顯示不清的患者。MIRSADRAEE等[14]在100例呼吸困難的患者中發(fā)現(xiàn)平均收縮性肺動脈壓(SPAP)為(41.8±17.1)mmHg，并且SPAP與兩側肺門距離、右心邊界投影(PRHB)、兩側肺門距離+PRHB呈正相關(分別為r=0.44、r=0.374、r=0.438)；兩側肺門距離＞112 mm、PRHB＞44 mm、肺門/胸腔比＞0.44的ROC曲線靈敏度均大于80%，提示兩側肺門距離和PRHB可能有助于發(fā)現(xiàn)未確診PAH患者。因此，CXR測量RDPA＞20 mm、肺門/胸腔比＞0.36、RDPA干徑＞16 mm(后前位)、LDPA干徑＞18 mm(側位)提示可疑PAH。

5 心電圖(electrocardiogram，ECG)

既往認為PAH患者ECG表現(xiàn)為右房擴大即“肺型P波”，P波在Ⅱ、Ⅲ、avF導聯(lián)增高≥0.25 mV，或胸前導聯(lián)增高≥0.20 mV，且P波時限＜0.11 s，P波頂角變尖，角度變小，且右房負荷持續(xù)增加，頂角越尖。WOKHLU等[15]回顧性分析23例硬皮病合并PAH患者ECG，發(fā)現(xiàn)II導P波振幅與平均PAH呈正相關(r=0.52，P=0.011)，其靈敏度、特異性分別為73%、67%；AI-NAAMALNI等[16]在282例經(jīng)RHC確診的PAH患者，發(fā)現(xiàn)I導聯(lián)R波＜2 mm、V1導聯(lián)S波≤2 mm、V1導聯(lián)R/S＞1、QRS電軸＞110°對PAH具有較好的診斷價值，QRS電軸右偏＞110°對重度PAH的陽性預測值(PPV)最高，準確率可達72.7%；國內(nèi)學者周紅在40例PAH患者中發(fā)現(xiàn)QRS電軸＞88°、I導聯(lián)S波振幅＞0.21 mV、RV1+SV5＞0.75 mV對PAH的靈敏度、敏感性均相對較高[17]；KOPEC等[18]發(fā)現(xiàn)RV1＞6 mm、PⅡ＞2.5 mm、V1導聯(lián)上心室激動時間＞0.035 s、RavR＞4 mm對于診斷PAH有意義；杜曉峰等[19]在PAH患者中發(fā)現(xiàn)SIQIIITIII發(fā)生率分別為60%，并且ECG有SIQIIITIII表現(xiàn)的6MWD較無SIQIIITIII的短，心肺功能差。

6 超聲心動圖(ultrasound cardiogram，UCG)

UCG可提供有重要價值的心臟解剖信息與功能信息，具有無創(chuàng)性、操作簡便、價格低廉等優(yōu)點，且可重復性、特異性與敏感性高，是目前診斷PAH的重要手段?，F(xiàn)階段UCG有三種方法評估肺動脈壓力：心內(nèi)分流估測法、瓣膜反流壓差估測法以及肺動脈血流頻譜測量法，臨床應用最為廣泛的是瓣膜反流壓差估測法。GREINE等[20]對1 695例同時進行UCG和RHC的患者進行分析，其中RHC確定PAH患者1 221例，通過UCG計算平均SPAP為(45.3±15.5)mmHg，RHC測量SPAP為(47.4±16.4)mmHg(r=0.87)；RHC測量平均右房壓力(MRAP)為(12.0±5.7)mmHg，而UCG計算MRAP為(12.1±6.6)mmHg(r=0.82)；Bland-Altman分析顯示RHC較UCG在SPAP有+2.0 mmHg偏倚，在MRAP有-1.0 mmHg偏倚；UCG在評估PAH上有較好的靈敏度(87%)和特異性(79%)，PPV和NPV分別為91%和70%，SPAP≥36 mmHg時診斷PAH準確率為85%(AUC-0.91，P＜0.001)，提示UCG可作為評估SPAP水平的一種可靠的、非侵入性的檢查。但部分學者得出相反結論：3個小樣本研究—FISHER等[21](n=65)、RICH等[22](n=183)和D'ALTO等[23](n=152)表明UCG可能造成PAP高估或低估，不建議用于診斷PAH。但近期ZHAN等[24](n=736)、JANDA等[25](n=1485)、TALEB等[26](n=552)3個薈萃分析表明，UCG評估PAH的靈敏度分別為82%、83%和88%，特異性分別為68%、72%和56%。可能原因有，RVOT、肺動脈瓣或肺動脈干狹窄可能導致右室收縮壓估計過高；嚴重三尖瓣關閉不全由于有效反流面積增加而壓力梯度減小進而可能導致PAH被低估。高磊等測量右心系統(tǒng)一系列常規(guī)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)收縮期三尖瓣瓣環(huán)平面位移、下腔靜脈塌陷指數(shù)、組織多普勒三尖瓣瓣環(huán)運動頻譜s波與RHC測值相關性良好，可以提高UCG診斷PAH的準確性[27]。因此，關于UCG是否能夠作為評估PAH的可靠方法目前尚無確切定論，但相關指南仍推薦UCG可初步篩查PAH患者。

7 胸部CT和CT肺動脈成像(CTPA)

SHUJAAT等[28]對87例同時行胸部CT和RHC患者進行研究，75%患者存在PAH，MPAP為(35.8±14.2)mmHg，大多數(shù)為IPAH，發(fā)現(xiàn)肺動脈直徑(dPA)與升主動脈直徑(dAA)比值＞1評估PAH靈敏度(98%)和特異性(70%)最高。LI等[29]對85例患者同時行胸部CT和RHC，記錄收縮壓(SBP)，CT測量dAA、降主動脈直徑(dDA)、主肺動脈直徑(dMPA)、Cobb角、右室內(nèi)徑(dRV)、左室內(nèi)徑(dLV)，得出公式MPAP=9.011+34.195×d MPA/dAA-0.319×SBP-0.402×Cobb角，曲線下面積為0.923，通過公式計算的MPAP較RHC測量的MPAP無統(tǒng)計學差異。HOESEIN等[30]在92例終末期COPD患者研究中發(fā)現(xiàn)，30例經(jīng)RHC發(fā)現(xiàn)有PAH，dMPA/dAA＞1陰性預測價值(NPV)為77.9%，而PPV為63.1%；dPA≥30 mm的NPV為78%，而PPV為64%，提示dPA≥30 mm或dMPA/dAA＞1可能早期診斷PAH但不能評估終末期COPD患者PAH。國內(nèi)學者溫濤等回顧性分析40例經(jīng)UCG確診為PAH患者和42例對照患者CT資料，發(fā)現(xiàn)PAH組和對照組dMPA分別為(3.39±0.48)cm、(2.55±0.28)cm，dMPA/dAA分別為1.13±0.12、0.8±0.14，dMPA/dDA分別為1.3.7±0.24、0.98±0.11，差異均有統(tǒng)計學意義，并且dMPA≥2.9 cm診斷PAH靈敏度、特異性分別為89%、91%，診斷PAH準確性為90.3%[31]。故胸部CT/CTPA測量dPA≥30 mm、dPA/dAA＞1、dMPA/dAA＞1、dMPA≥2.9 cm等可早期診斷PAH。

8 肺通氣/灌注單光子發(fā)射計算機斷層掃描(V/Q SPECT)

肺灌注顯像主要反應肺內(nèi)血流的分布狀況，對評估肺動脈壓力有重要作用，目前主要用于評估CTEPAH，典型征象是肺V/Q不匹配。但多個研究顯示V/Q SPECT亦可評估非栓塞性PAH：CHAN等[32]在136例經(jīng)RHC確診的PAH患者中發(fā)現(xiàn)，其中44例為CTEPAH，19例經(jīng)肺動脈造影確診無血栓栓塞性PAH，19例中15例為IPAH，且大多數(shù)有彌漫性、斑片狀灌注缺損，且全部灌注缺損者MPAP高于局部缺損(+13.9 mmHg)和正常灌注者(+6.2 mmHg)，全部灌注缺損者全因死亡率高于局部缺損和正常灌注者。SUGA等[33]在12例IPAH和15例左心功能不全相關的PAH患者中發(fā)現(xiàn)，12例IPAH患者和10例左心功能不全相關的PAH患者均存在顯著低V/Q比率(反向V-Q不匹配)，主要位于上肺區(qū)域；所有患者均表現(xiàn)為V/Q出現(xiàn)平臺峰和不對稱及擴大的V/Q分布，并且V/Q比標準偏移與PO2和MPAP顯著相關；在V-Q不匹配肺區(qū)域，CT上顯示支氣管腔被擴大的肺動脈所壓迫。

9 磁共振成像(MRI)

近期研究發(fā)現(xiàn)定量MRI能夠從形態(tài)學和動力學方面顯示肺血管壓力和阻力較好的初始化特征，并且可重復、全面和非侵入性評價疾病狀態(tài)和治療反應。典型PAH是以肺血管阻力增加和右室后負荷增加為主要特征。MRI評估PAH包括屏氣和呼吸狀態(tài)下肺容積解剖掃描，容積性心臟成像評估雙心室質(zhì)量、容積和功能，相位對比法MRI評估每搏輸出量和心輸出量。MRI在評估心室質(zhì)量指數(shù)、室間隔結構和平均肺動脈血流速度上準確率與UCG相近；MRI測量指標包括低心輸出量、右室壓力增高、肺血管阻力升高和混合靜脈氧飽和度降低證實與PAH不良預后相關；相位對比法MRI評估右室容積、每搏輸出量、射血分數(shù)和左室容積能獨立預測IPAH死亡率和治療效果，右室舒張末期容積指數(shù)增加、左室舒張末期容積指數(shù)降低、右室射血分數(shù)降低和肺主干相對面積改變提示PAH預后差；MR通過計算肺動脈相對面積變化來評估PAH患者肺動脈僵硬度[34]。

10 右心導管檢查術(RHC)

盡管RHC檢查是一種創(chuàng)傷性、侵入性檢查，操作過程較復雜，不易重復且有一定風險，但因其可直接獲得準確、可靠的血流動力學資料，排除心內(nèi)分流、異常引流和其他嚴重的左心疾病，以幫助查找PAH病因，并可測試對治療藥物的反應性(急性血管反應試驗)，故現(xiàn)在仍是診斷PAH的金標準[1]。

11 小結

綜上所述，PAH是一種涉及多個學科的臨床病理生理綜合征，最終導致肺循環(huán)阻力進行性增加和右心功能衰竭的一種慢性進展性疾病，早期診斷PAH對指導治療、改善預后、提高生存率和生活質(zhì)量至關重要。6MWT、CPET和肺功能主要評估心肺功能、預后治療效果，CXR、心電圖、胸部CT/CTPA主要表現(xiàn)為右心系統(tǒng)擴大及肺動脈增寬，V/Q SPECT主要表現(xiàn)為V/Q不匹配；MRI作為新興診斷PAH方法，主要集中表現(xiàn)在低心輸出量、右室壓力增高、肺血管阻力升高和混合靜脈氧飽和度降低等，并且能評估肺動脈僵硬度。但以上幾種方法均是診斷PAH的間接證據(jù)。UCG因其簡便、經(jīng)濟、無創(chuàng)、準確性高等為目前常用檢測PAH方法，RHC仍然為確診PAH的金標準不可替代。