方創(chuàng)森 何青

100730 北京醫(yī)院心內(nèi)科 國家老年醫(yī)學(xué)中心

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)自2019年12月暴發(fā)流行以來，截至2020年8月23日，全球共計(jì)23 057 288例確診，并已造成800 906例死亡(http：//covid19.who.int)。我國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》指出，心肌可能是2019新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)侵犯的主要臟器之一，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞的變性、壞死，間質(zhì)充血、水腫，可見少數(shù)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和(或)中性粒細(xì)胞浸潤。全身主要部位小血管可見內(nèi)皮細(xì)胞脫落、內(nèi)膜或全層炎癥；可見血管內(nèi)混合血栓形成、血栓栓塞及相應(yīng)部分的梗死。主要臟器微血管可見透明血栓形成。因此，COVID-19的心臟損傷不容忽視，本文主要圍繞合并心血管基礎(chǔ)疾病的COVID-19的臨床特點(diǎn)以及發(fā)生心臟損害的可能機(jī)制進(jìn)行探討。

1 2019-nCoV感染與心血管疾病

COVID-19的臨床表現(xiàn)多以呼吸道癥狀為主，最常見的癥狀是發(fā)熱(88%)和干咳(67.7%)[1]，但心血管表現(xiàn)也不容忽視。哥倫比亞大學(xué)報(bào)道了1例心血管臨床表現(xiàn)突出的COVID-19病例，患者為64歲女性，以胸痛為主要表現(xiàn)，入院心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI) 7.9 ng/ml，心電圖提示肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓，Ⅰ、Ⅱ、aVL和V2～V6導(dǎo)聯(lián)廣泛ST段抬高，超聲心動(dòng)圖示射血分?jǐn)?shù)30%，左室壁顯著增厚伴少量心包積液，冠狀動(dòng)脈造影示冠狀動(dòng)脈無狹窄，考慮非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病、心包炎或心臟淀粉樣變。作者分析，即使無明顯呼吸道癥狀而僅表現(xiàn)為典型的急性冠狀動(dòng)脈綜合征，患者仍可能是感染2019-nCoV所致[2]。

1.1 心臟損傷相關(guān)臨床表現(xiàn)

武漢大學(xué)中南醫(yī)院的一項(xiàng)單中心回顧性分析，共納入138例COVID-19患者，急性心肌損傷、休克和心律失常的發(fā)生率分別為7.2%、8.7%和16.7%[3]。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道了紐約6家醫(yī)院共18例出現(xiàn)ST段抬高的COVID-19病例，患者中位年齡63(54，73)歲，危險(xiǎn)因素方面合并高血壓11例(61.1%)、糖尿病6例(33.3%)、血脂異常7例(38.9%)、冠心病史3例(16.7%)和吸煙史1例(5.6%)；癥狀表現(xiàn)上6例(33.3%)出現(xiàn)胸痛；cTnI平均峰值為44.4 ng/ml(13.3～80.0 ng/ml)；9例(50.0%)患者超聲心動(dòng)圖提示射血分?jǐn)?shù)下降，6例(33.3%)出現(xiàn)節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常；9例(50.0%)行冠狀動(dòng)脈造影檢查者中6例確診冠心病，提示2019-nCoV感染可能導(dǎo)致急性心肌損傷或使原有基礎(chǔ)心臟疾病加重[4]。鐘南山院士團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)多中心回顧性研究顯示，有肌酸激酶(creatine kinase，CK)數(shù)據(jù)的657例COVID-19患者中13.7%出現(xiàn)了CK水平升高，有乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)數(shù)據(jù)的675例患者中41%出現(xiàn)了LDH水平升高，更重要的是，CK和LDH的異常與預(yù)后密切相關(guān)，遺憾的是該研究未統(tǒng)計(jì)患者cTnI和CK-MB水平[5]。王福生院士團(tuán)隊(duì)報(bào)道了首例行病理解剖的COVID-19死亡患者檢查結(jié)果，患者為50歲男性，出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽等首發(fā)癥狀就診于發(fā)熱門診，有難以糾正的低氧血癥，于病程第14天心臟驟停。病理顯示其肺部為彌漫性肺泡損傷和肺透明膜形成，符合急性呼吸窘迫綜合征表現(xiàn)；在心肌間質(zhì)可見少量單核細(xì)胞浸潤，未見明顯其他組織學(xué)變化。研究者認(rèn)為，2019-nCoV感染可能不會(huì)對心臟組織產(chǎn)生直接損害[6]。劉茜等[7]報(bào)道的另1例尸檢結(jié)果，死者男性，85歲，入院第28天因呼吸衰竭死亡，大體結(jié)果顯示心包腔內(nèi)中等量淡黃色清亮液體，心外膜輕度水腫，心肌切面呈灰紅色魚肉狀，可能與患者冠心病病史相關(guān)，該病變是否與病毒感染直接損害相關(guān)不能確定。

Guo等[8]的研究共納入了187例COVID-19患者，其中出現(xiàn)心室顫動(dòng)或室性心動(dòng)過速的患者共11例(5.9%)。紐約市的一項(xiàng)回顧性研究顯示，與未接受機(jī)械通氣的患者相比，接受機(jī)械通氣的患者更容易發(fā)生心律失常[18.5%(24/130)比1.9%(5/263)][9]。一項(xiàng)納入113例患者的回顧性研究提示，與治愈組相比，死亡組中血鉀>5.1 mmol/L的患者顯著增多[22%(25/113)比4%(7/161)]，表明危重癥患者更容易出現(xiàn)電解質(zhì)尤其是血鉀的異常，因此電解質(zhì)異常可能是導(dǎo)致COVID-19患者心律失常的原因之一[10]。除此之外，針對COVID-19的治療藥物引起的心律失常也不容忽視。Kochi等[11]的研究指出，長期使用氯喹可能會(huì)導(dǎo)致去極化時(shí)間和浦肯野纖維的不應(yīng)期延長，最終導(dǎo)致房室結(jié)功能不全[12]。此外，由于藥物在溶酶體內(nèi)積累，溶酶體pH值升高導(dǎo)致酶失活，從而引起心律失常，其中最常見的為高度房室傳導(dǎo)阻滯。同時(shí)，在臨床用藥時(shí)由于藥物引起的QTc延長也須格外注意。

Zhou等[13]的研究共納入了191例COVID-19患者，與治愈組相比，死亡組出現(xiàn)心力衰竭的患者顯著增多[52%(28/54)比12%(16/137)，P<0.000 1]，提示感染2019-nCoV的患者出現(xiàn)心力衰竭是預(yù)后不良的信號(hào)。Fu等[14]的一項(xiàng)薈萃分析也得出了類似結(jié)論，共納入43項(xiàng)研究的3 600例患者，結(jié)果顯示與非重癥組相比，重癥組具有更高的心力衰竭患病率[17.1%(1.5%～42.2%)比1.9%(0.0%～26.0%)]。

1.2 合并基礎(chǔ)疾病更易進(jìn)展為重癥

根據(jù)有限的研究報(bào)道提示，合并基礎(chǔ)疾病(包括高血壓、糖尿病和心血管疾病)的COVID-19患者更容易進(jìn)展為重癥肺炎。武漢大學(xué)中南醫(yī)院報(bào)道的138患者中，與非重癥患者(102例)相比，重癥患者(36例)年齡更大[中位年齡為66(57，78)歲 比 51(37，62)歲，P<0.001]，并且更有可能罹患合并癥，包括高血壓[21例(58.3%)比22例(21.6%)]、糖尿病[8例(22.2%)比6例(5.9%)]和心血管疾病[9例(25.0%)比11例(10.8%)][3]。鐘南山院士團(tuán)隊(duì)報(bào)道的中國大陸30個(gè)省、自治區(qū)、直轄市共1 099例COVID-19患者的數(shù)據(jù)顯示，與非重癥患者(926例)相比，重癥患者(173例)中合并高血壓(23.7%比13.7%)和冠心病(5.8%比1.8%)的比例更高，提示高齡、合并高血壓、糖尿病、心血管基礎(chǔ)疾病可能是重癥肺炎的危險(xiǎn)因素[5]。武漢大學(xué)人民醫(yī)院的一項(xiàng)研究納入了112例COVID-19患者，重癥組(67例)與非重癥組(45例)相比，中位年齡更大[65.0(49.0，70.8)歲 比 56.0(39.0，67.0)歲，P<0.01]，胸痛比例更多[59例(74.6%)比14例(31.1%)，P<0.01]，CK-MB水平[2.2(1.6～6.7)ng/ml比1.1(0.6～2.1)ng/ml，P<0.01]和cTnI水平[0.10(0.01～0.77)ng/ml比0.00(0.00～0.01)ng/ml，P<0.01]更高，表明重癥患者更易出現(xiàn)心臟損傷[15]。

1.3 出現(xiàn)心血管并發(fā)癥提示預(yù)后不良

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院的一項(xiàng)研究納入2020年1月21～30日武漢21家醫(yī)院共計(jì)168例確診COVID-19的死亡患者，中位年齡70(64，78)歲，其中合并高血壓、糖尿病和缺血性心臟病位列前三，分別為84例(50.0%)、42例(25.0%)和31例(18.5%)。研究提示，合并高血壓、糖尿病、缺血性心臟病可能與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[16]。黃從新教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了416例COVID-19患者，出現(xiàn)心肌損傷的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，心肌損傷組(82例)死亡率為51.2%，對照組(334例)僅為4.5%，校正后OR=3.41(95%CI：1.62～7.16)[17]。因此，合并高血壓、糖尿病和缺血性心臟病的COVID-19患者將面臨更大的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

2 2019-nCoV感染導(dǎo)致心血管損傷的相關(guān)機(jī)制

2.1 細(xì)胞因子風(fēng)暴

王福生院士團(tuán)隊(duì)報(bào)道的1例COVID-19患者，心臟間質(zhì)可見少量單核細(xì)胞浸潤，外周血中CCR6+Th17細(xì)胞數(shù)量明顯增加，提示心臟損傷可能與炎癥反應(yīng)相關(guān)[6]。陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院報(bào)道的3例COVID-19死亡患者的病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞均出現(xiàn)肥大，部分心肌細(xì)胞變性、壞死，間質(zhì)輕度充血、水腫，少量淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤，電鏡下見部分心肌纖維腫脹、溶解；免疫組織化學(xué)染色顯示，心肌間質(zhì)浸潤的炎癥細(xì)胞主要為巨噬細(xì)胞和少量CD4+T細(xì)胞，未見CD8+T細(xì)胞和CD20+B細(xì)胞；電鏡觀察、免疫組織化學(xué)染色和PCR檢測均未檢測到心肌組織內(nèi)2019-nCoV成分，因此，2019-nCoV除了直接攻擊心肌組織外，還可能存在間接途徑，即通過炎癥反應(yīng)引起心肌損傷[18]。Zheng等[19]認(rèn)為，2019-nCoV引起心肌損傷的間接機(jī)制包括由于呼吸衰竭和低氧血癥引起的心臟應(yīng)激以及繼發(fā)于嚴(yán)重全身炎癥的心肌炎癥反應(yīng)。

Huang等[20]在《柳葉刀》上發(fā)表的研究提示，COVID-19的心臟損害可能與細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)，研究共納入2019年12月至2020年1月41例COVID-19確診患者，與健康對照組相比，患者組的血清白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)、干擾素 γ(interferon γ，IFN-γ)、腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factorα，TNF-α)、干擾素誘導(dǎo)蛋白10(interferon-inducible protein-10，IP-10)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(macrophage inflammatory protein，MIP)1A和MIP1B的水平明顯升高；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，重癥組(13例)與非重癥組(28例)相比，IL-2、IL-7、IL-10、G-CSF、IP-10、MCP-1和TNF-α顯著升高?；仡檱?yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus， SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)的研究發(fā)現(xiàn)，相關(guān)的促炎細(xì)胞因子也出現(xiàn)顯著升高。Wong等[21]研究發(fā)現(xiàn)，感染SARS-CoV的患者血清中IL-1β、IL-6、IL-12、IFN-γ、IP-10和MCP-1明顯升高，且上述細(xì)胞因子水平升高與肺損傷明顯相關(guān)。Mahallawi等[22]發(fā)現(xiàn)，MERS-CoV感染誘導(dǎo)IFN-γ、TNF-α、IL-15和IL-17等促炎因子水平上升。IL-17通過誘導(dǎo)G-CSF介導(dǎo)粒細(xì)胞的生成和中性粒細(xì)胞募集，并誘導(dǎo)IL-1β、IL-6和TNF-α發(fā)揮促炎作用[23]?；谶@些理論，針對上述細(xì)胞因子的單克隆抗體有望用于臨床治療，但目前仍需更多的臨床和病理研究以提供更有力的證據(jù)支持。

2.2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)表達(dá)失衡

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)是心血管系統(tǒng)中的重要調(diào)節(jié)系統(tǒng)。RAAS中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-血管緊張素Ⅱ-血管緊張素受體1(ACE-AngⅡ-AT1)軸活性異常升高時(shí)會(huì)導(dǎo)致心血管損傷。生理狀態(tài)下，ACE將血漿血管緊張素Ⅰ(angiotensin Ⅰ，AngⅠ)轉(zhuǎn)化為AngⅡ，AngⅡ與血管緊張素Ⅱ-1型受體(AT1)結(jié)合，發(fā)揮介導(dǎo)血管收縮、促進(jìn)炎癥細(xì)胞增殖等作用；而ACE2作為RAAS的負(fù)調(diào)節(jié)劑，通過直接或間接途徑促進(jìn)AngⅠ向Ang(1-7)的轉(zhuǎn)化，而非轉(zhuǎn)化為AngⅡ，從而起到抑制ACE-AngⅡ-AT1軸活性的作用。ACE2可催化AngⅠ形成Ang(1-9)，再經(jīng)ACE催化形成Ang(1-7)，或由ACE2直接催化AngⅡ形成Ang(1-7)，而Ang(1-7)與G蛋白偶聯(lián)受體Mas結(jié)合可發(fā)揮血管舒張、抑制炎癥反應(yīng)等作用[24]。

研究提示ACE2與2019-nCoV侵入相關(guān)，是感染人體的關(guān)鍵受體[25]。Xu等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，2019-nCoV通過表面的刺突蛋白可與ACE2結(jié)合從而進(jìn)入宿主細(xì)胞。Zou等[27]利用單細(xì)胞RNA測序分析生理情況下ACE2在人體的分布情況，提示除了Ⅱ型肺泡上皮和下呼吸道黏膜上皮，ACE2在心肌、血管內(nèi)皮等也存在高表達(dá)，因此心血管也可能是2019-nCoV的靶器官。 Liu等[28]對COVID-19患者(12例)和正常對照組(8例)測定AngⅡ水平，發(fā)現(xiàn)患者組AngⅡ水平顯著升高(P<0.001)，還發(fā)現(xiàn)患者的血漿AngⅡ水平與病毒Ct值呈負(fù)相關(guān)(P=0.035)，表明COVID-19患者體內(nèi)存在AngⅡ蓄積，且AngⅡ水平與病毒載量相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，2019-nCoV入侵導(dǎo)致ACE2表達(dá)下降，AngⅡ相對增加，與ATR結(jié)合介導(dǎo)血管收縮、促進(jìn)炎癥反應(yīng)并加重了氧化應(yīng)激，從而引起心臟損傷。簡而言之，RAAS中有正向的ACE-AngⅡ-AT1軸，其具有收縮血管、促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用，且存在負(fù)向的ACE2-Ang(1-7)-Mas軸，發(fā)揮舒張血管、抑制炎癥反應(yīng)的作用，在2019-nCoV入侵時(shí)，ACE2表達(dá)下調(diào)，負(fù)向軸活性抑制，導(dǎo)致正向軸過度激活，引起心臟損傷。

目前，有關(guān)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)對COVID-19患者的作用尚存爭議。一方面可能通過抑制ACE-AngⅡ-AT1軸激活緩解炎癥反應(yīng)，另一方面也可能通過反饋性上調(diào)ACE2受體促進(jìn)病毒侵入[29]。Fang等[30]的研究指出，接受ACEI和ARB治療的患者對COVID-19的敏感性更高，因此，罹患高血壓、缺血性心臟病或心力衰竭的患者應(yīng)換用其他藥物。這一觀點(diǎn)引起學(xué)術(shù)界的廣泛重視。武漢大學(xué)李紅良教授團(tuán)隊(duì)的研究顯示，合并高血壓的COVID-19住院患者應(yīng)用ACEI/ARB可使全因死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。該研究納入了2019年12月31日至2020年2月20日共1 128例合并高血壓的COVID-19患者，包括應(yīng)用ACEI/ARB的188例和對照組940例。通過Cox模型分析，在校正年齡、性別、合并癥后，與對照組相比，應(yīng)用ACEI/ARB的患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了58%。由于隨訪時(shí)間較短，該研究不足以證明ACEI/ARB在COVID-19中具有保護(hù)作用，但至少顯示，罹患高血壓、缺血性心臟病或心力衰竭的患者繼續(xù)使用該藥物在短期內(nèi)是無害的[31]。Mancia等[32]通過研究對比意大利2019-nCoV感染者(6 272例)和有病歷記錄的其他人群(30 759例)，未發(fā)現(xiàn)使用ACEI或ARB類藥物會(huì)增加COVID-19發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Mehara等[33]的研究納入了北美、亞洲、歐洲共11個(gè)國家或地區(qū)的169家醫(yī)院共8 910例確診患者，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，與未使用ACEI或ARB類藥物患者相比，使用ACEI(2.1%比6.1%，OR=0.33，95%CI：0.20～0.54)或使用ARB(6.8%比5.7%，OR=1.23，95%CI：0.87～1.74)均不增加患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)。

3 小結(jié)

盡管COVID-19的主要靶器官是肺組織，但在臨床實(shí)踐中，合并心血管基礎(chǔ)疾病的COVID-19患者仍然是一大挑戰(zhàn)。這部分患者的臨床表現(xiàn)往往更為嚴(yán)重，預(yù)后較差且死亡風(fēng)險(xiǎn)較高。臨床上以心律失常、心原性休克和急性心臟損傷較為常見。目前，許多研究者提出了由ACE2介導(dǎo)的心肌損傷以及細(xì)胞因子風(fēng)暴可能揭示了2019-nCoV對心肌造成損傷的重要途徑。一方面，2019-nCoV在多種細(xì)胞因子作用下引起心臟炎癥反應(yīng)；另一方面，2019-nCoV通過ACE2侵入人體，引起RAAS中ACE-AngⅡ-AT1軸活性相對增強(qiáng)，導(dǎo)致心血管損傷。本文通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對上述臨床特點(diǎn)和機(jī)制進(jìn)行總結(jié)分析，希望為臨床治療和下一步研究提供一定的啟示作用。

利益沖突：無