劉麗陽，吳志勇，燕 翔（.吉林市人民醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 吉林 3000；.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心腫瘤內(nèi)科，北京 00089）

1 臨床資料

患者，男性，68歲，2015年診斷為結(jié)腸中分化腺癌術(shù)后（T3N1aM0ⅢB期）。此后因病情進(jìn)展在我院腫瘤科行多線治療，并于2019年6月6日、6月26日給予納武利尤單抗注射液（200 mg，ivgtt，d0，q 14 d）聯(lián)合瑞戈非尼片（80 mg，d1-21，q 28 d）治療。治療期間患者出現(xiàn)間斷腹瀉，最多4～6次·d-1，不伴腹痛，止瀉對(duì)癥處理后可好轉(zhuǎn)，未停藥。2019年7月17日行第3周期同方案治療后1周左右，患者腹瀉加重，為水樣便，最多達(dá)15～20次·d-1，伴腹痛。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行止瀉、抗感染治療無效，并停服瑞戈非尼片12 d后癥狀未緩解。2019年7月29日患者于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腸鏡檢查，結(jié)果提示潰瘍性結(jié)腸炎（活動(dòng)期），為進(jìn)一步檢查及治療于2019年8月7日入我院。入院診斷：結(jié)腸中分化腺癌術(shù)后（T3N1aM0ⅢB→Ⅳ期），肝轉(zhuǎn)移癌術(shù)后復(fù)發(fā)，肺轉(zhuǎn)移，腹腔轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移。個(gè)人史、家族史、婚育史無特殊。否認(rèn)食物、藥物過敏史。

入院查體：T 36.4 ℃，P 94次·min-1，R 19次·min-1，BP 91/61 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。輔助檢查：便常規(guī)：隱血陽性。血常規(guī)、血生化無明顯異常?；颊咄庠盒心c鏡檢查提示潰瘍性結(jié)腸炎（活動(dòng)期），考慮與納武利尤單抗注射液所致的免疫相關(guān)性結(jié)腸炎有關(guān)。2019年8月8日給予患者注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg，ivgtt，qd），同時(shí)消化科會(huì)診建議使用美沙拉秦腸溶片（1 g，tid）治療。治療3天后患者腹瀉癥狀明顯緩解，白天無腹瀉，夜間腹瀉5～6次。8月11日注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉開始逐漸減量，此后患者腹瀉持續(xù)好轉(zhuǎn)，可排成型軟便，且可恢復(fù)正常飲食。8月23日復(fù)查腸鏡：所見腸黏膜光滑，血管紋理清晰，無充血、糜爛、潰瘍及新生物。8月27日患者開始繼續(xù)口服瑞戈非尼片 80 mg，d1-21，q 28 d治療, 每日1～2次稀便，無特殊不適主訴。9月16日停用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉及美沙拉秦腸溶片。

2 討論

2.1 患者發(fā)生結(jié)腸炎原因分析

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是腫瘤治療藥物之一，其通過重新激活機(jī)體正常的抗腫瘤免疫應(yīng)答，借助免疫系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)殺傷腫瘤細(xì)胞。但I(xiàn)CIs在增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性的同時(shí)，也會(huì)誘發(fā)免疫治療所特有的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immunerelated adverse effects，irAEs）[1]。本例患者在2周期納武利尤單抗注射液聯(lián)合瑞戈非尼片治療期間出現(xiàn)腹瀉，因兩藥均有腹瀉相關(guān)不良反應(yīng)，故無法確定具體所致腹瀉藥物。根據(jù)NCI-CTCAE 4.0版不良反應(yīng)分級(jí)為1～2級(jí)腹瀉，且對(duì)癥處理后腹瀉癥狀可好轉(zhuǎn)，故未予停藥。第3周期治療后患者腹瀉較前明顯加重，腸鏡提示潰瘍型結(jié)腸炎（活動(dòng)期）。查閱瑞戈非尼片說明書及相關(guān)文獻(xiàn)，均未發(fā)現(xiàn)瑞戈非尼片致結(jié)腸炎的相關(guān)報(bào)道，且停用瑞戈非尼片12 d腹瀉癥狀未緩解，此后再次使用瑞戈非尼片亦未發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)，故可排除瑞戈非尼片所致結(jié)腸炎可能性。納武利尤單抗注射液為全球首個(gè)上市的PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，而ICIs所致的胃腸道毒性為常見irAEs，其所引起的結(jié)腸炎內(nèi)鏡檢查時(shí)多表現(xiàn)為急性結(jié)腸炎特征[2-4]，與患者腸鏡下表現(xiàn)相符，且患者在注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療后結(jié)腸炎癥狀明顯好轉(zhuǎn)，根據(jù)國(guó)家ADR中心制定的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]，考慮患者發(fā)生的潰瘍性結(jié)腸炎很可能與納武利尤單抗注射液有關(guān)。

2.2 ICIs致免疫相關(guān)性結(jié)腸炎的臨床表現(xiàn)、發(fā)生率及發(fā)生時(shí)間

ICIs致結(jié)腸炎的典型癥狀為腹瀉，多數(shù)患者可出現(xiàn)腹痛、惡心和嘔吐。在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者中，腹瀉發(fā)生率為5%～20%，結(jié)腸炎發(fā)生率為1%～5%[6-7]。胃腸道毒性可發(fā)生ICIs治療后的6 ～8周，也可出現(xiàn)在治療后的數(shù)月，甚至治療結(jié)束[8]。該患者在納武利尤單抗注射液治療后2個(gè)月左右發(fā)生免疫相關(guān)性結(jié)腸炎，提示PD-1/PD-L1抑制劑誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí)間通常較晚。

2.3 ICIs致免疫相關(guān)性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制

PD-1和PD-L1的相互結(jié)合可以抑制與效應(yīng)T細(xì)胞功能相關(guān)的細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子，而這些細(xì)胞均為黏膜表面重要的效應(yīng)細(xì)胞，尤其是在腸道中[9]。PD-1/PD-L1抑制劑則可抑制這種結(jié)合，活化效應(yīng)T細(xì)胞，從而產(chǎn)生胃腸道炎癥反應(yīng)。

2.4 ICIs致免疫相關(guān)性結(jié)腸炎的處理原則

目前國(guó)內(nèi)外免疫治療相關(guān)毒性管理指南均推薦對(duì)于出現(xiàn)腹痛、大便黏液或帶血或腹瀉頻率大于4 ～6次·d-1（2級(jí)及以上胃腸道毒性）患者，應(yīng)暫停ICIs治療，行結(jié)腸鏡檢查，并給予糖皮質(zhì)激素治療[10]。如48 ～72 h激素治療無效或加重，在繼續(xù)應(yīng)用激素的同時(shí)考慮加用英夫利西單抗，若英夫利西單抗耐藥，則考慮維多珠單抗治療。為防止胃腸道毒性復(fù)發(fā)，糖皮質(zhì)激素減量應(yīng)逐步進(jìn)行（＞ 4周，有時(shí)需要6～8周或更長(zhǎng)時(shí)間）。對(duì)于PD-1/PD-L1抑制劑導(dǎo)致的G2～G3結(jié)腸炎，在癥狀消退至≤1級(jí)時(shí)，可以重啟ICIs治療，G4結(jié)腸炎則應(yīng)永久停用ICIs治療。此外，盡管指南未推薦美沙拉秦作為治療藥物，但有研究發(fā)現(xiàn)美沙拉秦可明顯減輕免疫相關(guān)性腸炎的癥狀，可以考慮用于輕度結(jié)腸炎患者的治療或維持治療[11-12]。該患者在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合美沙拉秦治療后癥狀明顯改善，提示治療有效，5周后減停糖皮質(zhì)激素，符合指南推薦的減量原則。該患者后續(xù)可考慮重啟ICIs治療。

綜上，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑在癌癥治療中的應(yīng)用越來越普遍，導(dǎo)致其免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生率也隨之增加，3～4級(jí)免疫相關(guān)胃腸道毒性是導(dǎo)致ICIs治療中斷的常見原因，臨床應(yīng)予以重視。一旦出現(xiàn)腹瀉、腹痛等癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行相關(guān)的檢驗(yàn)檢查。如考慮為2級(jí)及以上胃腸道毒性，應(yīng)盡早啟動(dòng)糖皮質(zhì)激素治療，必要時(shí)可考慮聯(lián)合應(yīng)用美沙拉秦，以最大限度降低胃腸道毒性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。