葉瑞賢 劉煥顏 熊綺穎 董良嬌 徐 曉 張錫寶

廣州醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所，廣州市皮膚病防治所，廣州，510095

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)應(yīng)用在皮膚科已經(jīng)近70年。20世紀(jì)70年代初，MTX被美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療銀屑病。隨著MTX藥理作用機(jī)制的逐步探索，目前被廣泛應(yīng)用于多種皮膚病的治療，在慢性炎癥性皮膚病、結(jié)締組織病、自身免疫性大皰病、血管炎、淋巴組織增生性皮膚病等多種皮膚病中均有療效，且安全性、耐受性好。MTX的藥理作用機(jī)制復(fù)雜，主要有抗增殖、抗炎、免疫抑制的作用，其毒副作用也受到重視?，F(xiàn)將MTX的作用機(jī)制、在皮膚病的治療應(yīng)用、毒副作用及監(jiān)測(cè)綜述如下。

1 MTX作用機(jī)制與用法

1.1 藥理機(jī)制 MTX是一種葉酸拮抗劑，最初被認(rèn)為是一種抗惡性腫瘤藥物。高劑量MTX有抗增殖作用，低劑量MTX則有強(qiáng)大的抗炎作用。MTX競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶，抑制胸苷合成，從而阻斷嘧啶合成；此外，MTX的代謝物還可抑制5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸(5-Aminoimidazole-4-carboxamide1-β-D-ribofuranoside，AICAR)轉(zhuǎn)化酶，繼而抑制嘌呤合成；同型半胱氨酸向蛋氨酸的甲基化亦受抑制，從而影響胺類的合成；最終，MTX影響細(xì)胞DNA合成及有絲分裂，發(fā)揮抗增殖作用。而MTX的抗炎作用則與腺苷水平增加有關(guān)：通過抑制AICAR轉(zhuǎn)化酶，一方面阻止嘌呤從頭合成，另一方面升高AICAR水平，使細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外腺苷增加。腺苷是一種內(nèi)源性抗炎物質(zhì)，可抑制中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的氧化迸發(fā)，阻止白細(xì)胞趨化，抑制單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-10、IL-12等；腺苷還可下調(diào)黏附分子表達(dá)，抑制多形核細(xì)胞趨化和黏附。

1.2 用法 MTX可用于口服、皮下或肌肉注射和靜脈注射，口服MTX是大多數(shù)皮膚科醫(yī)生和患者的首選。對(duì)于健康的成年人，考慮起始劑量為5～15 mg/周，分三次服用，每次間隔12 h。若療效不滿意，可每2～4周增加2.5 mg，最大劑量不宜超過25 mg/周。對(duì)于老年人及腎功能不全者，劑量應(yīng)相應(yīng)減少，可從2.5～5.0 mg/周開始。MTX在兒科一般為0.2～0.4 mg/kg/周，最大劑量不應(yīng)超過25 mg/周。當(dāng)病情緩解，可將藥物緩慢減少至最低有效劑量，一般每月減少2.5 mg，維持在2.5～7.5 mg/周。

2 MTX在皮膚科的應(yīng)用

2.1 紅斑鱗屑性疾病

2.1.1 銀屑病 MTX自1971年以來一直用于治療銀屑病。薈萃分析結(jié)果顯示，45%的患者可在MTX治療12～16周內(nèi)達(dá)到PASI 75[1]。最近研究發(fā)現(xiàn)，7.5～15 mg/周的MTX對(duì)未合并銀屑病關(guān)節(jié)炎的銀屑病患者較合并關(guān)節(jié)炎的患者療效更好，不良反應(yīng)發(fā)生率更低[2]。MTX常為口服給藥，近年國(guó)外一些專家嘗試用皮下注射MTX治療銀屑病，發(fā)現(xiàn)其療效并不比口服差，甚至可能更優(yōu)。一項(xiàng)發(fā)表于《柳葉刀》雜志的隨機(jī)對(duì)照III期試驗(yàn)中，中重度斑塊型銀屑病患者被隨機(jī)分配予皮下注射MTX 17.5 mg/周(n=91例)或安慰劑(n=29例)，若在第8周未獲得PASI 50，則可增加至22.5 mg/周。16周后，MTX組有41%的患者達(dá)到PASI 75，而安慰劑組只有10%的患者達(dá)到PASI 75。隨后兩組均予第一階段相同劑量的MTX治療直至52周，MTX-MTX組和安慰劑-MTX組獲得PASI 75的患者分別為45%和34%，獲得PASI 90的患者分別為27%和28%[3]。Reich等[4]發(fā)現(xiàn)，對(duì)MTX皮下注射有反應(yīng)者，銀屑病的皮損表皮病理學(xué)標(biāo)志物顯著減少，CD3陽(yáng)性T細(xì)胞和CD11c陽(yáng)性樹突狀細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減少，IL-17A和IFNγmRNA水平亦顯著降低，而對(duì)MTX無(wú)反應(yīng)者或接受安慰劑的患者則無(wú)這種明顯改變。目前仍缺乏皮下注射和口服MTX的療效、安全性、耐受性或成本效益的直接比較，因此尚需要進(jìn)一步研究MTX的最佳使用方法。

2.1.2 毛發(fā)紅糠疹(pityriasis rubra pilaris，PRP) 5～25 mg/周的MTX可治療對(duì)維甲酸類藥物反應(yīng)不佳或有禁忌的PRP患者[5]。近期一項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了MTX在治療PRP的地位，116例患者中65.5%對(duì)MTX有良好反應(yīng)和耐受性，MTX可被視為PRP一線治療[6]。

2.2 大皰性皮膚病

2.2.1 天皰瘡 10～20 mg/周的MTX可作為天皰瘡的二線輔助治療[7]。Baum等[8]發(fā)現(xiàn)15 mg/周MTX使大部分患者病情在6個(gè)月內(nèi)獲得緩解，且糖皮質(zhì)激素用量可減少50%或更多。一項(xiàng)回顧性研究分析23例接受7.5～25 mg/周MTX聯(lián)合潑尼松治療的患者，91%的患者臨床癥狀得到改善，潑尼松用量逐漸減少，約70%的患者最終完全脫離潑尼松；從開始使用MTX到停用潑尼松的平均時(shí)間為18個(gè)月[9]。

2.2.2 類天皰瘡(bullous pemphigoid，BP) 嗜酸粒細(xì)胞在BP患者皮下水皰形成中起重要作用，MTX治療BP的機(jī)制與其誘導(dǎo)嗜酸粒細(xì)胞凋亡介導(dǎo)的細(xì)胞黏附分子表達(dá)模式改變有關(guān)。在98例接受MTX中位劑量為5 mg/周的BP患者中，43%的患者癥狀緩解，達(dá)到緩解的平均時(shí)間為11個(gè)月[10]。低劑量MTX聯(lián)合外用長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，平均治療12周，全部患者獲得完全臨床緩解；在平均8.5個(gè)月的隨訪中，76%的患者僅使用MTX仍處于緩解狀態(tài)[11]。

2.3 結(jié)締組織病

2.3.1 紅斑狼瘡 低劑量MTX可作為難治性亞急性皮膚紅斑狼瘡和盤狀紅斑狼瘡的二線療法。MTX治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡可顯著降低其疾病活動(dòng)指數(shù)，平均每天可減少潑尼松1.33 mg[12，13]；還可改善患者血清學(xué)異常情況：C3、C4水平升高，抗雙鏈DNA抗體、IgG、IgA、IgM水平下降[14]。

2.3.2 硬皮病 單獨(dú)使用MTX或與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合是目前治療局限性硬皮病(localized scleroderma，LS)的一線選擇，特別是在線型、廣泛性和深部亞型中。15～25 mg/周的MTX治療大于半年，81%單藥治療和所有MTX 聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的硬皮病患者皮損均有改善[15]。低劑量MTX治療系統(tǒng)性硬皮病(systemic sclerosis，SSc)可明顯改善皮損、握力和生活質(zhì)量，但未改善肺彌散功能，且MTX可致繼發(fā)肺性疾病的發(fā)生，SSc患者中若Scl-70、Th/To、U11/12等抗體陽(yáng)性，提示有繼發(fā)性間質(zhì)性肺疾病風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)謹(jǐn)慎用MTX[16]。

2.3.3 皮肌炎(dermatomyositis，DM) 1968年，MTX被首次用于治療DM，每周靜脈注射MTX 50～100 mg后，患者的肌力恢復(fù)正?；蚪咏＃ふ钕?。平均14.9 mg/周的MTX皮下注射治療DM，臨床應(yīng)答率可達(dá)73%，皮肌炎活動(dòng)指數(shù)顯著降低，肌肉癥狀亦改善[17]。MTX應(yīng)答者原發(fā)皮損的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)明顯高于無(wú)應(yīng)答者，提示抑制淋巴細(xì)胞向外周組織遷移可能是MTX治療DM的重要作用機(jī)制[17]。

2.4 淋巴組織增生性疾病 皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphomas，CTCL)是一組罕見的非霍奇金淋巴瘤，其中的蕈樣肉芽腫(mycosis fungoides，MF)為較常見的類型。歐洲癌癥研究和治療組織推薦低劑量MTX作為腫瘤分級(jí)IIB及以上CTCL的一線治療，常用劑量為5～25 mg/周[18]。低劑量MTX可明顯改善紅皮病型MF患者皮損，外周血HLA-DR+T輔助性亞群減少，抑制T淋巴細(xì)胞活化，提示MTX可通過抑制活化T細(xì)胞介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞激活和角質(zhì)形成細(xì)胞增殖來治療MF[19]。

2.5 特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD) MTX治療中重度AD有效且安全，通常在4～12周左右癥狀改善，病情控制[20,21]。低劑量MTX治療8～12周，約一半的中重度AD患者的特應(yīng)性皮炎評(píng)分以及生活質(zhì)量指數(shù)可下降50%以上[22]。一項(xiàng)回顧性研究納入41例患者，低劑量MTX平均治療26個(gè)月可使93%的患者癥狀顯著改善，71%的患者皮損完全清除或基本清除[21]。MTX在兒童AD中也有良好的療效和耐受性，43例AD患兒接受MTX中位劑量0.33 mg/(kg·w)治療17個(gè)月，83%的患兒得到不同程度改善，AD患兒住院數(shù)量減少了一半；治療后2年的隨訪中，66%的患兒病情控制良好，只有16%的患兒復(fù)發(fā)[23]。

2.6 慢性蕁麻疹(chronic urticaria，CU) MTX可治療頑固性CU。8例對(duì)高劑量第一代和第二代抗組胺藥物無(wú)反應(yīng)的CU患者接受平均劑量為15 mg/周的MTX治療，平均時(shí)間4.5個(gè)月，7例獲得完全緩解。停用MTX后的1～10個(gè)月內(nèi)，70%患者無(wú)復(fù)發(fā)[24]。但另一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果顯示15 mg/周的MTX治療持續(xù)3個(gè)月，沒有比H1受體拮抗劑更有效，該作者建議進(jìn)行更大的、隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的研究來驗(yàn)證這些結(jié)果[25]。

2.7 白癜風(fēng) MTX可用于活動(dòng)性白癜風(fēng)患者。分別予口服MTX 10 mg/周與地塞米松2.5 mg，每周連續(xù)2天治療不穩(wěn)定性白癜風(fēng)患者，24周后，兩組的白癜風(fēng)面積評(píng)分指數(shù)均有相似程度的下降，提示這兩種藥物在控制白癜風(fēng)的疾病活動(dòng)方面同樣有效，MTX可用于有糖皮質(zhì)激素禁忌證的活動(dòng)性白癜風(fēng)患者[26]。Garza-Mayers等[27]報(bào)道3例以MTX 12.5～25 mg/周治療的白癜風(fēng)患者均獲得較好療效，且無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，其中1例為進(jìn)展迅速的廣泛性白癜風(fēng)患者，在治療的第6周皮損就有改善。

2.8 其他 MTX對(duì)巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、扁平苔蘚結(jié)節(jié)性癢疹、環(huán)狀肉芽腫、斑禿、接觸性皮炎、頑固性濕疹、汗皰疹、Still病、SAPHO綜合癥等均有臨床治療有效的報(bào)告。MTX雖然被廣泛應(yīng)用于多種皮膚病的治療，但大部分屬于小樣本研究或是個(gè)案報(bào)道，對(duì)各種皮膚病的確切療效還需進(jìn)一步探索，并且需要多中心協(xié)作的臨床研究來了解和驗(yàn)證MTX的有效性和安全性。

3 毒副作用與不良反應(yīng)

3.1 骨髓抑制 MTX引起骨髓抑制的病例報(bào)道較少見，通常發(fā)生在處方和配藥錯(cuò)誤、中-重度腎功能不全、高齡、低蛋白血癥或與其他藥物相互作用等情況下。主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、血小板減少、大細(xì)胞性貧血及全血細(xì)胞減少。黏膜炎和皮膚潰瘍一般出現(xiàn)在血細(xì)胞減少之前，可提示出現(xiàn)嚴(yán)重MTX毒性反應(yīng)。使用MTX(尤其是最初使用)的患者出現(xiàn)口腔潰瘍并發(fā)熱，須警惕骨髓抑制的可能，應(yīng)盡早檢查血常規(guī)。

3.2 肝毒性 長(zhǎng)期使用MTX會(huì)增加肝硬化及肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)，且這種風(fēng)險(xiǎn)在患有肝病或有肝病風(fēng)險(xiǎn)的人身上更顯著。使用MTX可使肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)增加22%，肝纖維化與糖尿病、肥胖和酒精攝入量有關(guān)，但與MTX累積劑量無(wú)關(guān)[28,29]；此外，高脂血癥、接觸肝毒性藥物、缺乏補(bǔ)充相關(guān)葉酸制劑也會(huì)增加肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。常規(guī)肝功能檢查對(duì)肝纖維化的敏感性僅為38%，特異性為83%[28]，血清前膠原蛋白氨基末端肽檢測(cè)肝纖維化的敏感性為77%，特異性為91.5%[29]，肝活檢是檢測(cè)肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 肺毒性 MTX引起的肺毒性與MTX的累積劑量無(wú)關(guān)，已有的肺疾病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和吸煙是銀屑病患者M(jìn)TX相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的危險(xiǎn)因素。其癥狀是非特異性的，主要表現(xiàn)為干咳和呼吸困難。

3.4 腎毒性 MTX主要經(jīng)腎臟排出，腎功能不全的患者M(jìn)TX腎毒性增加。另外，銀屑病關(guān)節(jié)炎患者可能使用非甾體抗炎藥，亦會(huì)增加腎毒性風(fēng)險(xiǎn)。肌酐清除率<20 mL/min的患者應(yīng)避免使用MTX，肌酐清除率20～50 mL/min的患者應(yīng)將劑量減半[30]。

此外，MTX還有胃腸道反應(yīng)、感染、神經(jīng)毒性、致癌、生殖毒性、心臟毒性等毒副作用。胃腸道反應(yīng)具有劑量依賴性，補(bǔ)充葉酸可減輕該反應(yīng)；神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)如頭痛、頭暈、疲憊等常發(fā)生在剛開始使用MTX時(shí)，亦具有劑量依賴性。MTX可致胎兒心臟、骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)畸形，接受MTX治療的男性和婦女應(yīng)考慮停藥至少三個(gè)月后懷孕或哺乳。MTX可增加銀屑病患者(尤其是接受PUVA治療的患者)發(fā)生鱗狀細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于長(zhǎng)期低劑量MTX治療慢性炎癥疾病是否會(huì)增加患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，目前仍存在爭(zhēng)議。

4 MTX應(yīng)用的監(jiān)測(cè)

使用MTX第一個(gè)月應(yīng)每隔1～2周監(jiān)測(cè)血常規(guī)，后每2～4周監(jiān)測(cè)一次，直到穩(wěn)定給藥方案后可視情況每1～3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次；若出現(xiàn)白細(xì)胞<3.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)<100×109/L，應(yīng)減量或暫時(shí)停藥。若出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制，應(yīng)立即停用MTX并及時(shí)對(duì)癥處理，如補(bǔ)充大劑量葉酸、G-CSF升白細(xì)胞、抗感染及輸血，并請(qǐng)血液科醫(yī)生協(xié)助治療。MTX正常使用期間應(yīng)每2～3個(gè)月檢查肝功能，若肝酶升高<正常值2～3倍，應(yīng)2～4周后復(fù)查肝功能；若肝酶升高>正常值2～3倍，應(yīng)明確有無(wú)其他危險(xiǎn)因素，同時(shí)減少M(fèi)TX劑量，并請(qǐng)消化科、肝膽外科醫(yī)生會(huì)診。有腎功能不全或高齡等危險(xiǎn)因素的患者需要在治療開始時(shí)和劑量增加后進(jìn)行更密切的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。

5 結(jié)語(yǔ)和展望

MTX具有抗增殖、抗炎、免疫抑制的作用，目前廣泛應(yīng)用于多種皮膚病的治療。最常用為口服，而近年來有部分外國(guó)學(xué)者嘗試用皮下注射治療銀屑病，療效好且安全，提示未來可進(jìn)一步研究MTX的最佳使用方法。MTX毒副作用逐步明確，定期監(jiān)測(cè)其毒副作用必不可少。盡管MTX的應(yīng)用歷史已經(jīng)很長(zhǎng)，臨床經(jīng)驗(yàn)也較豐富，但隨著臨床研究的進(jìn)一步深入，相信這種藥物會(huì)有更多的潛力和未知的治療效果。