伍清華 陳瑞坤 彭 芳 高 咪，3 郝斌威 鄒義敏 洪 瑋，3▲

1.廣州醫(yī)科大學(xué)第三臨床學(xué)院，廣東廣州 511436；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院，廣東廣州 511436；3.廣州醫(yī)科大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，廣東廣州 511436；4.山西白求恩醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，山西太原 030000；5.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，浙江杭州 310009

慢性阻塞性肺疾病（COPD）已成為全球第三位致死性疾病，并成為第五位致殘因素。隨著死亡率、發(fā)病率與住院率的增加，如果不盡快采取干預(yù)措施，COPD將成為全球性的社會(huì)健康問題，造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。然而，COPD發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，現(xiàn)已成為醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)問題之一。

慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）指出，COPD是一種可防治的常見疾病，其特征為持續(xù)存在的呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限，其氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，伴有氣道和肺有害顆粒或氣體所致慢性炎癥反應(yīng)增加，其實(shí)質(zhì)是發(fā)生在氣道、肺血管和肺泡的一種慢性炎癥。香煙、大氣環(huán)境顆粒物以及生物燃料PM2.5是COPD發(fā)病的最主要因素。有研究表明，PM2.5刺激下，氣道上皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞會(huì)釋放包括腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）在內(nèi)的多種炎癥因子，誘導(dǎo)局部以及全身炎癥反應(yīng)，引起如肺氣腫、慢性支氣管炎、COPD等多種呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病[1-2]。本文將探討各種氣道炎癥因子導(dǎo)致COPD發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。

1 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）

TNF-α主要由激活的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成，與免疫調(diào)節(jié)和炎癥損傷密切相關(guān)，具有多種生物學(xué)活性。國(guó)內(nèi)外研究表明，COPD患者的痰液及血中TNF-α含量明顯升高，且COPD急性加重時(shí)升高更為顯著。TNF-α可激活NF-κB而間接影響如IL-1和IL-6等多種炎癥因子的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放蛋白水解酶，導(dǎo)致呼吸爆發(fā)，誘導(dǎo)COPD的急性加重[3-4]。在各種生物和理化因素刺激下，TNF-α可通過促進(jìn)氣道纖維母細(xì)胞增生以及膠原纖維、細(xì)胞外基質(zhì)的合成，加重氣道炎癥，從而導(dǎo)致肺功能的下降[5]。TNF-α還可誘導(dǎo)氣道黏液分泌增多和氣道上皮化生，肺氣腫形成，同時(shí)下調(diào)氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白酶的表達(dá)，降低肺臟對(duì)氧化損傷的保護(hù)效應(yīng)[6]。

2 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）

TGF-β是一種單核巨噬細(xì)胞自分泌或旁分泌的細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，可使巨噬細(xì)胞合成及分泌炎癥介質(zhì)，促使氣道平滑肌細(xì)胞增殖遷移以及使成纖維細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，對(duì)組織和器官中的生長(zhǎng)發(fā)育以及損傷修復(fù)起重要影響。有研究表明，在吸煙的COPD患者和無氣流受限吸煙者的氣道和肺泡上皮細(xì)胞中，TGF-β1 mRNA和蛋白的表達(dá)高于正常人[7]。還有研究發(fā)現(xiàn)，吸煙導(dǎo)致的慢性支氣管炎患者可能通過TGF-β1上調(diào)氣道上皮細(xì)胞的 細(xì) 胞 間 黏 附 分子 -1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）的表達(dá)，從而刺激肺單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的滲出[8]。TGF-β1還可以誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白 -1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）的表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞向炎癥部位趨化，并誘導(dǎo)IL-1β的表達(dá)，從而誘發(fā)氣道炎癥過程，引起COPD加重[9]。

3 干擾素-γ（IFN-γ）

IFN-γ主要由活化的Th細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞功能與機(jī)體免疫反應(yīng)的作用，具有抗病毒和抗黃體溶解功能。IFN-γ可抑制B細(xì)胞向IgE型類別轉(zhuǎn)化，促進(jìn)Th1細(xì)胞發(fā)育，抑制Th2細(xì)胞活化和增殖，是維持Th1/Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)平衡的重要因素。有研究表明，IFN-γ可以增加促炎因子等炎癥介質(zhì)的釋放，上調(diào)細(xì)胞吞噬和粘附等功能，并通過巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)NO產(chǎn)生等途徑促進(jìn)炎癥部位的細(xì)胞毒作用[10]。有研究發(fā)現(xiàn)COPD患者IFN-γ水平較健康人升高，在病毒感染導(dǎo)致的急性加重期進(jìn)一步升高，而這是通過增加干擾素誘導(dǎo) 蛋 白 10（interferon-inducible protein-10，IP-10）的生成，同時(shí)增加肺泡巨噬細(xì)胞中Toll樣受體2（toll-like receptor 2，TLR2）和 TLR4 的表達(dá)等途徑實(shí)現(xiàn)[11]。

4 白細(xì)胞介素類（interleukin，IL）

IL是由多種細(xì)胞分泌的具有多種生物活性的細(xì)胞因子，因最初發(fā)現(xiàn)時(shí)由白細(xì)胞分泌并在白細(xì)胞間發(fā)揮作用而得名。其在傳遞信息，激活和調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞和體液免疫，參與T、B細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化和活化，在炎癥反應(yīng)中起重要作用。其家族中的不同細(xì)胞因子在促炎反應(yīng)以及抗炎反應(yīng)中的作用不盡相同，在致炎因子與抗炎因子的共同作用下，在氣道肺泡中產(chǎn)生持續(xù)的炎癥反應(yīng)，與COPD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

4.1 白細(xì)胞介素-1（IL-1）

IL-1是由巨噬細(xì)胞等有核細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，可分為IL-1α和IL-1β兩種不同分子形式，可作用于所有有核細(xì)胞。有研究表明，IL-1可使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放ICAM-1，促使嗜酸性粒細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞黏附，單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞向大、中、小氣道的炎癥部分趨化[12-13]。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)IL-1在肺部大量募集中性粒細(xì)胞，分泌大量的纖維蛋白酶，引起蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)平衡失調(diào)，引起氣道與肺組織的損傷[14]。

4.2 白細(xì)胞介素-2（IL-2）

IL-2是一種由CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，它可以放大機(jī)體的炎癥以及免疫反應(yīng)，包括刺激T細(xì)胞生長(zhǎng)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞抗原提呈能力，增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的細(xì)胞毒性，刺激自然殺傷細(xì)胞增殖、分化并通過誘導(dǎo)細(xì)胞毒作用等方式殺滅微生物。有研究表明，在COPD急性加重期IL-2水平較正常人及COPD緩解期明顯升高，且IFN-γ水平與CD8+T細(xì)胞數(shù)量顯著升高，提示IL-2可通過促進(jìn)CD8+T細(xì)胞增殖，同時(shí)刺激CD8+T分泌IFN-γ，參與COPD的發(fā)生發(fā)展過程[15]。

4.3 白細(xì)胞介素-4（IL-4）

IL-4是活化T細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，對(duì)B細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等都有免疫調(diào)節(jié)作用。IL-4還可使血管間黏附分子（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM）的釋放增多，從而促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞通過血管向肺泡組織聚集、游走并趨化，同時(shí)花生四烯酸和超氧陰離子的表達(dá)增加[16]。另外，IL-4作為一種多效性細(xì)胞因子，在Th2反應(yīng)和B細(xì)胞向IgE合成的同型類轉(zhuǎn)換中起著重要作用，提示其可能參與氣道炎癥的抗炎反應(yīng)[17]。

4.4 白細(xì)胞介素-5（IL-5）

IL-5是Th2細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生的一種中性粒細(xì)胞趨化因子，可以激活中性粒細(xì)胞并使其在氣道的炎癥部位聚集，在呼吸道中分泌多種酶和過氧化物，在氣道炎癥反應(yīng)中起重要作用。IL-5還是嗜酸性粒細(xì)胞生長(zhǎng)、存活、分化、活化并所必需的細(xì)胞因子，還促使其向肺組織趨化。有研究表明，AECOPD患者的血清IL-5水平持續(xù)升高，治療好轉(zhuǎn)后仍居高不下，導(dǎo)致持續(xù)性的氣道和肺組織的炎癥損傷[18]。這說明，IL-5可以上調(diào)中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，誘導(dǎo)氣道炎癥的發(fā)生，并與COPD的加重以及持續(xù)氣道損傷有緊密聯(lián)系。

4.5 白細(xì)胞介素-6（IL-6）

IL-6是一種多效性細(xì)胞因子，能激活、募集中性粒細(xì)胞并維持其數(shù)量，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞活化、增殖與分化。有研究表明，IL-6增加了白細(xì)胞介素6核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear factor for IL-6，NF-IL-6）的表達(dá)，并可能與IL-8基因的功能調(diào)節(jié)區(qū)結(jié)合，從而促進(jìn)IL-8或其他炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)[19]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6是一種炎癥細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素釋放，同時(shí)作為IL-1和TNF-α的拮抗劑，緩解急慢性炎癥[20]。

4.6 白細(xì)胞介素-8（IL-8）

IL-8是最主要的氣道炎癥標(biāo)志物之一，由肺泡巨噬細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌，可以激活并趨化中性粒細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞、T細(xì)胞，激活的中性粒細(xì)胞分泌IL-8增多，從而引發(fā)惡性循環(huán)，造成氣道炎癥和持續(xù)的氣道與肺組織損傷[21]。在持續(xù)吸煙的患者中IL-8釋放的量更多，并且在COPD患者中比沒有氣流阻塞的吸煙者更高。另有研究發(fā)現(xiàn)，IL-8水平在COPD患者血清中明顯高于健康人，且在AECOPD患者體內(nèi)升高更為顯著，與肺功能呈負(fù)相關(guān)，因此可以推斷IL-8引起的氣道炎癥是COPD發(fā)生發(fā)展的重要影響因子，并貫穿COPD整個(gè)過程[22]。

4.7 白細(xì)胞介素-10（IL-10）

IL-10是氣道炎癥的一種免疫抑制因子，可以使吞噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞活化減少，抑制MHCⅡ類分子和共刺激分子在抗原提呈細(xì)胞中的表達(dá)，同時(shí)可以阻止 IL-6、IL-8、TNF-α、巨噬細(xì)胞炎 癥 蛋白 1α（macrophage inflammatory protein 1α，MIP-1α）等炎癥因子相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄而阻斷其合成和釋放。有研究表明，IL-10可使肺內(nèi)中性粒細(xì)胞聚集以及脫顆粒減少，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）表達(dá)下降，從而影響抗蛋白激酶水平，從而抑制了氣道炎癥[23]。還有研究證實(shí)IL-10可以影響T細(xì)胞和B細(xì)胞的釋放，這種機(jī)制可能是通過上調(diào)bcl-2蛋白來阻止T細(xì)胞和B細(xì)胞的凋亡實(shí)現(xiàn)的[24]，從而導(dǎo)致持續(xù)的氣道炎癥，影響COPD的發(fā)生發(fā)展。

4.8 白細(xì)胞介素（IL-13）

在體外研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)IL-13可以下調(diào) IL-6、TNF-α、IL-1α、IL-10、IL-12等炎癥因子的表達(dá)，同時(shí)IL-3還可以與IL-2協(xié)同作用而使大顆粒淋巴細(xì)胞的IFN-α合成受到抑制。有研究調(diào)查表明，IL-13可以活化B細(xì)胞并使其產(chǎn)生抗體類別轉(zhuǎn)換，分泌IgE參與Ⅰ型超敏反應(yīng)，導(dǎo)致氣道炎癥的發(fā)生。IL-13還可促進(jìn)大量嗜酸性粒細(xì)胞與單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞向大小氣道以及肺泡趨化和黏附，引起炎癥反應(yīng)，肺氣腫形成[25]。還有研究表明IL-13的過表達(dá)可導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的黏液化生、肺炎癥反應(yīng)、上皮下纖維化、晶體沉積、氣道高反應(yīng)性與肺泡擴(kuò)張。IL-13還可以通過誘導(dǎo)產(chǎn)生多種基質(zhì)金屬蛋白酶以及組織蛋白酶、蛋白酶和抗蛋白酶失衡、氣道重構(gòu)以及黏液高分泌等作用，影響COPD的發(fā)生發(fā)展[26]。

4.9 白細(xì)胞介素（IL-15）

IL-15可以趨化與激活中性粒細(xì)胞，延緩其凋亡并調(diào)節(jié)其黏附分子表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-15可通過IL-2/IL-15異二聚體受體通路使NK細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞凋亡減少，活化增加，這可能在COPD的發(fā)生、持續(xù)以及急性加重中起重要作用[27]。

5 E3泛素連接酶（CHIP）

CHIP通過泛素途徑進(jìn)行降解后可調(diào)節(jié)Smad3的水平從而調(diào)控TGF-β信號(hào)傳遞的敏感性。熱休克蛋白 70（heat shock protein 70，HSP70）在 COPD中高表達(dá)，煙霧是其高表達(dá)的一種刺激因素，是機(jī)體抵抗外界刺激產(chǎn)生的一種應(yīng)激性反應(yīng)蛋白，與肺功能密切相關(guān)，對(duì)肺組織的慢性損傷有保護(hù)作用。有研究證實(shí)，Hsp90的抑制表達(dá)或Hsp70的過表達(dá)可以促使CHIP誘導(dǎo)Smad3的泛素化和降解，從而增強(qiáng)TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)，在COPD的發(fā)生發(fā)展中起促進(jìn)作用[28]。同時(shí)，TGF-β也可以下調(diào)TNF-α、IFN-γ等因子的多種生物學(xué)活性，并且在其生成中起抑制作用[29]。

6 環(huán)氧化酶（COX）

環(huán)氧化酶在花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素中起重要作用，而其脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，如前列腺素，是體內(nèi)細(xì)胞和體液免疫的重要調(diào)節(jié)因子，可募集趨化巨噬細(xì)胞，使肺局部血管擴(kuò)張、通透性增強(qiáng)。有研究表明，香煙煙霧暴露能夠上調(diào)COX-2表達(dá)，增加肺樹突狀細(xì)胞的磷酸二脂酶-2（phosphodiesterase-2，PDE-2）的分泌[30]，從而使中性粒細(xì)胞對(duì)人的氣道上皮細(xì)胞的黏附能力增加[31]。同時(shí)，PDE-2可使支氣管上皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞誘導(dǎo)的肺泡巨噬細(xì)胞COX-2表達(dá)增加。COX-2及其代謝產(chǎn)物可通過增強(qiáng)氣道炎性反應(yīng)導(dǎo)致氣流阻塞程度加重。COX-2的表達(dá)上調(diào)可以增加PGE-2分泌，擴(kuò)張血管并使其通透性增加，同時(shí)支氣管黏膜水腫，腺體分泌大量滲出，導(dǎo)致氣道阻塞，加重了氣流受限，因而引起肺功能的下降，導(dǎo)致COPD急性加重與嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[32]。

7 內(nèi)皮素（ET）

內(nèi)皮素是一種來源于氣道和肺內(nèi)皮、上皮細(xì)胞及炎癥細(xì)胞的多肽因子。有研究表明，除了可以收縮氣管和支氣管平滑肌外，內(nèi)皮素還有一定的致炎作用。還有研究發(fā)現(xiàn)，ET-1是一種強(qiáng)大的血管收縮劑和支氣管收縮肽，可以使人的支氣管上皮細(xì)胞IL-6、IL-8、GM-CSF、COX表達(dá)增加，同時(shí)其作為單核細(xì)胞強(qiáng)刺激因子可使其大量產(chǎn)生IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α，引起一系列呼吸道損傷，且在調(diào)節(jié)氣道黏膜炎癥的相關(guān)細(xì)胞因子反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[33]。研究發(fā)現(xiàn)，ET-1與IL-8在吸煙以及非吸煙COPD患者中，兩者均增加且呈正相關(guān)，說明兩者可以相互促進(jìn)氣道炎癥和阻塞形成，參與COPD的發(fā)生發(fā)展[34]。

8 細(xì)胞間黏附因子-1（ICAM-1）

ICAM-1是一種免疫球蛋白超家族成員，促進(jìn)炎癥細(xì)胞的黏附、滲出，與免疫反應(yīng)以及炎癥發(fā)生緊密相關(guān)。在正常情況下，ICAM-1低表達(dá)，但在炎癥因子刺激下，其表達(dá)上調(diào)，其與淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1（CD11a/CD18）結(jié)合產(chǎn)生共刺激信號(hào)，從而使白細(xì)胞跨內(nèi)皮向炎癥部位趨化、聚集。此外，香煙煙霧和內(nèi)毒素侵入氣道后，氣管和肺泡上皮細(xì)胞ICAM-1表達(dá)上調(diào)，可能激活I(lǐng)L-1β的釋放。ICAM-1和IL-1β在肺組織和肺循環(huán)中的共同上調(diào)，可能促進(jìn)其他細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)一步擴(kuò)大炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致慢性氣道狹窄和氣流限制引起的呼吸功能障礙。因此，ICAM-1可以加重氣道炎癥，對(duì)COPD的發(fā)生與加重中有重要影響[35]。

9 單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）

單核細(xì)胞趨化蛋白-1是單核細(xì)胞的趨化因子，參與支氣管與肺組織的免疫炎癥反應(yīng)，募集并活化單核巨噬細(xì)胞。研究表明，支氣管上皮細(xì)胞MCP-1的mRNA表達(dá)增加可以上調(diào)巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞的數(shù)量以及其細(xì)胞膜上的趨化因子受體2的表達(dá)[36]，誘導(dǎo)外周血單核細(xì)胞上的表達(dá)黏附因子CD11b和CD11c，增強(qiáng)單核細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞上的黏附，促使其穿過血管內(nèi)皮向炎癥部位趨化。

綜上所述，COPD穩(wěn)定期及急性加重期是以中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞為特征性炎癥細(xì)胞，以IL-6、IL-8和TNF-α等多種炎癥介質(zhì)為基礎(chǔ)的氣道炎癥。在氣道炎癥中，各種炎癥因子與細(xì)胞相互作用，互相調(diào)控，對(duì)氣道、肺組織及肺血管起損傷或者保護(hù)作用，對(duì)COPD發(fā)生發(fā)展以及在誘發(fā)COPD急性加重有著重要作用。本文從分子生物學(xué)角度闡述了主要的氣道炎癥因子導(dǎo)致COPD發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制，但哪些因子起最主要作用以及因子間的相互作用仍未完全闡明，有待進(jìn)一步研究。