薛貴民，薛金鳳，杜 錕

1河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院；2呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心，鄭州 450046

菊科(Compositae)為雙子葉植物綱，菊亞綱的第一大科，約有1 100屬，20 000～25 000種。該科植物在世界各地均有分布，但是在熱帶地區(qū)種類較少。我國(guó)約有200余屬，2 000多種，產(chǎn)于全國(guó)各地。其中該科植物中含有大量的藥用、觀賞和經(jīng)濟(jì)植物。菊科藥用植物大約有300種包括艾、蒲公英、佩蘭、天名精、青蒿、白術(shù)、蒼術(shù)、牛蒡、紅花等[1]。

研究表明菊科植物中含有多種化學(xué)成分，而倍半萜二聚體是菊科植物中一類重要的化學(xué)成分，它們是由兩個(gè)倍半萜連接而成的具有30個(gè)碳原子的聚合物。其相對(duì)于倍半萜單體而言，在植物體內(nèi)的分布不夠廣泛，且含量相對(duì)較低，因此對(duì)該類成分進(jìn)行研究具有一定的難度[2]。但是，研究發(fā)現(xiàn)該類成分可由不同的種類倍半萜單體通過(guò)不同的連接方式形成了結(jié)構(gòu)復(fù)雜新穎的天然產(chǎn)物。并且，該類成分大多數(shù)具有抗炎、抗腫瘤、抗菌等藥理活性[3]。因此，對(duì)該類成分研究具有重要的意義。

自從1980第一個(gè)倍半萜內(nèi)酯二聚體苦艾素(absinthin)被鑒定以來(lái)，現(xiàn)已從該科植物中分離得到大量倍半萜內(nèi)酯二聚體。但是，除去2011年的一篇關(guān)于自然界中存在的倍半萜二聚體的綜述外，至今缺少對(duì)該科二聚體成分的系統(tǒng)綜合的介紹[2]。因此，我們希望通過(guò)對(duì)該科2011年來(lái)分離鑒定的143個(gè)二聚體歸納總結(jié)，為該類成分的研究和開(kāi)發(fā)提供參考。

1 倍半萜二聚體的分類

倍半萜二聚體(sesquiterpenoid dimer，SD)是由相同或不同種類的倍半萜單體通過(guò)不同的連接方式形成的聚合物。2011年發(fā)表的關(guān)于SD的綜述是按照組成SD的倍半萜種類進(jìn)行分組，由于倍半萜的種類繁多導(dǎo)致分組較多。查閱文獻(xiàn)可知，SD在由兩個(gè)倍半萜形成的過(guò)程主要有幾種常見(jiàn)的方式。因此，采用倍半萜的連接方式進(jìn)行分類，使分組數(shù)目減少，主要包括環(huán)化([4+2]，[2+2]，[3+2] Diels- Alder等方式)，碳- 碳單鍵，酯鍵等形式連接形成的SD結(jié)構(gòu)。

1.1 環(huán)化連接方式形成的倍半萜二聚體

環(huán)化連接方式形成的倍半萜二聚體主要是指通過(guò)環(huán)化反應(yīng)形成四元環(huán)，五元環(huán)或者六元環(huán)等連接方式形成的倍半萜二聚體，主要包括以下五類：

1.1.1 [4+2] Diels- Alder加成形成的倍半萜二聚體

該類的SD成分一般是由一個(gè)含有共軛雙鍵的供電子二烯體與另一個(gè)親電的雙鍵片段通過(guò)[4+2] Diels- Alder加成的方式組成。供電子的二烯體一般是指具有C5/C7/C5環(huán)系的愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，而缺電子的雙鍵一般為含有相關(guān)α- 亞甲基-γ- 內(nèi)酯片段的倍半萜提供。

2009～2010年間，張衛(wèi)東教授課題組從旋復(fù)花屬植物旋復(fù)花(Inulajaponica)中分離得到了12個(gè)倍半萜內(nèi)酯二聚體japonicones A- L[4,5]，在2011年之后的研究中又相繼分離得到了類似的二聚體結(jié)構(gòu)japonicones M- V(1～10)[6- 8]。從結(jié)構(gòu)上可以看出，主要可以分成分兩類，分別為非裂環(huán)桉葉烷和1,10- 裂環(huán)桉葉烷內(nèi)酯與愈創(chuàng)木倍半萜內(nèi)脂的加成形成的SD。另外，其還從該植物中得到一種結(jié)構(gòu)新穎的二聚體inulanolide E(11)[9]，在該結(jié)構(gòu)中桉葉烷內(nèi)酯發(fā)生了裂解開(kāi)環(huán)和氧化，形成了一個(gè)含有苯環(huán)結(jié)構(gòu)片段的產(chǎn)物，在該類型結(jié)構(gòu)中并不多見(jiàn)。近些年，通過(guò)對(duì)旋復(fù)花同屬植物歐亞旋復(fù)花(Inulabritannica)研究，從中得到了結(jié)構(gòu)新穎的倍半萜二聚體dibritannilactones B- E(12～15)[10]，其分子結(jié)構(gòu)上的不同是由于C- 13位的α- 亞甲基被還原為甲基。化合物及結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1和表1。

圖1 倍半萜二聚體1～41的結(jié)構(gòu)Fig.1 Structures of SD 1- 41

圖2 倍半萜二聚體42～61的結(jié)構(gòu)Fig.2 Structures of SD 42- 61

2012年從旋覆花屬植物金沸草(Inulalineariifolia)中得到了四個(gè)少見(jiàn)的由蒼耳烷內(nèi)酯與愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯加成產(chǎn)物lineariifolianoids A- D(16～19)[11]，后來(lái)又從同植物中分離得到lineariifolianoids E- L(20～27)[12,13]，這些化合物結(jié)構(gòu)中包括由愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯與吉瑪烷內(nèi)酯參與加成形成的SD。

蒼耳(Xanthiummogolium)是菊科蒼耳屬植物，蒼耳內(nèi)酯倍半萜二聚體是此屬植物中的特征化學(xué)成分。從1990年第一個(gè)SD從該屬被分離，至2011年間只有為數(shù)不多的幾個(gè)該類型的化合物被分離鑒定。但近些年有大量的二聚體(pungiolides D- O，28～38)從該植物分離得到[14]，其中，化合物38是一個(gè)含有氯原子的SD[15]。另外，從其同屬植物蒙古蒼耳(XanthiummogoliumKitag)中得到了類似的二聚體成分mogolides B- E(39～41)，且有學(xué)者以倍半萜蒼耳亭為前體對(duì)mogolide B進(jìn)行了合成[16,17]?；衔锛敖Y(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1和表1。

天名精屬是菊科植物研究的熱點(diǎn)，2011～2018年間大量具有新穎骨架的倍半萜二聚體從該屬中被分離鑒定。張衛(wèi)東教授課題組從貴州天名精(Carpesiumfaberi)中分離得到了四個(gè)由桉葉烷內(nèi)酯與愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯形成的新骨架結(jié)構(gòu)carpedilactones A- D(42～45)[18]，愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯聚合物guaianodilactones A- D(46～49)[19]，以及faberidilactones A- H(50～57)[20,21]。大花金挖耳(Carpesiummacrocephalum)同為天名精屬植物，通過(guò)對(duì)其分離得到了與從貴州天名精中被分離鑒定類似的二聚體(carpedilactones E- G，59～61)[22]。化合物及結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2和表1。

圖3 倍半萜二聚體62～93的結(jié)構(gòu)Fig.3 Structures of SD 62- 93

蒿屬植物中含有豐富的SD，自從第一個(gè)SD從該屬被分離，現(xiàn)已有大量的二聚體被鑒定。總結(jié)2011年后發(fā)表的SD，可以發(fā)現(xiàn)這些成分多是由兩個(gè)愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯通過(guò)加成的產(chǎn)物。如從奇蒿(Artemisiaanomala)分離得到6個(gè)新結(jié)構(gòu)二聚體artanomadimers A- F(62～67)[23]，從苦艾(Artemisiaabsinthium)中得到的absinthins A- E(68～72)[24]。屠鵬飛教授課題組從新疆一支蒿(Artemisiarupestris)中分離得到了二聚體artepestrins D- I(73～78)[25]。綠櫛齒葉蒿(Artemisiafreyniana)中還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)由艾里莫芬內(nèi)酯倍半萜與愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯性形成的二聚體artefreynisin A(79)[26]。另外，我們通過(guò)對(duì)從道地藥材產(chǎn)地蘄春產(chǎn)的艾葉(Artemisiaargyi)進(jìn)行提取分離，最后鑒定了兩對(duì)1,10- 4,5裂環(huán)愈創(chuàng)木烷倍半萜參與的頭尾加成方式和加成位置均不同的倍半萜二聚體artemisians A- D(80～83)[27]?；衔锛敖Y(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3和表1。

表1 [4+2] Diels- Alder加成形成的倍半萜二聚體

續(xù)表1(Continued Tab.1)

編號(hào)No.化合物Compound植物名Plant拉丁名Latin參考文獻(xiàn)Ref.年份Year11Inulanolide E旋復(fù)花9201512～15Dibritannilactones B-E歐亞旋復(fù)花Inula britannica10201516～19Lineariifolianoids A-D金佛草Inula lineariifolia11201220～23Lineariifolianoids E-H金佛草12201324～27Lineariifolianoids I-L金佛草13201628～38Pungiolides D-O蒼耳Xanthium chinense14,152016,201839Mogolide B內(nèi)蒙蒼耳Xanthium mogolium17201440～41Mogolides D-E內(nèi)蒙蒼耳16201742～45Carpedilactones A-D貴州天名精Carpesium faberi18201446～49Guaianodilactones A-D貴州天名精19201550～54Faberidilactones A-E 貴州天名精20201355～57Faberidilactones F-H貴州天名精21201658Endodischkuhriolin 貴州天名精20201359～61Carpedilactones E-G 大花金挖耳Carpesium macrocephalum22201662～67Artanomadimers A-F奇蒿Artemisia anomala23201268～72Absinthins A-E苦艾Artemisia absinthium24201473～78Artepestrins D-I一支蒿Artemisia rupestris25201679Artefreynisin A綠櫛齒葉蒿Artemisia freyniana26201880～83Artemisians A-D艾葉Artemisia argyi27201784Chrysanolide C野菊花Chrysanthemum indicum 28201385-野菊花29201286～87Chrysanthemulides I-J野菊花30201888～89Achillinins B-C蓍Achillea millefolium31201290～91Vlasoulones A-B川木香Vladimiria souliei32201892～93Vlasoulioliones A-B川木香33201894～95Neojaponicones A-B旋復(fù)花Inula japonica6,92011,201596Dicarabrol A天名精Carpesium abrotanoides 35201797Dicarabrone C天名精35201798Latifolanone A 藍(lán)刺頭Echinops latifolius36201699Vasouliolione C川木香Vladimiria souliei332018

野菊(Dendranthemaindicum)中的化學(xué)成分野菊花內(nèi)酯是一類SD類成分，在之前的研究中，從該植物中分離得到了具有類似結(jié)構(gòu)的倍半萜二聚以及三聚體，并完成了相關(guān)化合物的合成工作。近幾年，對(duì)野菊的研究較多，有少量的聚合成分被分離鑒定，這些化合物在結(jié)構(gòu)上類似于之前從蒿屬分離得到的SD皆為兩個(gè)愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯聚合產(chǎn)物，如二聚體chrysanolide C(84)[28]，野菊花內(nèi)酯的類似物85[29]，以及高度氧化的倍半萜內(nèi)酯chrysanthemulides I- J(86～87)[30]。另外，2012年，從蓍(Achilleamillefolium)的花朵中首次分離得到了兩個(gè)1,10- 裂環(huán)愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯參與的倍半萜二聚體achillinins B- C(88～89)[31]。化合物及結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3和表1。

圖4 倍半萜二聚體94～99的結(jié)構(gòu)Fig.4 Structures of SD 94- 99

表2 其他Diels- Alder加成方式形成的倍半萜二聚體

川木香屬中的SD類化學(xué)成分是近些年研究的熱點(diǎn)，主要有張衛(wèi)東教授課題組研究，vlasoulones A- B(90～91)是從川木香(Vladimiriasouliei)中分離得到的吉瑪烷與桉葉烷型倍半萜通過(guò)[4+2] Diels- Alder加成方式連接形成的結(jié)構(gòu)骨架新穎的SD[32]。Vlasoulioliones A- B(92～93)，也是從川木香中分離得到的與之相似的結(jié)構(gòu)，其差異表現(xiàn)在C- 11′的立體中心位置[33]。與vlasoulones A- B相比，除桉烷型倍半萜之外，其結(jié)構(gòu)中的另一倍半萜為愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯。

1.1.2 雜氧[4+2] Diels- Alder加成形成的倍半萜二聚體

氧雜原子參與的[4+2] Diels- Alder反應(yīng)主要是由具有α,β不飽和酮供電子體與缺電子片段α- 亞甲基-γ- 內(nèi)酯片段連接而成[34]。如從植物旋復(fù)花中得到的1,10- 裂環(huán)的桉葉烷與愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯通過(guò)該方式連接的neojaponicones A- B(94～95)[6,9]，這類結(jié)構(gòu)不同于從其他旋復(fù)花中分離鑒定的倍半萜二聚體，其不僅有氧雜原子參與了反應(yīng)，且原有的桉葉烷內(nèi)酯片段在反應(yīng)中水解氧化，形成了骨架新穎的結(jié)構(gòu)。從植物天名精(Carpesiumabrotanoides)中分離得到的化合物dicarabrol A(96)和dicarabrone C(97)[35]是自然界中少見(jiàn)的由兩個(gè)天名精內(nèi)酯通過(guò)[4+2] Diels- Alder加成得到的SD。另外，從植物藍(lán)刺頭(Echinopslatifolius)中分離得到了由兩個(gè)桉葉烷倍半萜通過(guò)氧雜[4+2] Diels- Alder加成的產(chǎn)物latifolanone A(98)[36]。Vasouliolione C(99)是從川木香(Vladimiriasouliei)中分離鑒定的一個(gè)由兩個(gè)桉烷倍半萜聚合形成的SD[33]。化合物及結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖4和表1。

1.1.3 [3+2] Diels- Alder加成形成的倍半萜二聚體

該類型的倍半萜二聚體只有在天名精屬植物中被分離得到，主要由天名精內(nèi)酯酮結(jié)構(gòu)中的三元環(huán)與α- 亞甲基發(fā)生加成反應(yīng)生成。其中dicarabrol(100)是從天名精(Carpesiumabrotanoides)中得到的第一個(gè)天名精內(nèi)酯酮二聚體[37]。另外還從該種中分離得到了由于加成方式不同形成的二聚體dicarabrones A和B(101～102)[38]。Dipulchellin A(103)是從天名精(Carpesiumabrotanoides)中獲得的一個(gè)由天名精內(nèi)酯和愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯通過(guò)[3+2] Diels- Alder加成的產(chǎn)物[35]?；衔锛敖Y(jié)構(gòu)見(jiàn)圖4和表2。

1.1.4 [2+2] Diels- Alder加成形成的倍半萜二聚體

[2+2] Diels- Alder反應(yīng)的SD在該科植物中并不多見(jiàn)，屠鵬飛教授課題組從新疆一支蒿(Artemisiarupestris)中分離得到了三個(gè)這種方式加成形成的二聚體artepestrins A- C(104～106)，它們是由桉葉烷與內(nèi)酯環(huán)開(kāi)環(huán)的愈創(chuàng)木烷酸通過(guò)[2+2] Diels- Alder加成形成[25]?；衔?07(biliguhodgsonolide)是從植物囊吾(LigulariahodgsoniiHook)中分離得到，其是由兩個(gè)相同的艾里莫芬內(nèi)酯聚合而成[39]。化合物及結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖4和表2。

表3 通過(guò)酯鍵連接的倍半萜二聚體

1.1.5 Diels- Alder加成及其他反應(yīng)方式形成的倍半萜二聚體

通過(guò)連續(xù)多次的加成反應(yīng)，可以形成結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的立體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。Artesin A(108)是從大籽蒿(Artemisiasieversiana)中分離得到的SD，該結(jié)構(gòu)是由兩個(gè)愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯通過(guò)兩次[2+2] Diels- Alder加成得到[40]。另外，還從植物蒙古蒼耳(Xanthiummogolium)中得到了一個(gè)通過(guò)[4+2]/[2+2]兩次Diels- Alder加成形成的二聚體mogolide A(109)，且完成了以蒼耳亭為前體的對(duì)mogolide A的仿生合成[17]。Arteannoide A(110)是從黃花蒿(Artemisiaannua)中分離得到一個(gè)SD，其結(jié)構(gòu)首先是一個(gè)杜松烷倍半萜與一個(gè)重排杜松烷倍半萜通過(guò)氧雜[4+2] Diels- Alder反應(yīng)，然后進(jìn)一步通過(guò)分子內(nèi)酯化反應(yīng)得到[41]?；衔锛敖Y(jié)構(gòu)見(jiàn)圖4和表2。

1.2 酯鍵連接的倍半萜二聚體

屠鵬飛教授課題組從新疆一支蒿(Artemisiarupestris)中分離得到的二聚體rupestrinates A- C(111～113)，其結(jié)構(gòu)是由桉葉烷倍半萜酸與內(nèi)酯開(kāi)環(huán)的愈創(chuàng)木烷倍半萜通過(guò)酯鍵連接而成[31]。從艾葉(Artemisiaargyi)中分離得到了一個(gè)桉葉烷與愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯連接的倍半萜二聚體artemilinin A(114)[42]。從同屬植物綠櫛齒葉蒿(Artemisiafreyniana)中得到了一個(gè)由艾里莫芬與愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯通過(guò)酯鍵連接而成的二聚體artefreynisin A(115)[26]。另外，還從雪蓮果(Smallanthussonchifolius)中發(fā)現(xiàn)了通過(guò)脂肪酸鏈連接兩個(gè)吉瑪烷形成的二聚體uvedafolin(116)和enhydrofolin(117)[43]。2015- 2017年間從驅(qū)蟲(chóng)斑鳩菊(Vernoniaanthelmintica)中獲得了vernodalidimers C- D(118～119)和F- H(120～122)[44,45]。另外，還從蓍草(Achilleamillefolium)的花朵中分離得到了兩個(gè)1,10- 裂環(huán)愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯倍半萜二聚體millifolides B- C(123～124)，也是通過(guò)酯鍵連接[46]。Piptocoma是菊科一個(gè)小屬，在植物Piptocomarufescens的葉子中得到的rufescenolide C(125)是首個(gè)由呋喃大根香葉內(nèi)酯聚合形成的該類型的化合物[47]。Ligusaginoids A- B(126～127)是從橐吾(Ligulariasagitta)中分離得到，其首先由兩個(gè)艾里莫酚內(nèi)酯分別與一個(gè)四烯碳酸通過(guò)[4+2] Diels- Alder加成形成C19的結(jié)構(gòu)片段，該片段再通過(guò)酯鍵連接形成了126～127[48]?；衔锛敖Y(jié)構(gòu)見(jiàn)圖5和表3。

圖5 倍半萜二聚體111～127的結(jié)構(gòu)Fig.5 Structures of SD 111- 127

1.3 碳- 碳單鍵連接的倍半萜二聚體

該類型SD的生物合成路徑經(jīng)推測(cè)主要通過(guò)自由基反應(yīng)生成?；衔飌ungiolide F(128)是從蒼耳(Xanthiumchinense)中得到的通過(guò)碳- 碳單鍵連接的該類型化合物[14]。有報(bào)道從植物側(cè)莖橐吾(Ligulariapleurocaulis)中分離得到了一個(gè)艾里莫芬內(nèi)酯的聚合物biligupleurolide(129)[49]。從驅(qū)蟲(chóng)斑鳩菊(Vernoniaanthelmintica)中得到的vernodalidimer E(130)也是通過(guò)自由基單鍵連接[44](前體為斑鳩菊大苦素)。化合物131是從貫葉佩蘭(Eupatoriumperfoliatum)中分離得到的一個(gè)通過(guò)C- 14/C- 4位連接的二聚體[50]。張衛(wèi)東教授課題組植物川木香(Vladimiriasouliei)中分離得到的vlasouliolides A- D(132～135)，是首次報(bào)道的兩個(gè)不同碳原子個(gè)數(shù)(由15與17個(gè)碳)倍半萜通過(guò)單鍵連接而成[51]，推測(cè)C17倍半萜結(jié)構(gòu)單元主要是由于乙酰輔酶A的催化[52]，在分子結(jié)構(gòu)片段α- 亞甲基-γ- 內(nèi)酯的C- 11位連接了乙酰基。隨后，又從同植物中分離得到了vlasouliolides E- K(136～142)，均具有相似的C15/C17結(jié)構(gòu)單元[52,53]?；衔锛敖Y(jié)構(gòu)見(jiàn)圖6和表4。

1.4 其他方式連接的倍半萜二聚體

Vlasoulamine A(143)是一個(gè)特殊結(jié)構(gòu)的SD，其兩個(gè)愈創(chuàng)木內(nèi)酯倍半萜之間通過(guò)一個(gè)pyrrolo [2,1,5- cd]中氮茚骨架結(jié)構(gòu)連接，在自然非常少見(jiàn)[46]?；衔锛敖Y(jié)構(gòu)見(jiàn)圖6和表4。

2 倍半萜二聚體的活性研究

菊科植物SD的藥理活性評(píng)價(jià)，主要針對(duì)抗炎，細(xì)胞毒，神經(jīng)保護(hù)，抗病毒和抗真菌等活性。一些化合物在活性篩選的過(guò)程中也顯示出了良好的活性。

表4 通過(guò)碳- 碳單鍵和其他方式連接的倍半萜二聚體

圖6 倍半萜二聚體128～143的結(jié)構(gòu)Fig.6 Structures of SD 128- 143

2.1 抗炎活性

炎癥抑制是倍半萜二聚體特征活性，多數(shù)化合物在RAW264.7上顯示較好的NO抑制活性，如japonicones M- P(1～4)篩選結(jié)果顯示其中化合物1的IC50值為12.0 μg/mL[6]。同植物中分離得到的相似成分japonicones Q- T(5～8)NO抑制活性顯示IC50分別8.5、8.9、4.3、4.3 μmol/L[7]。Dibritannilactones B- E(12～15)顯示中等LPS誘導(dǎo)的NO產(chǎn)生抑制活性IC50：25.08～49.44 μmol/L[10]?；衔?4-25活性較好IC50分別為1.02和1.79 μmol/L，26和27顯示中等活性IC50分別為10.02和10.16 μmol/L[13]。Artefreynisin A(79)具有中等NO抑制活性，在RAW264.7細(xì)胞株上IC50為38.3 μmol/L，另外細(xì)胞毒活性篩選顯示IC50均大于50 μmol/L[26]。Chrysanthemulides I和J(86和87)在LPS誘導(dǎo)NO的RAW264.7細(xì)胞株上，二聚體相對(duì)單體活性較差I(lǐng)C50大于50 μmol/L[30]。

另外，除了在RAW264.7細(xì)胞株上的抗炎活性篩選外，抗炎活性的評(píng)價(jià)還在神經(jīng)炎癥BV- 2細(xì)胞株上進(jìn)行。如absinthins A- E(68～72)，在BV- 2細(xì)胞株上，absinthin C相對(duì)于陽(yáng)性藥槲皮素(IC5010.01 μmol/L)具有更好的NO抑制活性(IC501.5 μmol/L)[24]。對(duì)從新疆一支蒿的是12個(gè)倍半萜二聚體artepestrins A- I(104～106，73～78)和rupestrinates A- C(111～113)，在LPS誘導(dǎo)的BV- 2細(xì)胞株上NO抑制活性篩選顯示具有中等抑制活性IC50值為17.0～71.8 μmol/L，其中化合物74，76和104活性較好(IC5023.0±1.5、17.0±0.6和27.3±0.7 μmol/L)，初步構(gòu)效關(guān)系研究表明化合物的活性可能與化合物的構(gòu)型及羥基的取代有關(guān)，這些化合物的抗炎活性說(shuō)明新疆一支蒿(A.rupestris)在治療炎癥疾病方面的傳統(tǒng)功效[25]。

Vlasouliolides A- D(132～135)在LPS- 誘導(dǎo)的293T細(xì)胞株上顯示顯著的NO抑制活性IC50值分別為1.14、2.53、1.57和3.19 μmol/L。另外，化合物132和133還可抑制NF-κB和IκBα的磷酸化[51]。Lasouliolides E- I(136～140)在LPS誘導(dǎo)的RAW 264.7細(xì)胞株上顯示出顯著的炎癥抑制活性，其中vlasouliolides E- F，vlasouliolides H- I的IC50值分別為1.88、4.89、7.24和2.46 μmol/L，并且化合物136～137在10 μmol/L可顯著降低NF-κB的磷酸化水平[52]。

2.2 抗腫瘤活性

分離得到的大部分SD都進(jìn)行了細(xì)胞毒活性的評(píng)價(jià)，并且多數(shù)二聚體對(duì)不同類型腫瘤細(xì)胞具有優(yōu)越的細(xì)胞毒活性并且顯示出了一定的構(gòu)效關(guān)系。首先在乳腺癌細(xì)胞株上，對(duì)化合物japonicones U- V(9～10)細(xì)胞毒活性的評(píng)價(jià)，其中japonicone V(10)在乳腺癌MCF- 7，MDA- MB- 231細(xì)胞株上活性較好IC50值分別為0.20±0.04和6.22±1.30 μmol/L[8]。另外lineariifolianoids E- H (20～23)在相同兩珠乳腺癌細(xì)胞株上也具有細(xì)胞毒活性，且在正常乳腺細(xì)胞上毒性較弱，尤其是20IC50為1.56～2.75 μmol/L，顯示出了一定的選擇性[13]?；衔飉ogolides D和E(40和41)同樣具有抑制乳腺癌MDA- MB- 231的活性IC50分別為8.46和19.20 μmol/L，并且化合物40和41在5.0 μmol/L時(shí)，對(duì)JAK- STAT3信號(hào)通路具有一定的抑制活性[16]。Artemisians A- D(80～83)均具有抑制乳腺癌細(xì)胞增殖活性，其中化合物80IC50為3.21 μmol/L，可通過(guò)抑制細(xì)胞G2/M阻滯誘導(dǎo)乳腺癌MDA- MB- 468細(xì)胞的凋亡[27]。

白血病一直是一種難于治愈的疾病，因此發(fā)現(xiàn)具有該疾病抑制活性的先導(dǎo)化合物具有重要意義。Inulanolide E(11)在人白血病細(xì)胞株6T- CEM和Jurkat，相對(duì)與paclitaxel，都顯示出顯著的細(xì)胞毒活性IC50為2.2～5.9 μmol/L[9]。另外骨架新穎的carpedilactones A- D(42～45)在人白血病CCRF- CEM細(xì)胞株上具有較好的細(xì)胞毒活性IC50值分別為0.14、0.32、0.35、0.16 μmol/L，且相對(duì)其倍半萜單體granilin細(xì)胞毒活性更強(qiáng)[18]。其類似結(jié)構(gòu)guaianodilactones A- D(46～49)在CCRF- CEM細(xì)胞株具有類似的細(xì)胞毒活性IC50為2.03～13.72 μmol/L[19]。Faberidilactones A- E(50～54)在CCRF- CEM，K562，HL- 60和HCT116具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性IC501.11～8.50 μmol/L。Faberidilactones F- H(55～57)在CCRF- CEM上，具有較好的細(xì)胞毒性IC50值分別為5.62和3.74 μmol/L，并且相對(duì)單體carabrone(IC5043.66 μmol/L)，二聚體活性更好[20]。

構(gòu)效關(guān)系研究表明一些具有exo- 加成類似物的SD具有好的活性。如lineariifolianoids A- D(16～19)，TNF-α介導(dǎo)的細(xì)胞毒活性篩選顯示外向型exo- 加成類似物lineariifolianoid D(19)在2.5～10.0 μmol/L顯示出劑量依賴活性，endo- 加成類似物16～18沒(méi)有細(xì)胞毒活性[12]。另外，exo- 二聚體50，52和54(65.98、53.27和71.45%)相對(duì)于endo- 二聚體51(38.59%)對(duì)NF-κB具有更好的抑制活性，并且50，52和54在bEnd.3細(xì)胞株上可依賴性抑制TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB亞基磷酸化和IκBα降解。另外，二聚體50，52和54相對(duì)與53具有α- 亞甲基-γ- 內(nèi)酯活性顯著，并且相對(duì)與單體carabrone，4R- carabrol活性也較好[20]。但是artemilinin A(114)雖然具有α- 亞甲基-γ內(nèi)酯活性官能團(tuán)，但是對(duì)HL- 60、BGC- 823、Bel- 7402，KB等腫瘤細(xì)胞上均無(wú)活性[42]。

如上描述一些二聚體相對(duì)于單體顯示出了較好的活性。Dicarabrones A和B(101和102)在A549和HL- 60具有中等活性的細(xì)胞毒活性，但其前體carabrone對(duì)兩種細(xì)胞株均無(wú)細(xì)胞毒活性[38]。Uvedafolin(116)和enhydrofolin(117)在Hela，HL- 60，B16- F10腫瘤細(xì)胞株上具有較好的活性IC500.2～1.9 μmol/L，相對(duì)于一起被分離得到的單體uvedalin，sonchifolin，enhydrin，聚合物活性更好，并且C- 9被乙?；〈娠@著增加細(xì)胞毒活性[43]。Carpedilactones E- G(59～61)具有較好的細(xì)胞毒活性，其中59在A549、BEL 7404、HCT116和MDA- MB- 231細(xì)胞株上IC50分別為2.04、2.27、5.17和3.77 μmol/L，且相對(duì)前體單體ivalin與alantolactone具有更好的活性[41]。

最后，對(duì)于分離到的SD，大部分化合物在不同的腫瘤細(xì)胞株上進(jìn)行細(xì)胞毒活性的篩選，且有些化合物對(duì)某些細(xì)胞株顯示出了選擇抑制活性。Pungiolides D和E(28和29)在人肝癌細(xì)胞株SNU387上顯示中等活性IC50為14.6和11.7 μmol/L，但是對(duì)A- 549肝癌細(xì)胞(IC50> 40 μmol/L)無(wú)活性[14,15]。Dicarabrol A(96)與dicarabrone C(97)及dipulchellin A(103)在A549，HL- 60細(xì)胞株上進(jìn)行活性篩選，顯示對(duì)HL- 60細(xì)胞株的選擇抑制活性，但對(duì)A549無(wú)細(xì)胞毒活性(IC50> 10 μmol/L)[35]。Vernodalidimers C- D(118～119)及vernodalidimer E(130)在A- 549、HCT- 15、PC- 3，T47D細(xì)胞株上進(jìn)行細(xì)胞毒活性篩選，vernodalidimers C- E對(duì)T47D細(xì)胞株顯示出選擇抑制活性IC505.58、0.95和12.75 μmol/L，阿霉素為陽(yáng)性藥25.50 μmol/L[44]。Pungiolides F- N(30～38)相對(duì)于陽(yáng)性藥紫杉醇(IC500.001 18～0.067 5 μmol/L)在HCT- 116、HepG2、BGC- 823等細(xì)胞株上顯示出了中等的細(xì)胞毒活性(IC500.90～6.84 μmol/L)[14]。Artanomadimers A- F(62～67)在胃腺癌細(xì)胞BGC- 823上顯示出了較強(qiáng)的細(xì)胞毒活性。對(duì)vernodalidimers F- H(120～122)在HCT- 15、PC- 3、A549和Hela細(xì)胞株上進(jìn)行活性評(píng)價(jià)，化合物120和122顯示中等程度的細(xì)胞毒活性IC5012.2～28.6 μmol/L[45]。Rufescenolide C(125)在HT- 29結(jié)腸癌細(xì)胞具有顯著的細(xì)胞毒活性IC500.150 μmol/L[47]。Biligupleurolide(129)在MCF- 7、HepG2和A549顯示中等抑制活性IC50為5.2、5.6和8.4 μmol/L[49]。

2.3 神經(jīng)保護(hù)活性

用CCK- 8法對(duì)化合物90、91和143在谷氨酸誘導(dǎo)的大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞珠上進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)作用活性評(píng)價(jià)，研究結(jié)果顯示，vlasoulamine A(143)在15.0 μmol/L時(shí)顯示對(duì)PC12谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞毒具有保護(hù)作用[32]。Hoechst 33258染色表明，谷氨酸鹽處理可明顯引起細(xì)胞核碎片增多，但是在經(jīng)143(濃度5、10、15 μmol/L)處理后，細(xì)胞的凋亡率由59.14%±1.9%下降到53.17%±2.6%，35.1%±2.4%和22.2%±1.6%。另外，谷氨酸鹽處理后的PC12細(xì)胞活性氧(ROS)增多，但是143可降低活性氧的水平，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)活性。Vlasoulioliones A- C(92、93、99)在如上相同細(xì)胞模型上進(jìn)行活性篩選，該類化學(xué)成分也顯示出了一定的神經(jīng)保護(hù)活性[33]。另外，化合物141可顯著降低谷氨酸誘導(dǎo)的PC- 12神經(jīng)細(xì)胞毒活性EC50值為2.11±0.35 μmol/L，在10.0 μmol/L濃度時(shí)，141可顯著降低谷氨酸誘導(dǎo)的PC- 12的細(xì)胞內(nèi)乳酸脫氫酶(LDH)的釋放發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[53]。

2.4 抗病毒與抗菌活性

對(duì)chrysanolide C(84)抗乙型肝炎病毒篩選結(jié)果顯示，其具有潛在的乙肝表面抗原(HBsAg，IC5033.91 μmol/L)和乙型肝炎E抗原(HBeAg，IC5030.09 μmol/L)抑制活性[28]。對(duì)dicarabrol(100)抗病毒活性篩選，發(fā)現(xiàn)其具有較好的H1N1和H3N2，IC50值分別15.9和30.0 μmol/L，另外其也具有較好抗真菌活性IC503.7 μmol/L。Ligusaginoids A和B(126和127)抗菌活性篩選結(jié)果顯示在E.coli，B.subtilis，C.perfringens，S.typhimurium和K.pneumoniae菌株上，均顯示出較弱的抗菌活性，MIC值在80 μg/mL左右[48]。

2.5 其他活性

在B16黑色素瘤細(xì)胞珠上，對(duì)vernodalidimers F- H(120～122)活性篩選，其中120可增加B16細(xì)胞內(nèi)黑色素的含量，且相同濃度下比陽(yáng)性藥8- methoxypsoralen細(xì)胞內(nèi)黑色素的量高出43.6%[45]。通過(guò)抗瘧原蟲(chóng)P.falciparum，L.donovani，T.brhodesiense和T.cruzi活性篩選，化合物131對(duì)瘧原蟲(chóng)P.falciparum顯示顯著的活性(IC502.0 μmol/L)，并且該化合物在L6大鼠骨骼肌成肌細(xì)胞珠上細(xì)胞毒活性較弱(IC5016.2 μmol/L，選擇指數(shù)為8)[50]。

3 結(jié)語(yǔ)

SD是菊科植物特征性的化學(xué)成分之一，對(duì)比2011年之前關(guān)于SD的綜述，發(fā)現(xiàn)從該科植物分離得到的SD主要是兩個(gè)愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯之間通過(guò)加成形成的聚合物。通過(guò)總結(jié)2011年以來(lái)該成分的研究狀況可以發(fā)現(xiàn)，不同種類倍半萜通過(guò)不同的連接方式形成了結(jié)構(gòu)更為多樣，骨架更為新穎的二聚體，這些化合物在抗炎、抗腫瘤、抗菌抗病毒及神經(jīng)保護(hù)等方面顯示出了較好的藥理作用。通過(guò)本論文總結(jié)可以發(fā)現(xiàn)二聚體分布且研究比較集中的屬為旋復(fù)花屬、天名精屬、蒼耳屬以及之前就開(kāi)始研究的蒿、菊等屬。雖然在菊科其他的種屬也有分布，但是分離得到的化合物數(shù)量較少。對(duì)比倍半萜的綜述可以看到倍半萜單體相對(duì)于二聚體應(yīng)具有更廣泛的分布[54,55]，但SD一般是由倍半萜單體通過(guò)加成反應(yīng)，自由基反應(yīng)以及酯化反應(yīng)等方式形成。這些結(jié)構(gòu)豐富的倍半萜單體，為形成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的聚合物提供更大的可能性。另外，可以發(fā)現(xiàn)這倍半萜通過(guò)不同的立體加成反應(yīng)方式形成了數(shù)量更為豐富的立體產(chǎn)物。因此，對(duì)于倍半萜含量豐富的植物來(lái)說(shuō)，推測(cè)其可能含有SD成分。另一方面也可以推測(cè)SD在植物內(nèi)應(yīng)具有更廣泛的數(shù)量和分布，但是相對(duì)單體倍半萜成分由于含量較低，不容易被發(fā)現(xiàn)，在研究上仍具有一定的難度。但是隨著分離分析技術(shù)的提高，也將會(huì)有更多的二聚體從菊科植物中發(fā)現(xiàn)。

另外，SD具有較多的立體中心，尤其是其加成后的產(chǎn)物往往具有立體網(wǎng)狀的結(jié)構(gòu)，在對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行鑒定時(shí)具有一定的難度，通過(guò)其前體倍半萜推測(cè)其可能生物路徑進(jìn)行，有助于結(jié)構(gòu)的確證。與此同時(shí)，近些年來(lái)，通過(guò)這些單體，推測(cè)其在生物體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化路徑，實(shí)現(xiàn)二聚體的仿合成也是非常有效的手段。但是，鑒于二聚體復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，至今也只有少量的SD被轉(zhuǎn)化合成[56- 58]。因此，通過(guò)選擇合適的仿生合成手段，實(shí)現(xiàn)二聚體的轉(zhuǎn)化合成，無(wú)論從結(jié)構(gòu)鑒定，還是合成化學(xué)都會(huì)是一個(gè)非常具有潛力與價(jià)值的研究方向。