汪濤 汪宇峰 劉同岡

(中國礦業(yè)大學(xué)機電工程學(xué)院 江蘇徐州 221116)

隨著20世紀(jì)80年代增材制造技術(shù)的出現(xiàn)，3D打印憑借無需加工復(fù)雜的摸具、制造速度快、仿真性強等優(yōu)勢被應(yīng)用于工業(yè)、醫(yī)療、建筑、教育、服裝等眾多領(lǐng)域[1-4]。美國也將3D打印技術(shù)納入國家戰(zhàn)略技術(shù)，并稱之為“未來制造業(yè)發(fā)展的必然超勢”。由于采用逐層疊加的制造方式，增材制造可以輕易的實現(xiàn)個性化定制，這為醫(yī)學(xué)上的個體差異化治療提供了很好的技術(shù)支持，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域越來越多的引入3D打印技術(shù)進行臨床實驗和治療。3D打印在給醫(yī)療領(lǐng)域帶來個性化定制、提高生產(chǎn)力和成本效益的同時，也仍存在著很多亟需要解決的技術(shù)難題和挑戰(zhàn)。

1 3D打印技術(shù)簡介

3D打印是將材料通過融合或沉積逐層疊加進行制造的加工方式，這個過程也被稱為增材制造（Additive Manufacturing, AM）或快速成型（Rapid Prototyping, RP），其打印材料包括塑料、金屬、陶瓷、粉末、液體和活細胞等，應(yīng)用范圍十分廣泛。相比于傳統(tǒng)制造方式，3D打印存在明顯的優(yōu)勢，但也有一定的局限性。制造過程中能減少材料浪費和組裝環(huán)節(jié)，提高材料利用率和生產(chǎn)效率，對于生產(chǎn)者的技能要求低，可制造形狀復(fù)雜的產(chǎn)品及零件，適合生產(chǎn)小批量、多品種的產(chǎn)品。但由于采用分層制造，會產(chǎn)生臺階效應(yīng)，產(chǎn)品制造精度相對較低，材料性能不如傳統(tǒng)加工方式，生產(chǎn)成本偏高。目前醫(yī)學(xué)3D打印的研究與應(yīng)用主要集中在三個方面：(1)打印器官病理模型幫助術(shù)前規(guī)劃和輔助治療；(2)創(chuàng)建定制的假體或支架；(3)制造具備完整生命功能的活性組織或器官[5-7]。常用的方法包括熔融擠壓成型（material extrusion with fused deposition modeling）、材料噴涂成型（material jetting）、光固化立體成型（vat photo polymerization with stereolithography）、粘結(jié)劑噴射成型（binder jetting）和粉末層融合成型（powder bed fusion）等[8]。借助于3D打印技術(shù)，對患者的CT數(shù)據(jù)進行處理，構(gòu)建患者術(shù)前規(guī)劃的解剖模型或定制個性化假體和支架，而活細胞的3D打印則為解決供體短缺問題帶來了新的希望。

2 研究現(xiàn)狀

2.1 輔助治療和解剖模型

高保真度的器官物理模型對于治療的病情分類和術(shù)前規(guī)劃至關(guān)重要，也可以用于高校的醫(yī)療教學(xué)當(dāng)中，為學(xué)生提供更為直觀的立體視覺、觸覺感受。由于患者的個體化差異，僅借助核磁共振（MRI）或計算機斷層掃描（CT）技術(shù)，只能從2D平面了解患者情況，不能更為有效的為手術(shù)提供術(shù)前指導(dǎo)，傳統(tǒng)的物理模型制造方式不僅制造工序繁雜，且不適用于存在個體差異的快速成型建模，3D打印的出現(xiàn)能快速的解決這幾個問題，使得醫(yī)生在手術(shù)前可先通過3D物理模型進行模擬訓(xùn)練或者術(shù)前準(zhǔn)備，幫助醫(yī)生熟悉手術(shù)操作流程，讓手術(shù)具備可重復(fù)性，簡化并精確術(shù)中操作，減少手術(shù)麻醉時間和感染風(fēng)險，提高手術(shù)的成功率，目前已被應(yīng)用于臨床治療。中山大學(xué)XU等[9]通過計算機斷層掃描患者骨盆三維模型，并運用3D打印技術(shù)構(gòu)建3D物理模型，為繼發(fā)于髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良（DDH）患者實施全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（THA），模型的使用讓手術(shù)有更好的計劃和改進的定位從而簡化了外科手術(shù)過程，組件在術(shù)前計劃和手術(shù)中使用的實際大小之間的一致性較高。國外加州大學(xué)Stoker 等[10]首次將3D打印模型應(yīng)用于顱頜面外科手術(shù)的術(shù)前模擬，得到良好的手術(shù)效果，在不影響口腔的生理功能的同時改善了臉型和下頜角的形態(tài)。輔助治療除了進行術(shù)前訓(xùn)練，也可以用于術(shù)前診斷，3D打印技術(shù)能夠構(gòu)建1∶1的肱骨髁間骨折模型，并結(jié)合CT影像確定骨折類型[11]。在心血管系統(tǒng)疾病方面，3D打印可以建立心血管系統(tǒng)的解剖模型，便于醫(yī)生從各角度觀察發(fā)現(xiàn)細微病變，對病因進行診斷和制定治療方案[12]。目前，采用物理模型進行手術(shù)輔助治療也存在一定局限性，個體精細化的模型對于影響資料質(zhì)量要求較高，需要醫(yī)院配置高分辨率影像設(shè)備，同時3D打印模型會增加額外的時間成本和醫(yī)療成本，醫(yī)生術(shù)前需要花費很多時間進行手術(shù)模擬和規(guī)劃，延長治療時間，不適用于急診手術(shù)，所以目前其應(yīng)用仍處于初期探索階段。

2.2 支架及假體

假體植入目前主要應(yīng)用于骨科和牙科[13]，要求假體具有良好的生物相容性，同時不會在體內(nèi)降解，能長時間存在與體內(nèi)實現(xiàn)身體組織功能，目前相關(guān)技術(shù)已較為成熟。與傳統(tǒng)制造方式不同，3D打印能在短時間內(nèi)實現(xiàn)產(chǎn)品的個性化制造，被應(yīng)用于制造植入性假體，使植入物具有最佳的尺寸，形狀和機械性能。永久性植入物可以代替身體部位，并且需要在患者的余生中發(fā)揮作用，例如在髖關(guān)節(jié)，膝蓋，肩膀，肘部或腕關(guān)節(jié)假體中[14]。因為鈦表面有致密的氧化鈦（TiO2）保護膜，具有高強度/重量比，非磁性和高耐腐蝕性，通常永久性骨組織假體采用金屬鈦或其他材料，并在表面附加凝膠材質(zhì)涂層，增強生物相容性，促進植入物假體周圍的細胞生長并降低鈦或其他永久性材料可能造成的炎癥和感染風(fēng)險。Winder等[15]將3D CT成像和3D打印技術(shù)相結(jié)合，通過制作出患者頭骨模型得到定制鈦板，實現(xiàn)對患者顱骨缺損部分進行修復(fù)，定制鈦板匹配度更好，改善了擬合效果和美容。Maria等[16]使用基于直接金屬激光燒結(jié)(DMLS)系統(tǒng)的顱骨重建方法制造的生物相容性植入物完全適合患者的顱骨缺損，并產(chǎn)生對稱的顱骨輪廓，患者術(shù)后恢復(fù)效果良好。支架是組織工程不可或缺的一部分，支架的出現(xiàn)使得損傷部位可以被修復(fù)而不是替換，既解決了目前移植供體不足的問題，也可以消除移植物免疫排斥不相容的問題。相比于永久性植入物，非永久性支架在臨床應(yīng)用上難度更大，不僅要求力學(xué)特征和結(jié)構(gòu)特點滿足要求，同時要求材料可降解，能夠為活體細胞提供附著、增殖的表面環(huán)境和提供生存條件的孔隙網(wǎng)絡(luò)，并能通過生長因子引導(dǎo)細胞向某些譜系分化。Paulius等[17]應(yīng)用飛秒激光3D打印技術(shù)設(shè)計和制造了復(fù)雜的、受幾何形狀控制的3D支架，并研究了孔徑、孔隙率對于細胞黏附、生長、繁殖的影響。Lee等[18]采用間接的3D打印方式，使用明膠顆粒打印出所需形狀的模具，最后的支架從打印模具中產(chǎn)生，成功創(chuàng)建定制的支架模仿人類下頜髁，并使用聚已酸內(nèi)酯和殼聚糖精確控制支架內(nèi)部形態(tài)，并用生物活性磷灰石涂層對惰性3D打印材料進行了改良，所制備的支架材料具有良好的細胞相容性，經(jīng)表面處理后生物活性得到進一步提高。支架雖然已經(jīng)有很多相關(guān)研究和臨床應(yīng)用，但目前仍無法實現(xiàn)具有整合血管網(wǎng)絡(luò)的更精確的多細胞結(jié)構(gòu)的復(fù)雜器官。

2.3 生物3D打印

生物3D打印是利用快速成型技術(shù)(RP)將生物材料和生物單元按仿生形態(tài)學(xué)、生物體功能、細胞生長微環(huán)境等要求，使得細胞單個或串聯(lián)打印，一層一層，直接創(chuàng)建三維組織或器官的制造方法，細胞直接打印是對組織工程的一種延伸，相比于支架，生物打印可以在支架不同位置實現(xiàn)不同種類、不同密度的細胞沉積，直接對組織或器官進行打印[19-20]。根據(jù)生物打印的工作原理，生物打印系統(tǒng)主要分為激光式、噴墨式、擠出式打印。目前生物打印主要應(yīng)用在血管、皮膚和器官的打印上，而組織與器官的打印的難點主要集中在內(nèi)部錯綜復(fù)雜的血管網(wǎng)絡(luò)[21]。Dolati等[22]人利使用MWCNT增強藻酸鹽和普通藻酸鹽制造了血管導(dǎo)管，血管導(dǎo)管的制造長度超過1m，具有較好的灌注能力和很高的滲透性，可以使介質(zhì)沿徑向擴散，類似于天然血管。Lee等[23]使用犧牲層工藝來再生耳廓軟骨和脂肪組織，主要部分用聚己內(nèi)酯(PCL)和細胞水凝膠打印，并結(jié)構(gòu)進行可行性測試和體外試驗，均滿足自然耳的生理學(xué)需求。Hinton等[24]利用軟蛋白和多糖水凝膠通過3D打印完成對復(fù)雜生物結(jié)構(gòu)組織、器官的構(gòu)建，例如冠狀動脈、心臟等。生物打印仍然是解決日益嚴(yán)重的國際器官短缺前沿的解決方案，能夠在降低的免疫應(yīng)答風(fēng)險的同時按需移植組織和器官，具有巨大的應(yīng)用前景。

3 結(jié)語

目前3D打印技術(shù)正處于蓬勃發(fā)展階段，在輔助治療、永久性植入體和康復(fù)治療醫(yī)療器械等領(lǐng)域的應(yīng)用已日趨成熟，研究人員已成功使用多種方法增強個性化可降解支架的力學(xué)性能。盡管直接打印組織、器官仍處于初始階段，但國內(nèi)外研究人員已從打印血管著手來推進組織、器官直接打印。3D打印在輔助治療上的應(yīng)用使得醫(yī)生可以優(yōu)化術(shù)前規(guī)劃，便于診斷和術(shù)前訓(xùn)練，有助于醫(yī)患溝通和教學(xué)研究，提高手術(shù)成功率；個性化植入物更加貼合原有解剖結(jié)構(gòu)，提高患者術(shù)后舒適度和美觀度，且有利于術(shù)后恢復(fù)；而組織、器官的直接打印的臨床應(yīng)用可以解決目前器官供體不足和免疫排斥反應(yīng)等問題。但目前3D打印的成本過高，材料來源不足，可打印材料種類較少，生物相容性材料價格較高，3D打印設(shè)備和相關(guān)高分辨率影像設(shè)備價格昂貴，臨床應(yīng)用相關(guān)過程的研發(fā)和驗證成本較高，這些在初期推廣是一個不容忽視的問題。3D打印相比于傳統(tǒng)方法可快速實現(xiàn)個性化定制，提高了手術(shù)的精準(zhǔn)度和安全性，但其總耗時長，打印材料存在局限性，給進一步應(yīng)用帶來困難。其次3D打印涉及多學(xué)科、多領(lǐng)域、多層面，對于相關(guān)技術(shù)和人員要求較高，技術(shù)開展受限。此外，相關(guān)政策導(dǎo)致推廣受限，相關(guān)產(chǎn)品上市審批困難，缺乏相關(guān)的詳細法律法規(guī)進行指導(dǎo)，無法與市場建立緊密聯(lián)系，評價機制未健全，缺乏行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，只能依靠產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、功能和臨床效果等方面來綜合評判，無法對產(chǎn)品質(zhì)量進行合理控制。除應(yīng)用推廣存在的相關(guān)問題，目前在技術(shù)方面也仍有很多難題需要解決，現(xiàn)階段雖然可以直接打印細胞，但離體外構(gòu)建組織到臨床應(yīng)用仍有很長一段路需要走，很多相關(guān)研究也聚焦在制造問題，在功能化和應(yīng)用領(lǐng)域缺少突破，對于復(fù)雜器官的制造仍存在瓶頸。3D打印作為一種新興技術(shù)不斷應(yīng)用在醫(yī)療領(lǐng)域，為臨床工作帶來很大便利，雖仍存在很多難題未解決，但隨著科技的不斷發(fā)展，相關(guān)研究的不斷投入，管理和監(jiān)管制度的更新與變化，相關(guān)技術(shù)將會日臻完善，造?；颊?，為醫(yī)學(xué)做出更大的貢獻。