李乾斌 綜述 王志平 審校

蘭州大學第二醫(yī)院泌尿外科研究所/甘肅省泌尿系疾病重點實驗室/甘肅省泌尿系疾病臨床醫(yī)學中心（甘肅蘭州 730000）

良性前列腺增生（BPH） 是導致男性下尿路癥狀（LUTS） 最常見的病因，50 歲以上男性中50%～75%的人群罹患過良性前列腺增生導致的下尿路癥狀（LUTS/BPH）， 而70 歲以上的男性中， 這一比例超過80%[1]。 勃起功能障礙(ED)是指無法獲得和維持滿意的勃起狀態(tài)完成性交，據(jù)估計在40 到70 歲的男性中，有超過50%的人患有不同程度的ED[2]。 BPH 和ED 同樣好發(fā)于中老年男性，在BPH 的患病人群中，合并有ED者比例很高，BPH 合并ED 這種情況并不僅僅是因為好發(fā)于同一年齡段，本文將從BPH 和ED 之間的關系，BPH 合并ED 的藥物治療以及手術治療等方面作一綜述。

一、LUTS/BPH 和ED 之間的關系

在MSAM-7 的研究中，BPH 患者中，輕、中、重度LUTS 病人同時患有ED 的患病率分別為43%、65.8%和82.5%， 無LUTS 癥狀男性ED 患病率為24.8%[3]，LUTS/BPH 合并ED 不僅發(fā)病率高，而且下尿路癥狀越嚴重， 勃起功能障礙的嚴重程度越高。 也有研究探討LUTS/BPH 患者前列腺體積與勃起功能障礙程度的關系， 通過將150 例未治療的良性前列腺增生患者根據(jù)前列腺體積被分成三組：A 組前列腺體積30 到40mL(50 人)，B 組前列腺體積40 到60mL (50 人)，C 組前列腺體積超過60mL(50 人)，對每一位患者使用國際勃起功能量表（IIEF-5）評分對勃起功能障礙進行量化。 最后得出結論：IIEF-5 評分結果與前列腺體積成反比， 前列腺體積越大，勃起功能障礙越嚴重[4]。 在一項下尿路癥狀和勃起功能關系的研究中，對入組的305 名患者的信息進行分析，平均年齡為62 歲，LUTS/BPH 患者ED 患病率為83.6%。 ED 患者年齡較大，高血壓患病率較高，IPSS 評分較高(P＜0.05)，多因素分析顯示，年齡、糖尿病和IPSS 評分與ED 有顯著相關(P＜0.05)，LUTS/BPH 是ED 發(fā)生的獨立危險因素[5]。

LUTS/BPH 和ED 流行病學表現(xiàn)出的相關性提示著它們可能存在共同的病理生理機制， 通過總結既往的研究，LUTS/BPH 和ED 可能通過NO-cGMP 和Rho激酶/Rho A 蛋白通路信號通路活性的變化、 自主神經亢進、代謝綜合征、盆腔動脈粥樣硬化、性激素水平的變化、炎癥通路、心理因素等相似的病理生理機制而同時發(fā)病。

動物體內NO 是由NO 合酶（NOS）催化L-精氨酸轉化為L- 瓜氨酸的過程中合成的，NO 激活可溶性鳥苷環(huán)化酶，催化磷酸鳥苷(cGMP)的合成，細胞內cGMP水平升高可誘導蛋白激酶G（PKG）的激活，抑制鈣的釋放并導致平滑肌松弛。 cGMP 磷酸二酯酶通過催化cGMP 的水解來終止cGMP 信號。 哺乳動物中有三種NOS 亞型:神經元型（nNOS）、內皮型（eNOS）和誘導型（iNOS）。 在陰莖海綿體中，nNOS 被認為是導致陰莖海綿體平滑肌和脈管系統(tǒng)快速松弛， 進而增加流入海綿體組織的血流量的主要因素，eNOS 被認為在松弛狀態(tài)的維持中起關鍵作用。 衰老、吸煙和代謝綜合征等情況可導致陰莖組織循環(huán)改變， 導致NO/cGMP/PKG 通路失衡，降低NO 生物利用度導致ED 的發(fā)生。 NOS 在正常前列腺中以eNOS 和nNOS 兩種亞型存在，而且在前列腺間質纖維中和基底細胞的細胞質中均有表達，BPH 中前列腺移行帶NOS 表達減少，NO 產生減少，進一步引起膀胱頸部和前列腺尿道平滑肌細胞收縮增加，從而導致膀胱出口梗阻（BOO）[6]。 Rho 激酶抑制肌球蛋白輕鏈磷酸酶，同時磷酸化肌球蛋白輕鏈，刺激平滑肌收縮，為平滑肌收縮提供了不依賴鈣的機制。 異常上調的Rho 激酶/Rho A 蛋白通路導致前列腺、 尿道、膀胱頸和陰莖平滑肌張力的異常改變， 導致膀胱順應性的改變，導致LUTS 和ED。 在人內皮細胞中，Rho 激酶通路還可抑制eNOS 的激活， 導致平滑肌松弛度降低，進一步導致BOO 和LUTS 的產生[7]。

交感神經興奮在ED 的病理生理中起作用，α1A腎上腺素受體和α1D腎上腺素受體已被確定為陰莖海綿體主要的α1腎上腺素受體亞型；α1A受體集中在前列腺和膀胱頸部， 與排尿問題有關，α1D受體在增生肥大的逼尿肌中表達，與儲尿期癥狀有關。 McVary 等人通過測量血漿去甲腎上腺素、血漿腎上腺素、心率、血壓和24 小時尿兒茶胺發(fā)現(xiàn)自主神經亢進與LUTS 顯著相關[8]。 在自主神經亢進的情況下，交感神經纖維支配下尿路和陰莖，表現(xiàn)出逼尿肌過度活動和勃起功能下降。

代謝綜合征是一組復雜的代謝紊亂疾病， 包括中央型肥胖、血脂異常、高血壓、胰島素抵抗伴代償性高胰島素血癥和葡萄糖耐受不良， 代謝綜合征及其病理因素與前列腺增生有關， 并且代謝綜合征患者更容易出現(xiàn)LUTS/BPH 的臨床進展。 糖尿病、高脂血癥和高血壓通過內皮和神經功能障礙導致微血管疾病， 使局部組織缺氧、神經缺血和平滑肌功能障礙，進而導致ED的發(fā)生[9]。 老年男性中，動脈粥樣硬化的發(fā)病率較高，提示其可能與LUTS/BPH 和ED 存在一定的相關性。 動脈粥樣硬化引起的盆腔缺血可引起自主神經系統(tǒng)亢進，降低NOS 表達，上調RhoA/ROCK 通路，共同導致LUTS/BPH 和ED 的發(fā)生[10]。

LUTS/BPH 和ED 的發(fā)生發(fā)展都與性激素水平的變化有關，隨著年齡增長，睪酮分泌減少，導致老年男性陰莖纖維化和器質性勃起功能障礙[11]。在炎癥通路方面，ED 患者炎癥標志物的表達升高， 并且炎癥標志物的血漿水平明顯高于非ED 患者，白介素、胰島素樣生長因子等在BPH 的發(fā)病過程中也發(fā)揮著重要作用[12]。LUTS/BPH 和ED 發(fā)病與心理因素也有一定的關系，Elliott 等人使用IPSS 和男性性健康評分(SHIM)對187名男性退伍軍人進行LUTS 和ED 評估， 該研究指出LUTS 和抑郁癥是SHIM 評分的獨立預測因子， 即抑郁、LUTS 與ED 的發(fā)生相關[13]。

二、藥物治療與LUTS/BPH 合并ED

在英國的一項回顧性觀察研究中，23%的BPH 患者合并ED，17%的ED 患者合并BPH，而且研究顯示在單獨診斷為ED 或者BPH 的患者和兩種情況同時存在的患者中，其治療方案無明顯差異[14]。 由此可見在臨床工作中，對于BPH 合并ED 的關注度不夠，這可能對患者的治療效果產生影響。

BPH 傳統(tǒng)藥物治療中，α- 受體阻滯劑是最常用的控制LUTS/BPH 癥狀的藥物，對于前列腺體積大，有疾病進展風險的病人還應該加用5α- 還原酶抑制劑（5ARIs），該治療方案并不能體現(xiàn)出對BPH 合并ED 的病人病情的合理控制， 而且藥物治療過程中有可能出現(xiàn)ED 并發(fā)癥。有一項前瞻性隨機對照研究報道了高選擇性α- 受體阻滯劑坦索羅辛對BPH 患者勃起功能的影響， 與安慰劑組對比鹽酸坦索洛辛膠囊組在勃起功能、 性欲和性交滿意度評分方面在統(tǒng)計學上較對照組有顯著的改善[15]。 另外也有隨機對照研究稱：與安慰劑相比，每天服用一次坦索羅辛0.4mg 的男性射精/高潮頻率和總體滿意度都有所下降， 但對勃起功能沒有顯著影響[16]。從目前研究結果來看，沒有證據(jù)表明α-受體阻滯劑對勃起功能有不良影響， 但是對于勃起功能是否有改善作用，仍然存在爭議。 但是5ARIs 在治療過程中可能產生勃起功能惡化的副作用是明確的， 臨床研究表明前列腺增生患者服用非那雄胺與勃起功能障礙增加有關，一些研究報道非那雄胺對性功能有副作用，包括勃起功能障礙、男性不育、射精功能障礙和性欲喪失[17]。

5 型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5-Is）被用于ED 的治療而為大家所熟悉，2011 年，F(xiàn)DA 批準他達拉非用于BPH 以及BPH 合并ED 的治療。Porst H 等人的一項為期12 周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗納入了年齡45歲以上、LUTS/BPH 病史大于6 個月、 國際前列腺癥狀評分(IPSS)≥13、最大尿流率(Q(max))為4～15ml/s 的男性，隨機分為空白對照組（n=164）和實驗組（n=161），實驗組給予他達拉非5mg，每日一次口服，持續(xù)12 周，相較于空白對照組，實驗組在第1 周IPSS 評分就出現(xiàn)了有臨床意義的下降，在第4 周，LUTS/BPH 患者的IPSS評分下降有統(tǒng)計學意義。 同時對于性行為活躍的BPH伴有勃起功能障礙的男性，他達拉非能夠顯著提高其IIEF-5 評分。 他達拉非治療過程中最常見的不良事件是頭痛(3.7%)和背痛(3.1%)。 該實驗顯示他達拉非對于Q(max)和殘余尿無明顯改善[18]。 他達拉非對于LUTS 癥狀的改善是直接作用，還是通過對ED 癥狀的改善而間接發(fā)揮作用？ 一項來自加拿大的研究對此進行了分析，結果顯示是否伴有ED 對LUTS/BPH 患者的他達拉非治療效果無明顯影響。 每日一次口服直接改善BPH 繼發(fā)的尿路癥狀，而不考慮潛在的、通過改善ED 發(fā)揮作用，支持其對LUTS/BPH 和ED 的雙重作用[19]。 在一項非隨機對照的前瞻性觀察性研究中，62 例患者(平均年齡62.2 歲)完成了治療，其中85.5%的患者下尿路癥狀得到改善，治療前后IPSS、IPSS-Qol、IIEF-5 評分差異有統(tǒng)計學意義。 他達拉非耐受性良好，不良事件輕微，停藥率為1.6%，結果與隨機對照臨床試驗相似[20]。 該實驗環(huán)境更接近臨床實際，作為對臨床試驗證據(jù)的補充。 另外，Oelke M 等人研究發(fā)現(xiàn)[21]， 每日一次的他達拉非5mg 治療LUTS/BPH 的療效在年齡＜75 歲和≥75 歲人群之間存在差異，＜75 歲組療效顯著， 老年患者伴隨疾病較多，用藥較多，可能會降低療效，但是他達拉非治療安全性可靠， 沒有證據(jù)表明在老年男性的治療過程中會增加心血管疾病等并發(fā)癥的發(fā)生率。

他達拉非在伴有或不伴有ED 的LUTS/BPH 患者中是一種耐受性良好， 且有效的治療選擇， 其對LUTS/BPH 治療的機制也有相關研究作出合理解釋。在NO/cGMP 信號傳導中，PDE5同工酶催化cGMP 水解， 從而調節(jié)cGMP 依賴蛋白激酶(PKGs) 的活性，PKGs 修飾的蛋白在調節(jié)細胞鈣穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用[22]。PDE5抑制劑對平滑肌的抑制作用通過增加cGMP 濃度增強NO 的作用，進而導致鈣外流和平滑肌松弛。 在下尿路，PDE5在前列腺、尿道、膀胱及其支持血管中均有表達， 在大鼠和人類前列腺增生組織中均發(fā)現(xiàn)PDE5表達增加，纖維肌間質可能是前列腺內PDE5抑制劑的主要靶點，前列腺增生組織中PDE5的上調可以解釋其對前列腺增生治療作用的機制，并有助于提高PDE5抑制劑治療LUTS/BPH 的有效性，不僅僅在前列腺組織，PDE5抑制劑還可通過增強cGMP 的積累，誘導尿道以及膀胱頸部平滑肌的松弛[23]，改善下尿路癥狀。 下尿路支持血管中PDE5也有高水平的表達，主要位于平滑肌細胞和血管內皮細胞，自發(fā)性高血壓大鼠模型（以泌尿生殖道缺血/ 缺氧為特征）顯示，他達拉非增加前列腺組織氧合[24]，增加下尿路血液灌注，是PDE5抑制劑治療LUTS 癥狀的可能機制。

對于單用PDE5抑制劑癥狀控制一般的患者加用α-受體阻滯劑是否有更好的療效？在一篇評估PDE5抑制劑單獨或聯(lián)合α-受體阻滯劑治療ED 和LUTS 的療效的薈萃分析中[25]，7 篇涉及515 名患者的文章被納入薈萃分析，與單獨使用PDE5 抑制劑相比，聯(lián)合用藥組的IIEF-5、IPSS 和Qmax 值顯著提高,聯(lián)合使用PDE5抑制劑和α-受體阻滯劑，與PDE5抑制劑單藥治療相比，對合并ED 和LUTS 的BPH 患者可產生附加的良好效果。 α-受體阻滯劑可能增強PDE5抑制劑的療效，這對ED 和LUTS 的治療是有益的。

除他達拉非以外， 西地那非對于BPH 合并ED 的治療也有較多研究，每天服用西地那非25mg 的患者在治療8 周后，IPSS 總評分和排尿亞評分均有顯著改善。同時，每天服用一次西地那非50mg，持續(xù)4 周的患者夜尿癥狀有明顯改善， 治療組所有患者的勃起功能也得到改善，報告的不良反應大多數(shù)比較溫和，并在研究期間得到改善[26]。

三、手術治療與LUTS/BPH 并發(fā)ED

（一）開放手術

開放前列腺切除術是治療前列腺增生致膀胱出口梗阻的最早的外科治療方式， 開放性手術的療效毋庸置疑，隨著經尿道微創(chuàng)手術的開展，開放性手術的臨床應用逐漸減少，但是在一些發(fā)展中國家，開放手術由于其具有相對較短的學習曲線和可接受的低并發(fā)癥發(fā)生率仍然是臨床常用的有效治療方式。 由于缺乏使用國際勃起功能評分表等有效測量工具進行的前瞻性研究，因此對術后勃起功能障礙發(fā)生率的了解較少。 有研究顯示開放性手術ED 發(fā)生率為11.25%[27]， 理論上經膀胱和經恥骨手術入路對術后ED 發(fā)生率的影響是不同的，1994 年J D McConnell 等報道的一項指南中開放前列腺切除術后報道的ED 發(fā)生率為16.25%(經恥骨后)和17.7%(經膀胱)，但是這些研究缺乏對照。

（二）經尿道前列腺電切術

經尿道前列腺電切術(TURP)作為治療良性前列腺增生癥的金標準， 其對ED 的影響是一個有爭議的問題。 在意大利的一項研究中[28]， 對264 名因BPH 行TURP 治療的病例進行回顧，在109 例TURP 術前勃起功能良好的患者中，5.8%的患者在TURP 術后勃起功能惡化； 在136 例TURP 術前輕度/ 中度ED 患者中，3.7%的患者報告TURP 術后勃起功能惡化，16.2%的患者TURP 術后勃起功能好轉，9.5%的患者術后無性生活，在TURP 治療后，3.7%的病例出現(xiàn)重度ED，綜合分析顯示術后ED 的變化和TURP 沒有相關性。 然而Jaidane 等人的研究得出了不同的結果， 該研究通過與淺表膀胱腫瘤經尿道膀胱腫瘤電切手術對照， 發(fā)現(xiàn)TURP 改善了有嚴重尿路癥狀的BHP 患者的勃起功能， 即使在發(fā)生包膜穿孔的情況下也能觀察到勃起功能的改善[29]。

TURP 術后ED 的可能機制之一是直接熱損傷導致的海綿體神經損傷，海綿體動脈纖維化、血栓形成等[30]， 射精失敗或尿道括約肌功能不全引起的心理變化[31]，另一種可能的機制與導尿時間的長短有關，有報道稱導尿是男性副性腺感染(MAGI)發(fā)病的危險因素，MAGI 與多種形式的性功能障礙(ED、早泄、性欲下降)有關[32]。 同時糖尿病和前列腺包膜穿孔是TURP 術后ED 的危險因素[33]。 不同研究顯示TURP 后ED 發(fā)生率差異較大，可能是由于ED 的評估方法不同、性功能障礙缺乏標準定義、 未使用有效問卷、 術后隨訪時間不同，需要足夠的術后觀察時間(至少3 個月)，才能使暫時性ED 有機會消失。此外由于影響TURP 后ED 的因素較多，應充分考慮患者自身因素如糖尿病、術后焦慮以及術中操作等，才能更加準確評估術后發(fā)生ED 的情況。

單極和雙極前列腺電切術對勃起功能影響無差異。 雙極TURP 是一種安全有效的手術方法，與傳統(tǒng)單極TURP 相比，其手術時間明顯縮短，血清鈉水平降低幅度較小，療效相似，單雙極組IIEF 評分的變化相似[34]。

（三）激光手術

Placer J 等人的回顧性研究發(fā)現(xiàn)[35]，鈥激光前列腺摘除術(HoLEP)后，絕大多數(shù)患者術后勃起功能無明顯變化， 但術前無ED 的患者出現(xiàn)了勃起功能的惡化，并且具有統(tǒng)計學意義。P Capogrosso 等分析了135 例平均隨訪時間為12 年的HoLEP 患者[36]，該研究指出HoLEP可能與長期術后勃起功能下降有關，相反嚴重的LUTS患者，HoLEP 術后其勃起功能可能會得到顯著改善，當然還需要在更大的人群中進行更多的前瞻性研究來證實這些結果。

光選擇性前列腺汽化(PVP)是經尿道前列腺電切術的微創(chuàng)替代方法，也是激光手術的一種，Kumar 等人進行了一項前瞻性研究， 以評估PVP 對BPH 繼發(fā)LUTS 患者勃起功能的短期影響。在術前勃起功能正常的患者中，隨訪1 年之后發(fā)現(xiàn)，PVP 可導致勃起功能顯著下降， 然而在術前即患有ED 的患者，PVP 并沒有顯著降低其勃起功能[37]。

（四）其它微創(chuàng)治療

前列腺動脈栓塞術(PAE)是治療LUTS/BPH 的一種新的微創(chuàng)治療方法，據(jù)報道PAE 后，IIEF-5 評定的勃起功能顯著提高3.4 分[38]，但是相關研究對術后ED 的評估還是較少，仍需更多的高質量研究來驗證。 前列腺尿道懸吊術（PUL）也是前列腺增生微創(chuàng)治療的的一種，通過植入微型尿道懸吊裝置， 擴展尿道進而改善排尿癥狀；Rezum 水蒸氣療法是利用使用水蒸氣作為熱能的一種微創(chuàng)療法，研究顯示，這些微創(chuàng)治療手段對勃起功能也有一定的保護作用[39]。

四、總結與展望

他達拉非等PDE5-Is 對LUTS/BPH 治療作用的發(fā)現(xiàn)對于LUTS/BPH 合并ED 的患者來說具有重要意義， 他達拉非可作為LUTS/BPH 合并ED 患者的首選治療， 同時對于LUTS 癥狀嚴重的患者還可加用α-受體阻滯劑聯(lián)合治療取得更佳療效， 對于需要手術治療的LUTS/BPH 合并ED 的患者， 各項常用手術方式如TURP， 激光手術等對勃起功能的影響并不十分明確，因此可根據(jù)患者自身情況及術者臨床經驗選用適當?shù)氖中g方式，加強患者圍術期的管理，提高術者的手術熟練程度，以期最大限度的保護患者勃起功能。 新興的微創(chuàng)手術由于其創(chuàng)傷更小，且療效較好，越來越受到臨床醫(yī)生的重視， 據(jù)目前研究來看其對勃起功能具有一定的保護作用，但是相關研究對勃起功能關注仍然不夠，仍需更多的證據(jù)加以補充。 LUTS/BPH 患者有疾病進展風險并伴有ED 的病人，5α- 還原酶抑制劑合并PDE5-Is 相對于單用5α- 還原酶抑制劑對于患者LUTS癥狀和勃起功能的改善以及疾病進展的控制是否更有優(yōu)勢，還需要更多高質量的研究進一步評估。