陳超，趙亞梅，葛曉旭，王健，王達(dá)，丁克峰，孫立峰

0 引言

結(jié)直腸癌（colorectal cancer,CRC）是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，最新統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，其發(fā)病率居所有惡性腫瘤第三位，死亡率居第二位，嚴(yán)重威脅人類健康[1]。隨著醫(yī)療水平的不斷提升，雖可早期診斷并治療CRC，但仍有約10%～25%的患者在初診時(shí)即伴有腹膜轉(zhuǎn)移（peritoneal metastases,PM），20%～50%的患者在行結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生異時(shí)PM。伴有PM的CRC患者預(yù)后較差，其自然病程的中位OS僅為5～7月[2]。大部分接受治療的伴有PM的女性CRC患者會(huì)同時(shí)伴隨著卵巢轉(zhuǎn)移（ovarian metastases,OM）[3]。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院大腸癌診治中心的數(shù)據(jù)表明約有34.3%伴有PM的女性CRC患者同時(shí)伴有OM（數(shù)據(jù)尚未發(fā)表），雖然這一比例低于其他學(xué)者的研究（52%）[3]，但仍高于OM占所有女性CRC患者的比例（2%～8%）[4]。

OM通常被認(rèn)為是CRC患者的終末階段，其癥狀隱匿，早期診斷困難，且疾病進(jìn)展較快、腫塊體積較大、臨床癥狀較明顯，盡管給予包括手術(shù)、化療和免疫等積極治療手段，但其中位生存期僅約6～18月[5]。另有研究指出，伴有OM的CRC患者經(jīng)積極治療后，其2年生存率為53.4%，而5年生存率為24.7%[6]。目前尚不清楚結(jié)直腸癌向卵巢轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制，但因其與腹膜轉(zhuǎn)移癌的生物學(xué)行為相似，以及OM在伴有PM的女性CRC患者的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其在所有女性CRC患者中的發(fā)生率，故有學(xué)者提出可將OM視為CRC患者腹膜轉(zhuǎn)移的延續(xù)，而非轉(zhuǎn)移至另一種器官[7]。有研究指出初次手術(shù)時(shí)存在卵巢轉(zhuǎn)移與T4期腫瘤、腫瘤穿孔、腹膜受累及黏液樣或印戒細(xì)胞癌一樣，均為繼發(fā)腹膜轉(zhuǎn)移的高危因素，這也暗示卵巢轉(zhuǎn)移與PM擁有相同的轉(zhuǎn)移機(jī)制[8]。雖然我們很早就開始研究結(jié)直腸癌的卵巢轉(zhuǎn)移，但仍無治療OM的有效手段。常規(guī)推薦PM患者接受全身化療，但OM患者對(duì)化療不敏感，且OM患者的病情進(jìn)展迅速[9]。目前對(duì)于OM患者的臨床治療仍存在較大爭(zhēng)議。最新的中國(guó)結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)（2020版）推薦應(yīng)積極、盡早進(jìn)行手術(shù)治療。國(guó)外許多機(jī)構(gòu)也推薦對(duì)同時(shí)伴有OM和PM的CRC患者采取腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery,CRS）聯(lián)合腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC）治療[10]。

1 腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療

Sugarbaker等自1985年開始研究腹膜惡性腫瘤的診斷與治療以來，CRS聯(lián)合HIPEC得到了極大的發(fā)展，并且現(xiàn)今認(rèn)為其可有效延長(zhǎng)伴有PM的CRC患者生存時(shí)間[11]。越來越多的證據(jù)表明伴有PM的CRC患者從接受CRS聯(lián)合HIPEC治療中獲益，有研究表明接受CRS聯(lián)合HIPEC治療的伴有PM的CRC患者中位OS為30～47月，5年OS為26%～58%，遠(yuǎn)優(yōu)于其自然病程以及單純接受全身化療的患者[12]。因OM與PM間的相似性及其可被認(rèn)為是CRC轉(zhuǎn)移至同一種器官，有學(xué)者對(duì)同時(shí)伴有PM和OM的CRC患者是否同樣受益于CRS聯(lián)合HIPEC治療進(jìn)行了研究。Kuijpers等于2014年發(fā)表了一篇CRS聯(lián)合HIPEC對(duì)于伴有PM的CRC患者合并/不合并OM治療效果的研究指出，同時(shí)伴有PM和OM的CRC患者的OS與只有PM的CRC患者OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（40月vs.64月，P=0.478）。兩組患者的術(shù)后復(fù)發(fā)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（69%vs.70%,P=0.183）。由此可見，OM并非伴有PM的CRC患者的獨(dú)立預(yù)后因素，故筆者推薦當(dāng)CRC患者同時(shí)診斷PM和OM時(shí)，也應(yīng)采取CRS聯(lián)合HIPEC的治療方法[7]。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院大腸癌診治中心35例女性結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者，只伴有PM的CRC患者（23例）與同時(shí)伴有PM和OM的CRC患者（12例）的OS分別是24月和36月（P=0.181），PFS分別是10月和20月（P=0.181）（數(shù)據(jù)未發(fā)表）。而其他研究表明姑息性治療的中位OS僅為7～17月[13]。2020版中國(guó)結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)中也指出：對(duì)于伴有診斷明確的腹膜轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)行CRS聯(lián)合HIPEC治療[10]。

1.1 腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)

CRS需切除腹膜轉(zhuǎn)移灶及其累及的臟器，還需切除大網(wǎng)膜、小網(wǎng)膜、膽囊、闌尾、子宮和卵巢。術(shù)前應(yīng)行結(jié)腸鏡、胸腹和盆腔增強(qiáng)CT掃描以評(píng)估腹膜的擴(kuò)散范圍，但術(shù)中腹腔鏡或開腹探查仍是最可靠評(píng)估病變的辦法?，F(xiàn)在用于評(píng)估腹腔內(nèi)腫瘤負(fù)荷的評(píng)分主要是Sugarbaker腹膜轉(zhuǎn)移癌指數(shù)（PCI）。將整個(gè)腹腔分為13個(gè)區(qū)，每個(gè)區(qū)按照腫瘤的最大徑評(píng)為0～3分，各分區(qū)評(píng)分之和即為PCI評(píng)分。研究顯示，PCI＜10、10≤PCI≤20和PCI＞20的患者預(yù)后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（5年OS分別為53%、23%和12%）。CRS的完全性以細(xì)胞減滅完全性分級(jí)（completeness of cytoreduction,CC）進(jìn)行評(píng)估，其中CC0（R0）和CC1（殘留＜0.25 cm）被認(rèn)為是完全性CRS[14-15]。行CRS手術(shù)時(shí)須注意防止癌細(xì)胞脫落在手術(shù)創(chuàng)面。

對(duì)OM患者行CRS手術(shù)具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）明顯改善患者的臨床癥狀；（2）結(jié)直腸腫瘤的組織病理形態(tài)及分期與卵巢病灶不太相符時(shí)，可鑒別卵巢病灶為原發(fā)或轉(zhuǎn)移；（3）可改善患者預(yù)后，即便是無法根治性切除的患者，切除卵巢轉(zhuǎn)移瘤也可以有效地減少腫瘤負(fù)荷，為后續(xù)化療創(chuàng)造良好的條件。

關(guān)于OM切除范圍方面，2020版中國(guó)結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)建議明確卵巢轉(zhuǎn)移的患者采用開腹手術(shù)或腹腔鏡手術(shù)切除雙附件。如果患者在術(shù)前影像學(xué)檢查或術(shù)中探查時(shí)診斷為單側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移，也應(yīng)采取雙附件切除術(shù)[10]。因?yàn)閷?duì)側(cè)卵巢可能存在鏡下微轉(zhuǎn)移灶，腹膜受累的患者術(shù)后異時(shí)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高達(dá)54.7%[16]。雖有研究指出卵巢轉(zhuǎn)移與腹膜后淋巴結(jié)復(fù)發(fā)有關(guān)[17]，但暫時(shí)沒有證據(jù)支持對(duì)僅表現(xiàn)為卵巢轉(zhuǎn)移而沒有其他影像學(xué)指征的患者進(jìn)行額外的側(cè)方淋巴結(jié)或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃。但如術(shù)前評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn)有超出結(jié)直腸癌手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)清掃范圍的淋巴結(jié)，可一并清除。

1.2 腹腔熱灌注化療

HIPEC是指將含化療藥物的灌注液精準(zhǔn)控溫、恒溫充盈腹腔，并維持一定的時(shí)間，通過“腹膜—血漿屏障”、熱效應(yīng)及其與化療藥物的協(xié)同作用等機(jī)制，利用大容量灌注液的機(jī)械沖洗作用來有效清除游離腫瘤細(xì)胞、亞臨床病灶和微小癌結(jié)節(jié)，以防治腹膜種植轉(zhuǎn)移[18]。1980年Spratt等首次報(bào)道HIPEC，后經(jīng)學(xué)者不斷探索，技術(shù)不斷發(fā)展，目前HIPEC已成為成熟的臨床應(yīng)用技術(shù)，對(duì)于防止結(jié)直腸癌以及胃癌、肝癌、胰腺癌、膽管癌、腹膜惡性間皮瘤等腹腔惡性腫瘤的腹膜種植轉(zhuǎn)移及其伴發(fā)的惡性腹腔積液具有獨(dú)特的療效[19]。HIPEC能夠大容量清除或縮小腹膜轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié)，改變腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性，抑制或消除惡性腹腔積液[20]。

HIPEC一般在CRS后進(jìn)行，行HIPEC前需大量沖洗殘留的腫瘤細(xì)胞且使用腫瘤敏感的藥物。至今尚無特定的藥物被用于伴有OM的CRC患者的HIPEC治療。用于HIPEC的藥物應(yīng)具備分子量大、腹膜通透性低、血漿清除速率快、腹膜刺激性小、水溶性及腫瘤組織穿透能力強(qiáng)等特點(diǎn)。目前常用的藥物包括鉑類、5-氟尿嘧啶（5-Fu）、雷替曲塞、絲裂霉素等，但用藥方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。臨床上經(jīng)常使用兩種方案：一是關(guān)腹情況下在41℃下使用絲裂霉素C（MMC）60～90 min；另一種使用奧沙利鉑（460 mg/m2奧沙利鉑溶于2 L/m2等滲5%葡萄糖注射液中）30 min，溫度為43℃（42℃～44℃），同時(shí)靜脈輸注5-Fu（400 mg/m2） 和甲酰四氫葉酸（20 mg/m2）。術(shù)后患者可安排多次的HIPEC治療[21-23]。

2 系統(tǒng)性化療

2.1 新輔助化療

新的化療藥物及靶向藥物的出現(xiàn)，將轉(zhuǎn)移性CRC患者的OS由不到6月延長(zhǎng)到20月以上，肝肺轉(zhuǎn)移灶切除率也增加。然而，PM患者的生存獲益仍然較少。直到CRS/HIPEC治療手段出現(xiàn)后，才顯著改善了PM患者的預(yù)后[24]。至今已有大量關(guān)于系統(tǒng)性全身化療及靶向藥物作為CRS/HIPEC治療前的新輔助治療或患者接受CRS/HIPEC治療后的輔助治療價(jià)值的研究報(bào)道。一項(xiàng)比利時(shí)的研究表明，在CRS/HIPEC治療前應(yīng)用全身化療聯(lián)合貝伐單抗是伴有PM的CRC患者較長(zhǎng)OS的獨(dú)立影響因素（P=0.019）[25]。Vassos等發(fā)現(xiàn)，接受新輔助化療后，16.9%的CRC PM患者組織病理學(xué)反應(yīng)良好，且這些患者的生存時(shí)間比沒有接受新輔助化療的患者顯著延長(zhǎng)（P=0.003）[26]。但現(xiàn)在仍不知道同時(shí)伴有PM和OM的CRC患者是否同樣受益于全身化療作為CRS聯(lián)合HIPEC治療前的新輔助化療。2020版中國(guó)結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)建議FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔單抗、FOLFOX/Cape-Ox/FOLFIRI±貝伐珠單抗或FOLFOXIRI±貝伐珠單抗作為潛在可切除的患者的一線治療方案[10]。

2.2 術(shù)后輔助治療

與原發(fā)灶或其他轉(zhuǎn)移病灶相比，卵巢轉(zhuǎn)移灶對(duì)化療藥物反應(yīng)較差，但研究提示對(duì)獲得原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶根治性切除或CRS后的卵巢轉(zhuǎn)移患者，行全身化療可有效改善其預(yù)后[9]。Al-Busaidi等發(fā)表的一項(xiàng)回顧性研究表明，伴有OM的CRC患者術(shù)后接受化療的中位生存期為28.8月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)長(zhǎng)于術(shù)后未行后續(xù)輔助化療的患者（中位生存期為8.3月），P＜0.0001，且接受術(shù)后輔助全身化療是提高預(yù)后的唯一的獨(dú)立影響因素[27]。但目前仍無統(tǒng)一的化療方案，可根據(jù)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的化療標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合患者的實(shí)際情況，經(jīng)MDT討論后制定適合患者的具體用藥方案及周期。

3 未來的挑戰(zhàn)

化療藥物及手術(shù)方式的不斷發(fā)展與推廣極大地延長(zhǎng)了結(jié)直腸癌患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量。但是結(jié)直腸癌伴有腹膜轉(zhuǎn)移及卵巢轉(zhuǎn)移仍是現(xiàn)今結(jié)直腸癌的治療方面存在的巨大挑戰(zhàn)，已有證據(jù)表明同時(shí)伴有PM和OM的CRC患者可從CRS/HIPEC治療手段中獲益，但至今仍無包括CRS切除范圍、HIPEC用藥選擇，后續(xù)是否需要全身系統(tǒng)性化療及其用藥的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。希望未來積極開展基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)，推動(dòng)靶向治療，使同時(shí)伴有PM和OM的CRC患者接受真正的個(gè)體化診療和精準(zhǔn)治療。