文圖/《中國醫(yī)藥導(dǎo)報》主筆 潘 鋒

由北京大學(xué)糖尿病中心等主辦的第15 屆“2019 北大糖尿病論壇”日前在北京舉行，本屆論壇的主題是“糖尿病精準(zhǔn)診治”，與會專家學(xué)者系統(tǒng)回顧了從糖尿病前期到糖尿病、糖尿病并發(fā)癥等不同階段的治療策略，分享了糖尿病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的新成果。中南大學(xué)附屬湘雅第二醫(yī)院院長、國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任周智廣教授，在題為“1 型糖尿病分期研究進展”的報告中介紹了1 型糖尿?。═1DM）分期研究的新進展并指出，胰島自身抗體是T1DM 重要的分期依據(jù)，對指導(dǎo)T1DM 早期精準(zhǔn)干預(yù)具有重要意義。

T1DM分3 期

周智廣教授說，T1DM 是一種自身免疫性疾病，在遺傳易感基因和環(huán)境因素相互作用下，人體的天然免疫和獲得性免疫被激活，誘發(fā)特異性免疫攻擊破壞了胰島β 細胞，導(dǎo)致胰島β 細胞功能衰竭和胰島素絕對缺乏。T1DM 患者癥狀多比較重，酮癥、酮癥酸中毒傾向明顯，治療困難，患者需終身依賴胰島素治療。

周智廣教授介紹，根據(jù)調(diào)查我國全年齡段T1DM 發(fā)病率為1.01/10 萬，我國每年新增約13 000 例T1DM 患者，其中超過9000 例為15 歲以上成年人，而在過去的20 年里我國15 歲以下人群T1DM 新病例數(shù)量增長了近4 倍。2018 年世界知名期刊BMJ 刊登了“中國1型糖尿病研究小組”的一項研究報告，該報告披露我國15 歲以下兒童T1DM 發(fā)病率為1.9/10 萬，15歲到29 歲人群發(fā)病率為1.02/10 萬，30 歲及以上人群發(fā)病率為0.51/10萬。研究數(shù)據(jù)表明，T1DM 好發(fā)于兒童，發(fā)病高峰在10 歲到14 歲。雖然我國T1DM 發(fā)病率低于西方國家，但由于龐大的人口基數(shù)和逐年增加的發(fā)病率，我國T1DM 絕對患病人數(shù)多，居世界第四。

我國是糖尿病大國，2 型糖尿病（T2DM）和T1DM 是防控的重點。來自中國疾病預(yù)防控制中心慢病中心的《中國糖尿病疾病負擔(dān)現(xiàn)狀及2030 年預(yù)測研究報告》顯示，2016 年中國約有9000 萬糖尿病患者，1990 年到2016 年年間中國糖尿病患病率增加了78.4%，標(biāo)化患病率增加了17.4%。2016 年中國糖尿病患病率為6.6%，標(biāo)化患病率為5.4%，與世界5.5%的患病率水平接近。1990 年至2016 年間中國糖尿病死亡率增加63.5%，標(biāo)化死亡率略有下降，2016 年中國糖尿病導(dǎo)致約14 萬人死亡。周智廣教授強調(diào)，相對于T2DM，T1DM危害更大、臨床結(jié)局更嚴重，防治也更困難。T1DM 已成為我國重大公共衛(wèi)生問題之一，提高對T1DM的早期認識，做好早期診斷、早期干預(yù)意義重大。

周智廣教授介紹，T1DM 發(fā)生發(fā)展是一種連續(xù)疾病譜狀態(tài)，美國糖尿病學(xué)會（ADA）、美國內(nèi)分泌學(xué)會（ACE）及青少年糖尿病基金會（JDRF）將T1DM 分為1 期、2 期和3 期，不同分期階段呈現(xiàn)不同的特點。T1DM-1 期患者血糖正常，但出現(xiàn)兩個或多個胰島自身抗體陽性。研究顯示，有遺傳風(fēng)險并達到T1DM-1 期的兒童，發(fā)生顯性糖尿病5 年和10 年風(fēng)險分別為44%和70%，終身患病風(fēng)險為100%。T1DM-2 期患者出現(xiàn)兩個或更多胰島自身抗體陽性，同時伴有糖耐量異?；蜓钱惓！Ｑ芯匡@示，T1DM-2 期5 年內(nèi)發(fā)生臨床顯性糖尿病的風(fēng)險達到75%，終身患病風(fēng)險為100%。T1DM-3 期患者出現(xiàn)糖尿病典型臨床癥狀與體征，如“三多一少”癥狀和糖尿病酮癥酸中毒等，需要依賴胰島素治療。

周智廣教授強調(diào)，T1DM 分期的臨床意義在于，能夠促進臨床治療方法的研究以預(yù)防顯性糖尿病發(fā)病，T1DM 分期還有利于幫助設(shè)計臨床干預(yù)試驗，通過在早期采取干預(yù)措施預(yù)防或延緩出現(xiàn)糖尿病臨床癥狀。

胰島自身抗體是重要的分期依據(jù)

T1DM 分期的臨床依據(jù)是什么？ 周智廣教授分別做了介紹。

周智廣教授說，國內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)HLA 是T1DM 的重要易感基因。HLA 基因區(qū)域占T1DM 風(fēng)險的30%～50%，非HLA 基因或位點如INS、PTPN22、CTLA4 等約有50 個，每個都具有小到中度的風(fēng)險效應(yīng)。HLA 基因和非HLA 基因?qū)1DM親屬有影響，其風(fēng)險比一般人群高10 倍到100 倍。同卵雙胞胎中發(fā)生T1DM 的累計風(fēng)險高達65%～70%，攜帶DR3-DQ2/ DR4-DQ8基因型的T1DM 患者同胞，15 歲前發(fā)生T1DM 自身免疫的風(fēng)險高達80%。TEDDY 研究發(fā)現(xiàn)，使用高危HLA 基因型篩查，可從一般人群中識別出50%的T1DM 病例，在15 歲以前發(fā)病的親屬中可識別出70%的T1DM 病例。

但周智廣教授強調(diào)，雖然HLA 基因是T1DM 最重要的易感基因，但由于大部分HLA 風(fēng)險個體不發(fā)生顯性T1DM，因此HLA陽性對T1DM 的預(yù)測價值不高，有必要進行隨訪并結(jié)合胰島自身抗體陽性進行發(fā)病風(fēng)險評估，獨立的遺傳易感基因不能作為T1DM 分期的臨床依據(jù)。此外，研究表明多個環(huán)境因素參與了T1DM 的發(fā)病機制，包括母親宮內(nèi)環(huán)境、新生兒分娩方式、病毒感染、宿主微生物、使用抗生素、食物和飲食等，但目前T1DM 的環(huán)境致病原因還沒有被完全被闡明，當(dāng)前已知的環(huán)境因素對篩查T1DM 風(fēng)險、分期或預(yù)防意義不大，也不能作為T1DM 分期的依據(jù)。

“胰島自身抗體是T1DM-1 期、T1DM-2 期的重要分期依據(jù)。”周智廣教授說。

周智廣教授介紹，T1DM 的靶抗原有胰島素、GAD65、IA-2、ZnT8 和肽段等，相應(yīng)的胰島自身抗體分別是IAA、GADA、IA-2A和ZnT8A 等。胰島自身抗體IAA比GADA 出現(xiàn)的更早，首次出現(xiàn)IA-2A 和ZnT8A 罕見，胰島自身抗體與HLA 高?；蛐拖嚓P(guān)，攜帶DR3/4-DQ8 基因型或DR4/4-DQ8/8 基因型的胰島自身抗體更常見，而IAA 則與DQ8 基因型相關(guān)，GADA 與DQ2 基因型相關(guān)。

周智廣教授說，胰島自身抗體數(shù)目與發(fā)生顯性T1DM 速度有關(guān)，15 歲以前出現(xiàn)1 個、2 個和3 個胰島自身抗體的兒童，發(fā)生顯性T1DM 的比例分別為12.7%、61.6%和79.1%，兩個或多個胰島自身抗體加快了顯性T1DM 的發(fā)生速度。攜帶兩個或多個胰島自身抗體的高危兒童，其5 年、10 年、15 年顯性T1DM 的發(fā)生率分別為43.5%、69.7%與84.2%，一旦高危兒童攜帶胰島自身抗體數(shù)量在2 個以上，其發(fā)生顯性T1DM 的終身風(fēng)險為100%。胰島自身抗體陽性合并糖耐量異常的親屬，5 年內(nèi)發(fā)展為臨床顯性糖尿病的風(fēng)險超過85%。

此外，胰島自身抗體類型與發(fā)生顯性糖尿病風(fēng)險相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，攜帶IAA+IA-2A 兒童的患病風(fēng)險達83.6%，顯著高于攜帶IAA+GADA 者和GADA +IA -2A者；攜帶IA-2A 兒童的患病風(fēng)險也達到40.5%，顯著高于攜帶GADA 者和IAA 者。同時，年齡也是影響疾病進展速度的重要因素之一，多個胰島自身抗體陽性的兒童進展至臨床糖尿病的速度顯著快于成人。另有研究證實，胰島自身抗體數(shù)目與發(fā)生顯性糖尿病風(fēng)險相關(guān)，攜帶2 個、3 個及4 個胰島自身抗體的人群，5 年內(nèi)發(fā)生癥狀性T1DM 的風(fēng)險分別為25%、40%和50%。

周智廣教授說，影響疾病進展速度的因素除了與胰島自身抗體的數(shù)目、抗體類型、出現(xiàn)抗體的年齡等有關(guān)外，還與胰島自身抗體滴度、親和力有關(guān)。高滴度IAA 和IA-2A 與癥狀性T1DM 發(fā)病年齡更早有關(guān)；與胰島自身抗體陰性相比，出現(xiàn)IA-2A 或ZnT8A 陽性者疾病進展速度更快；T1DM 一級親屬中出現(xiàn)IA-2A 或ZnT8A 陽性，5 年內(nèi)發(fā)展為糖尿病的風(fēng)險為45%；在進展為癥狀性T1DM 的患者中，出現(xiàn)IA-2A 或ZnT8A 任何一個抗體陽性的比例為78%。因此，出現(xiàn)兩個或多個胰島自身抗體是T1DM-1 期的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，對于T1DM-2 期和T1DM-3 期要在T1DM-1 期基礎(chǔ)上，結(jié)合患者的血糖監(jiān)測指標(biāo)或癥狀進一步確診。

周智廣教授說，進行T1DM 分期的目的是更好地進行早期干預(yù)，但多個T1DM-1 期干預(yù)試驗研究顯示，目前還沒有預(yù)防或延緩T1DM 的有效方法。研究顯示，經(jīng)鼻給予口服胰島素、口服煙酰胺、胰島素皮下注射均不能預(yù)防和延緩T1DM發(fā)生，CTLA4-Ig融 合 蛋白、免疫抑制劑抗CD3 單克隆抗體、抗原特異性GAD 疫苗等干預(yù)T1DM-1 期臨床試驗正在進行中。周智廣教授再次強調(diào)，T1DM 分期的主要臨床依據(jù)是胰島自身抗體，且胰島自身抗體兩個和兩個以上陽性是T1DM-1 期的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)行T1DM 的分期方法適于臨床研究，尚不推薦用于臨床實踐，改善胰島自身抗體的檢測方法有助于對T1DM 的精細化管理和預(yù)測疾病發(fā)展。

精準(zhǔn)預(yù)測T1DM面臨挑戰(zhàn)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是以個體化醫(yī)療為基礎(chǔ)、隨著基因組測序技術(shù)快速發(fā)展以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。對于臨床人群的早期診斷和精準(zhǔn)治療從而提高療效和治愈率，成為包括T1DM 在內(nèi)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要發(fā)展方向。

中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會1 型糖尿病學(xué)組委員、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科行政副主任張梅教授介紹說，T1DM 是一種多基因病，遺傳因素約占患病風(fēng)險的50%，因此T1DM 具有可預(yù)測性，精準(zhǔn)預(yù)測是準(zhǔn)確預(yù)判T1DM發(fā)生、病情進展程度和實施預(yù)防策略的關(guān)鍵。從T1DM 自然病程可見其發(fā)病機制包括遺傳基因易感性、環(huán)境因素、自身免疫反應(yīng)和胰島功能損傷等。在預(yù)測方面國際上已開展多項臨床流行病學(xué)研究，包括針對存在T1DM 高風(fēng)險患者和家庭成員的研究，如TrialNet 研究和BABYDIAB 研究，以及針對出生時具有高遺傳風(fēng)險嬰兒的研究，如TEDDY 研究和DAISY 研究等。

張梅教授介紹，迄今為止已定位了50 多個T1DM 易感基因或位點，其中HLA 基因為主效基因，其影響力可高達總體的50%以上。HLA 分為HLA-Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因，其中Ⅱ類分子基因位點DR3/DR4 是T1DM 最高風(fēng)險的基因型，因此成為預(yù)測的主要基因標(biāo)志。盡管單獨的非HLA 相關(guān)基因?qū)1DM 預(yù)測價值都相對較低，但通過對這些微效基因的聯(lián)合檢測，可以明顯提高對攜帶HLA 易感基因人群的發(fā)病風(fēng)險預(yù)測能力，并可對T1DM 疾病進展進行良好的分層預(yù)測。

研究表明，多個環(huán)境因素參與了T1DM 的發(fā)病。2013 年BABYDIET 研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道感染發(fā)生時間與T1DM 風(fēng)險具有相關(guān)性，胰島自身抗體血清轉(zhuǎn)換的風(fēng)險增加與嬰兒出生后前6 個月呼吸道感染相關(guān)。2017 年發(fā)表的TEDDY 研究進一步證實了呼吸道感染與T1DM 的相關(guān)性，研究結(jié)果顯示，與自身免疫獨立相關(guān)的呼吸道感染類型為普通感冒、流感樣疾病、鼻竇炎和氣管炎等，進一步分析顯示，T1DM 風(fēng)險主要與冬季發(fā)生的感染有關(guān)。但目前的研究顯示，環(huán)境因素對T1DM 發(fā)病風(fēng)險尚無預(yù)測價值。

張梅教授說，胰島自身抗體是胰島β 細胞遭受免疫破壞最可靠的生物學(xué)標(biāo)志，TEDDY 研究旨在觀察胰島自身抗體和T1DM 發(fā)生之間的相關(guān)性。2018 年公布的結(jié)果顯示，有T1DM 風(fēng)險者不同胰島自身抗體出現(xiàn)時間和穩(wěn)定性都存在差異，這些差異可能與疾病進展有關(guān)，如2 歲以內(nèi)兒童胰島自身抗體陽性時，其中出現(xiàn)IA-2A 和IAA 抗體類型的兒童發(fā)生T1DM的風(fēng)險最高。2019 年發(fā)布的TEDDY 研究8 年結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HLA基因型（DR3/4 與其他）是胰島自身免疫的最佳預(yù)測因子，PTPN22單核苷酸多態(tài)性是首先出現(xiàn)的胰島素胰島自身抗體（IAA）的最佳預(yù)測因子，出現(xiàn)多個胰島自身抗體陽性時，年齡是T1DM 的最重要預(yù)測因子。此外，隨著胰島自身抗體檢測技術(shù)的改進，進一步提高了預(yù)測價值。

張梅教授介紹了遺傳風(fēng)險評分（GRS）預(yù)測T1DM 的價值。GRS是一種計算遺傳易感性的新方法，2018 年TrialNet 研究結(jié)果顯示，在胰島自身抗體陽性的無糖尿病的T1DM 親屬中，調(diào)整年齡、胰島自身抗體類型、種族和性別后，較高的GRS 與疾病進展和多個胰島自身抗體顯著相關(guān)，因此，結(jié)合臨床特點和代謝變量的GRS 評估方法可以更準(zhǔn)確地預(yù)測T1DM 進展。

2019 年初，一項最新改進的遺傳風(fēng)險評分（GRS2）問世并有望成為一種成本效益較高的預(yù)測方法，可用于篩查新生兒T1DM 風(fēng)險或在成人中識別新發(fā)T1DM。研究人員分析了來自T1DM 遺傳學(xué)聯(lián)盟的6481 例患者，以及9247 例對照組的HLA 區(qū)域和整個基因組中與1 型糖尿病相關(guān)的變異，旨在更完整地將HLA 等位基因及其相互作用聯(lián)系起來，以更好地鑒別糖尿病亞型并在新生兒篩查研究中預(yù)測T1DM 發(fā)生風(fēng)險。

張梅教授指出，準(zhǔn)確預(yù)測T1DM 還面臨諸多挑戰(zhàn)。目前T1DM 預(yù)測算法加入了越來越多的遺傳、胰島自身抗體和代謝標(biāo)志物等，從而可以識別T1DM 風(fēng)險非常高的人群，但也僅能識別一小部分未來發(fā)生T1DM 的人群。未來臨床變量和遺傳風(fēng)險的組合可以提高疾病預(yù)測水平，“復(fù)合生物標(biāo)志物”有望為T1DM 提供新的早期預(yù)警和精準(zhǔn)診斷方法。要根據(jù)T1DM的不同遺傳背景、免疫反應(yīng)特征、疾病所處的病程階段將患者精準(zhǔn)分層，才有可能為T1DM 患者提供有針對性的精準(zhǔn)治療。展望未來，T1DM 的精準(zhǔn)防治需要從基因型及表型兩個方面入手探索最佳預(yù)測模型，通過不同階段特異性干預(yù)實現(xiàn)精準(zhǔn)預(yù)防并最終達到治愈T1DM 的目標(biāo)。

專家簡介

周智廣，教授，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師?，F(xiàn)任中南大學(xué)附屬湘雅第二醫(yī)院院長，國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任，中南大學(xué)代謝內(nèi)分泌研究所所長，中南大學(xué)糖尿病中心主任。長期從事糖尿病等內(nèi)分泌代謝疾病的臨床診療、教學(xué)和科研工作，主持國際、國家和省部級糖尿病科研項目44 項。任中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會第八屆委員會副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會候任會長，國際糖尿病聯(lián)盟青少年糖尿病組專家、亞洲糖尿病研究會執(zhí)行理事，《中國糖尿病雜志》副主編。