高偉 許弄章 王翠紅 陳敏

根據(jù)2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告，乳腺癌的發(fā)病率，僅次于排名第一的肺癌，乳腺癌的死亡率位于所有癌癥致死率的第五位[1]。其中，女性乳腺癌的發(fā)病率(46.3%)和死亡率(13.0%)都位居最高位，成為全球女性健康的主要威脅之一。在我國每年約有27.9萬新發(fā)乳腺癌患者，6.5萬人死于乳腺癌，女性乳腺癌的中位發(fā)病年齡為48.7歲，并且發(fā)病年齡在不斷向年輕化發(fā)展[2,3]。隨著乳腺癌發(fā)病的不斷增加，對社會以及家庭造成的負(fù)擔(dān)與壓力也在急劇增大，因此，制定降低乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)策略，尋求乳腺癌最佳的預(yù)防方法，越來越顯示出其意義的重大。1976 年，SPORN[4]已經(jīng)定義了“化學(xué)預(yù)防”：化學(xué)預(yù)防又稱為預(yù)防治療，是指通過使用天然或人工合成的藥物，來阻斷引發(fā)癌變的DNA損傷或者逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的癌前細(xì)胞轉(zhuǎn)變，從而達(dá)到抑制乳腺癌發(fā)生的目的。鑒于大多數(shù)乳腺癌的激素依賴性(至少在疾病的早期階段)[5]，乳腺癌一級預(yù)防中研究最多的藥物為：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators，SERMs)[6]；此外，研究較為成熟的乳腺癌預(yù)防藥物還包括：抗雌激素類藥物—芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)[7]；近年來，“化學(xué)預(yù)防”腫瘤逐漸成為廣大學(xué)者的研究熱點(diǎn)，許多具有潛在預(yù)防腫瘤的化學(xué)藥物例如：微量營養(yǎng)素、抗膽固醇藥物、非甾體抗炎藥以及抗骨質(zhì)疏松的藥物[8-12]等，越來越多地被研究用于乳腺癌的預(yù)防。美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)[13]、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)[14]等多個(gè)權(quán)威組織，推薦在乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)女性中使用一些激素相關(guān)的化學(xué)預(yù)防藥物，但是由于藥物產(chǎn)生的毒副作用，使得多數(shù)女性拒絕使用相關(guān)藥物，或者使用藥物的依從性差。對于應(yīng)用化學(xué)預(yù)防乳腺癌方面，根據(jù)高危防治對象自身情況，如何在利益和風(fēng)險(xiǎn)中進(jìn)行權(quán)衡是防治應(yīng)用的關(guān)鍵。本文就化學(xué)預(yù)防乳腺癌研究進(jìn)展方面進(jìn)行綜述。

1 化學(xué)預(yù)防乳腺癌的主要藥物

1.1 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators，SERMs)

1.1.1 他莫昔芬(Tamoxifen，TAM)：是美國FDA最早批準(zhǔn)用于乳腺癌預(yù)防治療的藥物。目前已有足夠多的臨床證據(jù)表明，該藥物可以顯著降低雌激素受體陽性的乳腺癌高危女性乳腺癌的發(fā)病率。關(guān)于TAM臨床試驗(yàn)方面，主要來自：英國皇家馬斯登醫(yī)院試驗(yàn)(The Royal Marsden Hospital Tamoxifen Randomized Chemopr-evention Trial)[15]、意大利他莫昔芬預(yù)防研究(Italian Randomized Tamoxifen Prevention Trial)[16]、歐洲國際乳腺癌干預(yù)研究Ⅰ(International Breast Cancer Intervention Study-Ⅰ，IBIS-Ⅰ)[17]以及美國國家乳腺與腸道外科輔助治療研究組(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project，NSABP-P1)[18]這四大著名試驗(yàn)。在NSABP-P1試驗(yàn)中，對年齡在35～59歲，5年Gail評分>1.66%或患有小葉原位癌(LCIS)的患者，隨機(jī)分2組，每天予以TAM 20 mg或安慰劑5年。應(yīng)用TAM組，使浸潤性乳腺癌患者的累計(jì)發(fā)病率顯著低于安慰劑組(22.2‰ vs 43.4‰)，其僅對雌激素受體陽性的患者有效[18]。盡管各個(gè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)收集和研究設(shè)計(jì)方法存在差異，但所有這些試驗(yàn)表明，使用TAM治療5年后，雌激素受體陽性乳腺癌減少了30%以上，在雌激素受體陰性患者中卻未觀察到顯著降低[17,18]。同時(shí)，在試驗(yàn)中過程中發(fā)現(xiàn)，TAM存在增加子宮內(nèi)膜癌和肺栓塞等風(fēng)險(xiǎn)，并且在>50歲的女性中風(fēng)險(xiǎn)更大[19]。

1.1.2 雷洛昔芬(Raloxifene，RAL)：是第二代SERMs，不良反應(yīng)比TAM要少。在NSABP P-2試驗(yàn)中，對TAM和RAL進(jìn)行有效性及安全性的比較，試驗(yàn)結(jié)果表明，在預(yù)防浸潤性乳腺癌方面RAL要低于TAM[20](效果約為TAM的76%)。RAL在子宮內(nèi)膜癌和血管栓塞等方面不良事件的風(fēng)險(xiǎn)小于TAM，而TAM相較于RAL具有更長的遺留效應(yīng)[21]。綜合利弊，RAL仍是預(yù)防浸潤性乳腺癌的良好選擇。在美國，RAL已經(jīng)批準(zhǔn)用于降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性浸潤性乳腺癌或絕經(jīng)后乳腺癌高?；颊叩娘L(fēng)險(xiǎn)。此外，幾種三代SERMs，例如：奧昔米芬、拉索昔芬、阿唑昔芬(LFX)和巴塞多芬(BZA)等，也被研究用于乳腺癌的預(yù)防，但只有BZA已達(dá)到臨床使用階段。 BZA在臨床前研究中表現(xiàn)出有效作用，但其功效在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中受到限制[22]。

1.2 芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI) 近年來，AI逐漸成為代替TAM做為絕經(jīng)后女性乳腺癌的一級預(yù)防用藥。芳香化酶是體內(nèi)合成雌激素的重要酶，AI通過抑制芳香酶來減少循環(huán)血中的雌激素水平[23]。MAP.3試驗(yàn)中，入組4 560例絕經(jīng)乳腺癌高危女性，分為依西美坦組和安慰劑組，中位隨訪35個(gè)月，依西美坦降低浸潤性乳腺癌年發(fā)病率65%(0.19% vs 0.55%，HR=0.35，P=0.002)；降低浸潤性乳腺癌合并導(dǎo)管內(nèi)癌的發(fā)病率(0.35% vs 0.77%，HR=0.47，95%CI 0.27～0.79)[24]。在藥物的不良反應(yīng)方面，相比較安慰劑組其在發(fā)生組關(guān)節(jié)炎、潮熱等方面要高于安慰劑組[24]。依西美坦無SERMs類嚴(yán)重的不良反應(yīng)，是第一個(gè)被證實(shí)用于絕經(jīng)后乳腺癌預(yù)防安全有效的芳香化酶抑制劑。

在IBIS-Ⅱ試驗(yàn)中，對阿那曲唑進(jìn)行了評估試驗(yàn)[25]。入組3 864例絕經(jīng)后乳腺癌高危女性，分為阿那曲唑和安慰劑組。中位隨訪5年結(jié)果顯示，阿那曲唑同樣對雌激素受體陽性的乳腺癌具有預(yù)防作用，對受體陰性無預(yù)防作用。該研究還發(fā)現(xiàn)阿那曲唑?qū)τ谄渌[瘤(皮膚、胃腸系統(tǒng))也具有一定的預(yù)防作用。在不良反應(yīng)方面，主要存在骨關(guān)節(jié)疼痛、眼睛干澀、高血壓以及血管舒縮等。試驗(yàn)還未涉及5年后隨訪，在長期獲益方面還缺乏相應(yīng)數(shù)據(jù)。

意大利TAM阿那曲唑(ITA)試驗(yàn)，組間依西美坦研究(IES)，奧地利乳腺癌和結(jié)腸直腸癌研究組(ABCSG-8)以及乳腺國際組(BIG)1-98研究等試驗(yàn)表明，輔助治療中，AIs藥物在前期單種和應(yīng)用TAM 2～3年后再用AIs藥物，在降低乳腺癌發(fā)病率方面比TAM更有效[26-30]。中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南(2017版)[31]中，各乳腺癌內(nèi)分泌治療的專家已達(dá)成了共識，在絕經(jīng)后患者輔助內(nèi)分泌治療方案中，向所有絕經(jīng)后的ER和(或)PR陽性患者推薦第三代AIs藥物。同時(shí)AIs藥物在引起骨代謝異常、骨密度下降以及骨質(zhì)疏松等方面的不良反應(yīng)也逐漸被廣大學(xué)者所關(guān)注[31,32]。

2 化學(xué)預(yù)防乳腺癌的新方向

2.1 阿司匹林(Aspirin) 阿司匹林屬于非甾體抗炎藥，其作用對于癌癥防治方面，美國預(yù)防服務(wù)工作組(USP-STF)于2016年4月12日明確提出了阿司匹林可以用于直腸癌的一級預(yù)防，并且被寫入了官方指南[33]。非甾體抗炎藥最被認(rèn)可的抗腫瘤機(jī)制主要是通過抑制體內(nèi)環(huán)氧化酶(COX)活性[34]，從而減少前列腺素(PG)的生成。其通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡從而抑制腫瘤的增長，此外還可以抑制腫瘤新生血管的生成以及減少雌激素的合成等[35,36]。

關(guān)于阿司匹林對乳腺癌防治方面的研究有很多，但是近幾年來，對于阿司匹林是否能有效地防治和輔助治療乳腺癌，不同的學(xué)者保持著不同的看法。許多研究表明，長期服用阿司匹林能夠降低乳腺癌的發(fā)病率和死亡率，可以用于乳腺癌的防治[37-40]。一項(xiàng)針對居住在蘇格蘭泰賽德地區(qū)的4 627名乳腺癌患者的研究報(bào)告稱，確診后使用低劑量阿司匹林使乳腺癌死亡率降低了58%[38]。徐晶等[39]Meta分析結(jié)果標(biāo)明，阿司匹林可以降低乳腺癌的發(fā)病率，特別是對于ER+PR+腫瘤和絕經(jīng)后女性效果更為顯著。Lu等[40]，對857 831名參與者進(jìn)行了阿司匹林劑量相關(guān)的Meta分析，研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林?jǐn)z入頻率和持續(xù)時(shí)間與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間存在閾值效應(yīng)，并標(biāo)明預(yù)防乳腺癌的阿司匹林?jǐn)z入的推薦頻率和持續(xù)時(shí)間分別為2～7次/周和> 5年。與之相反的是，一些研究表明，阿司匹林并不能降低乳腺癌的發(fā)病率[41-43]。Jacobs等[41]對77 413名參與者，進(jìn)行1992至2001年的隨訪，即使長期規(guī)律使用阿司匹林(≥30片/月，≥5年)，也與乳腺癌的發(fā)病無關(guān)。Baroon等[42]對4 540名年齡50～80歲，診斷為Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌的女性進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)乳腺癌診斷后使用阿司匹林與降低乳腺癌特異性死亡率無關(guān)。Frisk等[43]在21 414例的大型隊(duì)列研究中，表明使用阿司匹林與減少乳腺癌特異性死亡無關(guān)(診斷前使用阿司匹林：HR 0.93，95%CI 0.77～1.12；診斷后使用阿司匹林：HR 1.00，95%CI 0.74～1.37)。

關(guān)于阿司匹林是否對乳腺癌起到預(yù)防作用，目前還存在爭議，需要進(jìn)一步進(jìn)行研究，以確定與乳腺癌預(yù)防和生存中給予阿司匹林給藥相關(guān)的潛在利弊關(guān)系。

2.2 維生素D(Vitamin D) 研究表明，維生素D缺乏與腫瘤過程(如乳腺癌，結(jié)腸直腸癌和前列腺癌)之間的關(guān)系[44,45]。維生素D通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，刺激細(xì)胞分化，抗炎和抗增殖作用以及抑制血管生成等多種機(jī)制影響腫瘤過程[46,47]。臨床中檢測血漿25(OH)D水平被廣泛認(rèn)為是人體維生素D狀態(tài)的指標(biāo)。

大量研究顯示，體內(nèi)維生素D水平與乳腺癌的發(fā)病有關(guān)，缺乏維生素D，會增加乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[48-51]。Alipour等[49]對健康女性、乳腺良性病變以及乳腺癌女性，進(jìn)行了血清中25(OH)D比較，其指出缺乏維生素D會增加3倍乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Madden等[50]調(diào)查了乳腺癌診斷后使用維生素D與相關(guān)死亡率之間的關(guān)系；與未使用維生素D組相比，使用維生素D可以使乳腺癌的特異性死亡率降低20% (HR 0.80，95% CI 0.64～0.99，P=0.048)，且在診斷后6個(gè)月內(nèi)開始使用，比率會更高。在一項(xiàng)對50 844 名具有乳腺癌高危因素的女性研究中表明，血清中25(OH)D的水平與絕經(jīng)后乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，25(OH)D(>38 ng/ml)可以降低乳腺癌21%的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[51]。雖然，到目前為止有大量的研究表明，維生素D在乳腺癌預(yù)防以及預(yù)后方面起到重要作用，但是流行病學(xué)證據(jù)[52]并不一致，關(guān)于維生素D與乳腺癌的關(guān)系還需更多大型隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

2.3 益生菌(Probiotics) 益生菌是一類對宿主有益的菌類，其主要包括：乳桿菌屬、革蘭陽性球菌以及雙歧桿菌屬幾大類[53]。許多研究證實(shí)，益生菌在腫瘤防治方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。益生菌在腫瘤防治方面的作用制劑主要包括提高機(jī)體免疫、抗炎、抗氧化及代謝使致癌物質(zhì)失活等[54]。腸道微生物群通過腸肝循環(huán)調(diào)節(jié)非卵巢雌激素水平的作用被認(rèn)為參與了異黃酮的代謝，異黃酮通過抗炎，抗氧化，抗血管生成等作用于乳腺癌細(xì)胞[55,56]。Zamberi等[57]用一種益生菌飲料(kefir water)治療4T1小鼠乳腺癌細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該益生菌飲料可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，顯示出了對4T1細(xì)胞的細(xì)胞毒性。Van’t Veer等[58]在1989年曾進(jìn)行了133名乳腺癌患者和289名對照人員的發(fā)酵乳產(chǎn)品消費(fèi)量調(diào)查，結(jié)果顯示，在所調(diào)查的人中，對照組發(fā)酵乳產(chǎn)品消費(fèi)量顯著要高于乳腺癌患者組。在一項(xiàng)基于日本女性的病例對照試驗(yàn)中同樣表明，干酪乳桿菌飲料的消耗量與乳腺癌發(fā)生之間呈負(fù)相關(guān)[59]。益生菌似乎在預(yù)防和治療乳腺癌方面具有潛在作用。然而，目前還需要更多的臨床研究來驗(yàn)證其功效和安全性。

除此之外，還有許多藥物顯同樣示出的乳腺癌預(yù)防的潛力，例如：類維生素A、二甲雙胍、他汀類藥物以及表皮生長因子受體抑制劑等[60-62]。目前研究中的多數(shù)藥物只對雌激素受體陽性的乳腺癌有預(yù)防潛力，因此，在尋找乳腺癌預(yù)防藥物的道路上，希望找到對雌激素受體陰性的乳腺癌有作用的一類安全、有效且不良反應(yīng)小的藥物。

3 化學(xué)預(yù)防乳腺癌藥物在人群中的應(yīng)用現(xiàn)狀

美國是乳腺癌的高發(fā)國家，一項(xiàng)調(diào)查中顯示只有0.03%(20 598例)的女性服用他莫昔芬進(jìn)行乳腺癌預(yù)防，0.21%(96 890例)的女性服用雷洛昔芬進(jìn)行乳腺癌預(yù)防[63]。英國一項(xiàng)對21 423例高危乳腺癌患者的薈萃分析中，乳腺癌化學(xué)預(yù)防藥物使用率僅為16.3%[64]。在中國一項(xiàng)對183例高危乳腺癌女性的調(diào)查中，預(yù)防藥物的使用率為22.4%[65]，此研究中預(yù)防藥物的使用率較高可能與樣本量少、樣本的客觀風(fēng)險(xiǎn)較高且試驗(yàn)中的樣本均收集于醫(yī)療機(jī)構(gòu)等因素有關(guān)。

導(dǎo)致只有少數(shù)人群接受化學(xué)預(yù)防的原因主要是：藥物本身的嚴(yán)重不良反應(yīng)，部分高危女性人群對預(yù)防藥物認(rèn)識不夠全面等。對于是否應(yīng)用化學(xué)藥物進(jìn)行乳腺癌預(yù)防這個(gè)問題，應(yīng)將乳腺癌的相關(guān)知識、乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)以及進(jìn)行化學(xué)預(yù)防的獲益與風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行告知，權(quán)衡利弊后由高危人群進(jìn)行決策。對于如何提高乳腺癌患者對化學(xué)預(yù)防藥物的使用率方面，可以通過加強(qiáng)乳腺癌高危人群與相關(guān)專業(yè)人員的溝通、提高乳腺癌高危風(fēng)險(xiǎn)的評估的準(zhǔn)確性等[66]。

許多化學(xué)藥物在乳腺癌防治方面均具有潛在作用，目前只有他莫昔芬(TAM)和雷洛昔芬(RAL)獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于乳腺癌的預(yù)防。但是，由于其嚴(yán)重的不良反應(yīng)使其在實(shí)際的應(yīng)用中受到限制，因此，在尋找一種不良反應(yīng)小、適用范圍廣且在乳腺癌防治方面具有明顯療效的預(yù)防藥物，成為各國學(xué)者的目標(biāo)。但是，目前大多數(shù)研究還缺乏大型臨床對照實(shí)驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)，乳腺癌化學(xué)預(yù)防任重而道遠(yuǎn)。