陳靖雯 韓敬端 林煒基 關(guān)彤

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種可累及皮膚及全身多器官的自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，病變呈進(jìn)行性加重，預(yù)后較差，多見于中青年婦女。當(dāng)前研究認(rèn)為SLE是由遺傳和環(huán)境相互作用引起的一類疾病，但具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。近年來，腸道菌群成為研究熱點(diǎn)，腸道菌群的失衡可以導(dǎo)致多種自身免疫性疾病，包括炎性腸病、2型糖尿病和銀屑病等。然而，關(guān)于腸道菌群在SLE中的作用知之甚少[1]。根據(jù)臨床表現(xiàn)，SLE與中醫(yī)的“溫毒發(fā)斑”“鬼臉瘡”“日曬傷”“陰陽毒”相類似。中醫(yī)認(rèn)為，紅斑狼瘡發(fā)病總由“先天稟賦不足，肝腎虧虛”“日光暴曬，外熱入侵，熱毒入里，瘀阻脈絡(luò)，內(nèi)傷臟腑，外傷肌膚”所致。筆者基于“陽明主面”學(xué)說，以新的角度從中醫(yī)理論探討腸道菌群在SLE中的發(fā)病機(jī)制，為中醫(yī)藥以腸道菌群為靶點(diǎn)治療SLE提供理論依據(jù)。

1 “陽明主面”理論基礎(chǔ)

1.1 “陽明主面”的起源

《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》中云“女子五七，陽明脈衰，面始焦，發(fā)始?jí)櫋?，明確提出陽明經(jīng)脈病變影響面部表現(xiàn)；《靈樞·邪氣臟腑病形》指出：“十二經(jīng)脈，三百六十五絡(luò)，其血?dú)饨陨嫌诿娑呖崭[?！薄夺t(yī)宗金鑒》更有“陽明主面，熱邪蒸越，故面垢也”，首次提出“陽明主面”學(xué)說。五臟六腑病變均可通過循行經(jīng)絡(luò)反映于面部，其中陽明經(jīng)脈病變與面部尤為息息相關(guān)，這與陽明經(jīng)脈循行路線有關(guān)。

1.2 “陽明主面”的生理基礎(chǔ)

2 SLE臨床表現(xiàn)與陽明經(jīng)脈

2.1 SLE臨床表現(xiàn)

SLE臨床表現(xiàn)多樣，多數(shù)呈隱匿起病，開始僅累及1～2個(gè)系統(tǒng)，常表現(xiàn)為發(fā)熱、面部紅斑、關(guān)節(jié)疼痛等，部分患者則由輕型逐漸出現(xiàn)腎臟、心血管、呼吸、消化、神經(jīng)等多系統(tǒng)損害為特征。從“陽明主面”學(xué)說亦可解釋SLE的多臟器損害。

2.2 陽明經(jīng)脈病理表現(xiàn)

陽明經(jīng)脈廣泛循行面部，《傷寒論》第48條言：“二陽并病……因轉(zhuǎn)屬陽明……設(shè)面色緣緣正赤者，陽氣怫郁在表”，熱毒蘊(yùn)結(jié)，循經(jīng)上熏頭面，故可見面部紅斑；《靈樞·經(jīng)脈》言“大腸手陽明之脈……是動(dòng)則病齒痛頸腫，是主津液所生病者，目黃，口干，鼽衄，喉痹，肩前臑痛，大指次指痛不用，氣有余則當(dāng)脈所過者熱腫”“胃足陽明之脈……病至則惡人與火，聞木聲則惕然而驚，心欲動(dòng)，獨(dú)閉戶塞牖而處，甚則欲上高而歌，棄衣而走……是主血所生病者，狂，瘧，溫淫，汗出，鼽衄，口，唇胗，頸腫，喉痹，大腹水腫，膝髕腫痛，循膺、乳、氣街、股、伏兔、骭外廉、足跗上皆痛，中指不用”。由此可見，陽明經(jīng)脈病變可致全身多處關(guān)節(jié)疼痛，軟組織腫脹，甚者可出現(xiàn)各種精神、神經(jīng)癥狀，這與SLE累及多系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)一致。

《靈樞·動(dòng)輸》亦云：“胃氣上注于肺，其悍氣上沖頭者，循咽，上走空竅，循眼系，入絡(luò)腦。”《重訂通俗傷寒論》云：“胃之支脈，上絡(luò)心腦，一有邪火壅閉，即堵其神明出入之竅，故昏不識(shí)人?！薄稏|垣試效方》更明確指出：“足陽明之別絡(luò)于腦。”陽明經(jīng)脈上絡(luò)心腦，若經(jīng)脈郁熱，氣血不暢，則可導(dǎo)致心神不寧，神志失常?！端貑枴て饺藲庀笳撈吩疲骸拔钢蠼j(luò)，名曰虛里，貫膈絡(luò)肺。”可知邪犯陽明，正盛邪實(shí)，壅滯經(jīng)絡(luò)，邪氣下降不暢，氣機(jī)不暢，則可見氣喘、胸悶、心悸等臨床癥狀。

陽明為中土，萬物之所歸，中土為藏污納垢之所，戴思恭在論郁證中言“脾胃居中……凡六淫、七情、勞逸、妄動(dòng)……而過于中者，其中氣則常先四臟，一有不平，郁證多在中焦”，由此觀之，無論傷寒之邪化熱入里,亦或情志不暢、飲食失節(jié),皆可引起中焦之氣郁生火而循經(jīng)蒸發(fā)于面。胃主陽主火化，又陽明主肉，其經(jīng)脈氣血旺盛，病在陽明易由氣分而入血分，迫血妄行而發(fā)斑，故可表現(xiàn)為面部皮膚紅斑。

由此可見，陽明經(jīng)脈病變導(dǎo)致的臨床變化與SLE復(fù)雜的臨床癥狀多有切合之處，陽明經(jīng)脈病變可能是SLE的發(fā)病基礎(chǔ)之一。

3 SLE與腸道菌群

3.1 腸道菌群的認(rèn)識(shí)

人體腸道內(nèi)棲息著約1000種以上的細(xì)菌，數(shù)量是人體體細(xì)胞的10倍，編碼約330萬個(gè)基因，是人類基因數(shù)的150多倍[2]。人體內(nèi)最龐大的正常菌群在腸道，具有多種功能，包括維持腸道的結(jié)構(gòu)和功能完整性、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)、分解食物為宿主提供營(yíng)養(yǎng)以及防止有害細(xì)菌的生長(zhǎng)[3]。腸道菌群的失調(diào)包括腸道菌群種類、數(shù)量、比例、功能以及代謝物的失調(diào)。

3.2 腸道菌群在SLE發(fā)病機(jī)制

近年來，許多研究表明腸道菌群在SLE發(fā)病中起重要作用，腸道菌群的變化可能影響紅斑狼瘡的病情活動(dòng)，與SLE的病情進(jìn)展相關(guān)[4-5]。此外，腸道微生物產(chǎn)生的細(xì)菌代謝產(chǎn)物可以調(diào)節(jié)免疫功能，由腸道細(xì)菌，特別是由梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的丁酸鹽能夠促進(jìn)結(jié)腸、脾臟和淋巴結(jié)中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化，以抑制炎癥[6]。因此，某些腸道菌群的減少可能導(dǎo)致細(xì)菌代謝產(chǎn)物的減少，例如高絲氨酸內(nèi)酯、N-氨基乙酸和N-氨基葡萄糖胺[7]，這可能會(huì)促進(jìn)SLE的發(fā)展。

4 “陽明主面”與腸道菌群

4.1 陽明經(jīng)脈與腸道菌群

中醫(yī)的陽明胃與大腸經(jīng)，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的消化系統(tǒng)有所不同，其功能包括現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所定義的消化、內(nèi)分泌、免疫等功能。但陽明經(jīng)脈的生理功能以及病理表現(xiàn)，又與消化系統(tǒng)多種器官尤其是胃腸道有密切的聯(lián)系。而胃腸道功能的發(fā)揮很大程度上是依賴腸道微生態(tài)的作用，因此，筆者認(rèn)為陽明經(jīng)脈與腸道微生態(tài)之間的關(guān)系十分密切。

研究表明，飲食成分可以通過改變腸道菌群的組成和功能、調(diào)節(jié)免疫和(或)導(dǎo)致表觀遺傳改變[8]。飲食和腸道菌群通過調(diào)節(jié)代謝、免疫系統(tǒng)和炎癥來協(xié)調(diào)宿主病理生理學(xué)，形成飲食-微生物-代謝物軸，影響多種免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展[9]。

4.2 飲食—腸道菌群—代謝物軸

“脾胃者，倉廩之官，五味出焉”“大腸者，傳道之官”“五藏者皆稟氣于胃，胃者五藏之本”，即陽明經(jīng)脈可運(yùn)化腐熟水谷精微，包括食物的消化吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，水液輸送及代謝，為人體氣血生化之源，這一功能對(duì)應(yīng)于消化系統(tǒng)的功能，構(gòu)建了中醫(yī)的陽明經(jīng)脈與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)消化系統(tǒng)的聯(lián)系，陽明經(jīng)脈的病變一定程度反映了消化系統(tǒng)的病變。飲食結(jié)構(gòu)的變化可以影響腸道菌群結(jié)構(gòu)及其代謝物的不同，由此形成的飲食—腸道菌群—代謝物軸可能影響了紅斑狼瘡的發(fā)病及發(fā)展。從中醫(yī)角度觀之，筆者認(rèn)為飲食-腸道菌群-代謝物軸的變化，可歸屬于陽明經(jīng)脈的運(yùn)化腐熟水谷精微功能，以及邪入陽明，經(jīng)脈閉塞所導(dǎo)致的功能失常。因此，“陽明主面”是陽明經(jīng)脈循行面部及全身的生理病理反應(yīng)，也是飲食—腸道菌群—代謝物軸變化對(duì)機(jī)體的影響，符合中醫(yī)整體觀念。

5 基于“陽明主面”論治SLE

5.1 SLE辨證分型

SLE可累及多系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣，病情復(fù)雜，在病情不同階段常有不同臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致各醫(yī)家辨證分型各異?！吨兴幮滤幣R床指導(dǎo)原則(試行)》[10]將SLE改分7型：熱毒熾盛型、陰虛內(nèi)熱型、瘀熱痹阻型、風(fēng)濕熱痹型、脾腎陽虛型、肝腎陰虛型及氣血兩虛型。范瑞強(qiáng)等[11]將SLE分為3型：熱毒熾盛型、陰虛內(nèi)熱型、脾腎陽虛型。謝志軍[12]將SLE分為輕重二型，創(chuàng)立SLE“二型九證辨證法，將風(fēng)濕痹痛證、氣血虧虛證及陰虛內(nèi)熱證作為輕型；熱毒熾盛證、飲邪凌心證、飲熱迫肺證、肝郁血瘀證、脾腎陽虛證及風(fēng)痰內(nèi)動(dòng)證作為重型。

5.2 “陽明主面”論治SLE

依據(jù)“經(jīng)脈所過，主治所及”之理，陽明經(jīng)脈分布整個(gè)顏面部，因此治療SLE，尤其以面部紅斑為主癥者，宜從陽明論治。《傷寒論》云: “陽明之為病， 胃家實(shí)是也?！标柮鹘?jīng)多氣多血，其經(jīng)脈氣血旺盛，正氣充足，邪入陽明經(jīng)脈正邪交爭(zhēng)最為劇烈，病邪常從燥從熱化而分為陽明經(jīng)證與陽明腑證，治則以清與下為治療大法。若為陽明經(jīng)證，其熱邪散漫，未與陽明胃腸燥矢相結(jié)，具有向外透散之趨勢(shì)，其陽明熱熾，蒸騰于外，肌膚為之熏灼而發(fā)斑，治當(dāng)以辛寒清氣透熱，以白虎湯為主方。臨床?？梢罁?jù)藥物歸經(jīng)，選擇歸胃經(jīng)、大腸經(jīng)的中藥，如白芷、石膏、葛根、升麻等。現(xiàn)代研究顯示，葛根也可以通過提高與蛋白質(zhì)代謝相關(guān)的酶的活性，從而促進(jìn)腸道菌群代謝蛋白質(zhì)的能力[13]。王曉雙等[14]總結(jié)系統(tǒng)性紅斑狼瘡中藥用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)在六腑中，藥物主要?dú)w于陽明胃腸經(jīng)，藥性以寒為主。若陽明經(jīng)邪不解，隨經(jīng)入腑，與大腸糟粕搏結(jié)，腑氣不通，則可選用大承氣湯等方劑以通腑泄熱。王中琳[15]認(rèn)為陽明主面，主要基于陽明經(jīng)脈行于面而言，面部疾病發(fā)生在陽明經(jīng)頭面部的循行區(qū)域，與陽明經(jīng)氣功能失調(diào)有關(guān)，治療則從陽明入手，疏通陽明經(jīng)脈為大法，以祛邪通滯, 暢通脈絡(luò),令血?dú)庹{(diào)和,則病可向愈。王洪京等從“陽明主面”論治面部疾病，常以清陽明郁熱之法，用金銀花、蒲公英、連翹、紫花地丁等品治之，便秘者加用大黃，夾濕者加生薏苡仁、苦參[16]。倪誠(chéng)教授根據(jù)痤瘡濕熱郁于陽明氣血的病機(jī)，從“陽明主面”論治，提出清利陽明濕熱、涼血透邪消痤，選用清胃散、大黃牡丹湯、當(dāng)歸貝母苦參丸三方合成“雙清消痤湯”治療痤瘡[17]，根據(jù)中醫(yī)學(xué)“異病同治”的思想可以指導(dǎo)SLE的治療用藥。

6 結(jié)語

綜上所述，基于“陽明主面”論治SLE是指陽明郁熱，陽明經(jīng)脈氣血瘀滯，累及皮膚及多臟器，陽明經(jīng)脈病變與飲食—微生物—代謝物軸有著極其密切關(guān)聯(lián)性。本文結(jié)合紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制中的腸道菌群改變探討“陽明主面”學(xué)說，提出清陽明之郁熱論治SLE，結(jié)合了中西醫(yī)病因病機(jī)理論，也為SLE的治療提供新的思路。誠(chéng)然，作為系統(tǒng)性疾病，紅斑狼瘡不僅僅只有陽明經(jīng)脈病變，當(dāng)累及腎臟、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等多系統(tǒng)，則會(huì)出現(xiàn)不同的證候，亦可出現(xiàn)新的主證，仍需辨證論治。但從陽明論治SLE，清陽明經(jīng)之邪熱，是SLE治療一個(gè)重要思路，為中醫(yī)藥以腸道菌群為靶點(diǎn)治療SLE提供理論依據(jù)，為今后研究歸屬陽明經(jīng)的中藥方劑能否通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)及功能治療紅斑狼瘡奠定基礎(chǔ)。