甘冉飄 吳桂森 陳海瑩 徐麗華張?zhí)旌?王繼軍

精神分裂癥現(xiàn)已存在許多特異、客觀以及可量化的內(nèi)表型特征[1-3]，但目前仍缺乏客觀的生物學診斷標志物[4]。在諸多潛在的內(nèi)表型中，煙酸皮膚潮紅反應（簡稱煙酸皮膚反應）遲鈍是較為常見的外周生物學特征[5-6]。與臨床癥狀相比，內(nèi)表型與疾病的病理生理機制有更直接關系[5]，識別有效的生物內(nèi)表型特征不但有助于客觀診斷，還有助于探索靶向干預等新治療手段[6-7]。近年來，隨著煙酸皮膚反應程度定量檢測技術不斷發(fā)展，越來越多研究結果支持其作為精神分裂癥的內(nèi)表型特征[8]。本文介紹目前煙酸皮膚反應檢測的兩種方法——目測法和經(jīng)皮激光多普勒法，并綜述煙酸皮膚反應遲鈍作為內(nèi)表型的各類證據(jù)，為其在精神分裂癥臨床診療中更好地應用提供方法支持及理論依據(jù)。

1 煙酸皮膚反應的發(fā)生原理及檢測方法

1.1 原理 煙酸是一種水溶性B族維生素，接觸皮膚時會引起局部皮膚潮紅或水腫反應。煙酸皮膚反應的機制較為明確，當煙酸與真皮巨噬細胞和脂肪細胞，及表皮朗格漢斯細胞上特定的G蛋白偶聯(lián)受體 （GPR109A/HM74A）結合，能夠激活磷脂酶 A2（phospholipase A2，PLA2），水解膜磷脂，釋放細胞膜上的花生四烯酸（arachidonic acid，AA）。AA 在環(huán)氧合酶（cyclooxygenase-2，COX-2）的作用下，生成前列腺素（prostaglandin，PG）PGD2 與 PGE2，使皮膚毛細血管壁平滑肌松弛，血管擴張，進而引起局部皮膚潮紅反應[9]。然而，精神分裂癥患者煙酸皮膚反應鈍化的機制尚未有定論。上述PG信號級聯(lián)通路紊亂會導致煙酸皮膚反應減弱，早年證據(jù)表明煙酸皮膚反應鈍化是由于膜磷脂代謝紊亂，AA在細胞膜中含量降低，PLA2活性增高，導致煙酸皮膚反應的敏感性降低[10]。近年研究[11-12]認為此通路上游部分的AA缺乏、編碼PLA2/COX-2基因缺陷與煙酸皮膚反應鈍化并無相關性，轉而將研究重點轉向下游：血管和/或皮膚發(fā)育障礙，血管平滑肌內(nèi)PGD2信號通路脫敏，導致煙酸皮膚反應遲鈍[13]。

1.2 兩種檢測方法 評估煙酸皮膚反應程度的常用方法有觀察法和多普勒法。觀察法[14]是將4種不同濃度的煙酸與患者前臂內(nèi)側皮膚接觸反應后，評估者根據(jù)患者皮膚發(fā)紅程度進行評分。因觀察法操作簡便，不受儀器、地點限制，早期在煙酸皮膚反應的相關研究中應用廣泛。但這種方法受評估者、光線、患者皮膚顏色等混雜因素的影響較大，而缺少一致性。為尋求客觀、定量的檢測方法，MESSAMORE等[15]將激光多普勒儀器應用于煙酸皮膚反應。多普勒法是用激光多普勒流量計測得皮下血流量（PU值），代表皮膚發(fā)紅的程度。8種不同濃度煙酸與前臂內(nèi)側皮膚反應，所得PU值與基礎皮下血流量 （即皮膚相同位點反應前PU值）相減，用該差值繪制劑量-反應曲線，求得半最大反應濃度logEC50，即為量化的煙酸皮膚反應程度。

2 煙酸皮膚反應鈍化作為精神分裂癥內(nèi)表型特征的證據(jù)

內(nèi)表型生物學標記具有5個標準[16]：①內(nèi)表型應在人群中與相應的疾病密切相關；②可在先證者的家庭成員中發(fā)現(xiàn)，且未發(fā)病家庭成員中具有這一內(nèi)表型特征的比例高于一般人群；③可遺傳；④內(nèi)表型一般獨立于狀態(tài)，即在疾病的不同病程階段都可以觀察到；⑤在家族中，內(nèi)表型和疾病共分離。本文根據(jù)這5個方面對煙酸皮膚反應鈍化作為精神分裂癥內(nèi)表型的可能性進行探討。

2.1 煙酸皮膚反應與疾病的相關性 MESSAMORE等[17]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，精神分裂癥患者煙酸皮膚反應的logEC50顯著升高，且對高濃度煙酸的反應程度降低。SMESNY等[18]與SUN等[14]研究均發(fā)現(xiàn)，首發(fā)精神分裂癥患者煙酸敏感性受損，且煙酸皮膚反應鈍化越明顯，陰性癥狀評分越高。煙酸皮膚反應鈍化現(xiàn)象似乎對精神分裂癥具有較高的特異性，即與重性抑郁障礙或雙相障礙患者相比，精神分裂癥患者煙酸皮膚反應鈍化現(xiàn)象發(fā)生的概率更高[8]。而且，SUN等[14]研究還發(fā)現(xiàn)，躁狂亞組盡管煙酸皮膚反應表現(xiàn)出延遲現(xiàn)象，但潮紅反應程度更明顯。

雖然煙酸皮膚反應鈍化現(xiàn)象在其他精神疾病中也有發(fā)現(xiàn)，但與精神分裂癥患者相比，其煙酸皮膚反應的減弱程度較小，而且相關研究樣本量較小，所得結論并不一致。例如，有研究發(fā)現(xiàn)閱讀障礙和社交恐懼癥患者的煙酸皮膚反應呈現(xiàn)出較輕的鈍化現(xiàn)象[19-20]，但另有研究則發(fā)現(xiàn)雙相障礙和社交恐懼癥患者對煙酸的皮膚反應過度[21-22]。此外，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，有研究納入6例亨廷頓舞蹈病患者發(fā)現(xiàn)其煙酸皮膚反應可能減弱[23]，但由于樣本量小，結論尚有待進一步明確。

綜上，煙酸皮膚反應鈍化與精神分裂癥存在相關性，并具有較高特異性，使用煙酸皮膚反應作為生物標記物可以較準確地將精神分裂癥患者識別出來。

2.2 在精神分裂癥先證者家庭成員中的發(fā)生率 多數(shù)研究證實先證者家庭成員（未發(fā)病）的煙酸皮膚反應鈍化程度高于普通人群。SHAH等[24]比較精神分裂癥一級親屬組和健康對照組煙酸皮膚反應程度，發(fā)現(xiàn)前者的反應程度顯著降低。LIEN等[25]發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者一級親屬的煙酸皮膚反應在各時間點及各濃度下的評分均低于健康對照組，而且反應減弱程度與精神分裂癥患者相當。

精神分裂癥患者一級親屬的煙酸鈍化反應不僅在程度上表現(xiàn)很明顯，而且鈍化的發(fā)生率也顯著高于健康對照。WALDO等[26]在精神分裂癥患兒家長中觀察到，其煙酸反應鈍化現(xiàn)象發(fā)生率遠遠高于一般人群，即使用高濃度的煙酸刺激，其皮膚反應鈍化現(xiàn)象的發(fā)生率也顯著增高，而且家庭中精神分裂癥先證者越多，親屬對高濃度煙酸不反應的發(fā)生率越高。LIN等[27]還發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者親屬中煙酸反應異常的發(fā)生率高于健康對照組。

2.3 煙酸皮膚反應鈍化的可遺傳性 現(xiàn)有研究表明，煙酸反應鈍化現(xiàn)象是精神分裂癥患者家族的遺傳特征。WALDO等[26]調(diào)查10對精神分裂癥遺傳高風險父母（即家庭中有1名精神分裂癥子女，且有1名一級或二級親屬的精神分裂癥單側遺傳），發(fā)現(xiàn)煙酸皮膚潮紅反應減弱的現(xiàn)象與感覺門控缺陷一樣可遺傳，且感覺門控缺陷與脂肪酸（煙酸皮膚潮紅反應機制中的一環(huán)）不足共同作用，產(chǎn)生了精神分裂癥的一系列癥狀。

一項關于精神分裂癥患者家庭異常煙酸皮膚反應家族聚集的大型研究，基于153例患者、284名親屬和94名正常對照組的樣本，估計煙酸反應異常的風險比（RR值）為 5.0，這一現(xiàn)象的遺傳度為 0.47～0.54（P＜0.001）[27]。另有證據(jù)顯示[28]，精神分裂癥遺傳負荷較高的家庭，無論是精神分裂癥患者還是其親屬，煙酸皮膚反應鈍化現(xiàn)象均更明顯。

2.4 煙酸皮膚反應鈍化生物標記是潛在的素質標記 現(xiàn)有證據(jù)從一定程度上支持煙酸皮膚反應鈍化特征具有相對穩(wěn)定性，這些證據(jù)主要來自首發(fā)和慢性精神分裂癥患者的相關研究。有兩項研究[10,29]給予患者補充脂肪酸或使用抗精神病藥物治療 （可能使煙酸反應正?；?，治療后仍有70%～80%的受試者存在煙酸反應鈍化現(xiàn)象。另一項研究[30]納入23例精神分裂癥患者，在基線及3個月后檢測煙酸皮膚反應，結果發(fā)現(xiàn)有4例（17%）基線時煙酸皮膚反應出現(xiàn)鈍化現(xiàn)象，其中有3例患者（75%）在3個月后仍然對煙酸無反應，在19例基線煙酸皮膚反應正常的患者中，有5例（26%）在3個月后出現(xiàn)煙酸皮膚反應鈍化現(xiàn)象。但該研究的樣本量小，兩次檢測期間也沒有對患者使用的抗精神病藥物進行控制，所以存在一定的局限性。盡管如此，現(xiàn)有研究表明至少70%的精神分裂癥患者可能在3個月內(nèi)保持其煙酸皮膚反應狀態(tài)。

2.5 家系中內(nèi)表型和疾病的共分離 內(nèi)表型和疾病共分離同遺傳學中基因和表型的共分離概念一樣，指攜帶特定內(nèi)表型者表現(xiàn)出相應臨床表型，而家系中未持有該內(nèi)表型的親屬則無對應臨床表現(xiàn)。LIN等[27]發(fā)現(xiàn)，與未發(fā)病的精神分裂癥一級親屬相比，精神分裂癥先證者中煙酸皮膚反應鈍化現(xiàn)象的發(fā)生率更高，從側面反映了這一內(nèi)表型與精神分裂癥具有共分離現(xiàn)象。

3 總結

諸多研究表明，煙酸皮膚反應鈍化現(xiàn)象是精神分裂癥的內(nèi)表型特征，而煙酸皮膚反應具有明確的生理基礎和機制，這為精神分裂癥的病因學研究提供了重要線索。如參與其中的蛋白質和化學物質AA、COX等，也在免疫、炎癥反應和氧化應激過程中起著重要作用[31]。因此，精神分裂癥患者煙酸皮膚反應鈍化可能與炎癥和氧化應激假說存在共同的生物學基礎[32]。

目前，煙酸皮膚反應檢測方法和結果評價指標并不一致，這在很大程度上限制了相關研究結果的推廣和應用。觀察法最大的優(yōu)點在于簡便易行，且具有數(shù)十年研究數(shù)據(jù)的支持，而多普勒法的優(yōu)勢在于量化煙酸皮膚反應程度。但兩者的劣勢也很明顯，首先，觀察法結果為非定量數(shù)據(jù)，能提供的信息有限，且評估主觀，易受到環(huán)境（如光線、膚色等）和人為因素的影響，而多普勒法需要依賴于激光多普勒儀，操作步驟繁瑣，無前期數(shù)據(jù)可以參考，且與觀察法的數(shù)據(jù)并不同源 （前者是血流速度，后者是皮膚發(fā)紅程度）。未來研究需進一步將煙酸皮膚反應測試標準化，實現(xiàn)其在精神分裂癥診療中的量化，并進一步提供其作為精神分裂癥內(nèi)表型的生物學證據(jù)，有望為臨床提供精神分裂癥早期識別的工具，以及早期干預靶點[33-35]。