李慕白 李亞蕊 何 慧 吳效科

(黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，黑龍江 哈爾濱 150040)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是生育年齡婦女常見的一種內(nèi)分泌及代謝紊亂引發(fā)的復雜疾病，本質(zhì)上是雄激素過多和卵巢功能障礙所引起的一系列癥狀和體征的組合[1]。有數(shù)據(jù)顯示，PCOS發(fā)病率可高達15%[2]。中醫(yī)學認為，PCOS是由于脾虛引起的氣化不利，輸布不通，痰濕水滯，不能布津，進而產(chǎn)生女性脂肪堆積，脈絡阻塞，運血不暢，造成月經(jīng)后期、閉經(jīng)、不孕的后果?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩弧爸T濕腫滿，皆屬于脾”，故痰濕是PCOS的重要病機，治宜燥濕化痰。蒼附導痰丸(湯)出自《葉天士女科全書》，原方由蒼術(shù)、香附、陳皮、膽南星、枳殼、半夏、川芎、滑石、茯苓、神曲組成，功效行氣導痰。臨床常加生姜、甘草、當歸、石菖蒲、蠶砂，功效健脾行氣，燥痰化濕，多用于痰濕停滯、脾失健運造成的PCOS。現(xiàn)代醫(yī)學研究中蒼附導痰湯多聯(lián)合西藥、有氧運動等治療POCS[3]。茲將蒼附導痰湯治療PCOS臨床研究進展及機制綜述如下。

1 臨床研究

1.1 肥胖 目前，現(xiàn)代醫(yī)學治療POCS肥胖通過有氧鍛煉、合理搭配飲食、改善生活方式、運動理療等措施，能在一定程度上減輕體質(zhì)量，綜合療效尚可,但仍有反彈現(xiàn)象，而蒼附導痰湯加減治療POCS效果突出。郭瑞[4]研究表明，肥胖型POCS患者經(jīng)蒼附導痰湯治療，體質(zhì)量減輕2%～5%，尤其在減少腹部肥胖型脂肪、恢復排卵率方面療效明顯。Charles J Glueck等[5]研究表明，PCOS癥狀的改善可減輕5%～10%的體質(zhì)量。陳光友[6]應用蒼附導痰湯加減治療肥胖型PCOS，患者體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、月經(jīng)不調(diào)情況均達到正常水平，內(nèi)分泌失衡導致的痤瘡、多毛情況全部消失，卵巢體積、包膜回聲等指標趨于正常。劉蘆屏[7]應用蒼附導痰湯治療肥胖型PCOS，患者BMI降低，月經(jīng)規(guī)律。羅曉意[8]應用蒼附導痰湯配合良好的生活習慣治療肥胖型PCOS，能有效降低患者并發(fā)癥發(fā)生率、BMI,減小卵巢體積，改善生殖內(nèi)分泌激素紊亂及胰島素抵抗(IR)狀態(tài)，降低血清胰島素樣生長因子1(IGF-1)水平，恢復排卵功能，促進月經(jīng)來潮，助孕。高秀娟[9]應用蒼附導痰湯加減聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療PCOS，可降低BMI。

1.2 脂代謝異常 有數(shù)據(jù)表明，肥胖型PCOS患者中脂代謝異常約占70%[10]，主要見于腹部肥胖型，腹部脂肪堆積較多，在體內(nèi)積累到一定程度，增加患胰島素抵抗(IR)、高脂血癥、原發(fā)性高血壓、2型糖尿病、心腦血管疾病幾率。目前針對PCOS脂代謝異常仍無特效療法和干預方式[11]，通常應用炔雌醇環(huán)丙孕酮片、二甲雙胍片等，但長期使用改善不顯著，還會產(chǎn)生副作用。蒼附導痰湯加減治療PCOS脂代謝異常具有多方位、多靶點效果，并且副作用小，安全性高。張艷[12]應用蒼附導痰湯治療PCOS肥胖患者，能改善患者脂代謝和激素紊亂，效果優(yōu)于單純應用枸櫞酸氯米芬膠囊治療。王晨曄等[13]應用蒼附導痰湯加減配合針刺治療肥胖型PCOS，能改善IR、血脂及排卵指標，效果優(yōu)于單純應用二甲雙胍片或蒼附導痰湯治療。

1.3 糖代謝紊亂 PCOS糖代謝紊亂與肥胖關(guān)系密切[14]，同時也更易伴隨IR。PCOS患者血糖變化主要表現(xiàn)為：高胰島素血癥—肥胖—血糖上升—IR—肥胖—血糖上升—高胰島素血癥，肥胖與糖代謝紊亂易導致惡性循環(huán)。蘭麗琴等[15]應用蒼附導痰湯加減配合西藥治療PCOS痰濕型，可減輕IR，改善血糖指標，提高子宮內(nèi)膜容受性，改善妊娠結(jié)局。王璐璐等[16]應用蒼附導痰湯配合針刺治療PCOS，患者糖脂代謝異常和相關(guān)癥狀均改善。黃純慧[17]應用加味蒼附導痰湯聯(lián)合屈螺酮炔雌醇片治療肥胖型PCOS，能改善患者內(nèi)分泌紊亂、IR及體征，并通過改善激素代謝紊亂從而發(fā)揮調(diào)周作用，提高排卵率，改善月經(jīng)推遲導致的不孕。譚秀芬等[18]應用蒼附導痰湯聯(lián)合二甲雙胍片治療痰濕型PCOS，可改善IR，降低瘦素(LP)。盧如玲等[19]應用蒼附導痰湯加減聯(lián)合有氧鍛煉治療痰濕型PCOS患者IR，可提高胰島素敏感性指標，調(diào)控血脂水平，降低BMI、腰臀比。鄭潔莉等[20]應用蒼附導痰湯加減聯(lián)合醫(yī)師健康評估方案治療痰濕肥胖型PCOS，能降低BMI、胰島素抵抗指數(shù)(HOMR-IR)等指標，減輕IR。

1.4 生殖內(nèi)分泌疾病 PCOS是育齡婦女最常見的內(nèi)分泌疾病，PCOS患者生殖異常風險增加[21]。PCOS生殖內(nèi)分泌紊亂主要特征是雄激素增多，不排卵或稀發(fā)排卵，因此降低雄激素、促排卵是主要治療方式。陳春悅等[22]應用蒼附導痰湯加減治療PCOS，在提高排卵率和改善性激素水平方面優(yōu)于單純針刺治療。馬麗然等[23]應用二仙湯合蒼附導痰湯加減聯(lián)合針刺治療PCOS，能降低雄激素水平，月經(jīng)及卵巢狀況呈現(xiàn)規(guī)律趨勢，有利于促排卵，安全可靠。劉春思等[24]應用蒼附導痰湯聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療PCOS，在提高妊娠率、改善血清性激素指標方面有優(yōu)越性。王丹等[25]應用蒼附導痰湯加減聯(lián)合來曲唑片治療PCOS，能促進患者有效排卵，改善性激素水平。張莉等[26]應用蒼附導痰湯加減聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片、枸櫞酸氯米芬片治療PCOS，有助于改善性激素水平，增加優(yōu)勢卵泡數(shù)目，提高排卵率、受孕率。

1.5 子宮內(nèi)膜容受性降低 子宮內(nèi)膜容受性與PCOS所產(chǎn)生的肥胖、糖脂代謝異常、生殖內(nèi)分泌激素紊亂關(guān)系密切，子宮內(nèi)膜容受性降低易導致婦女月經(jīng)不規(guī)律、不孕、流產(chǎn)等不良后果。目前暫無針對PCOS子宮內(nèi)膜容性降低的特效療法，現(xiàn)代醫(yī)學治療大多以降低BMI、促進排卵、降低雄激素水平等為主，對于超體質(zhì)量患者采取減肥及運動等，并通過二甲雙胍、枸櫞酸氯米芬等改善IR，促進排卵，此外還利用口服避孕藥、螺內(nèi)酯片等改善雄激素水平。但有臨床研究發(fā)現(xiàn)，上述方法僅對PCOS臨床癥狀進行治療，無法徹底治愈本病[27]。魏艷艷[28]應用蒼附導痰湯聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片、鹽酸二甲雙胍片治療PCOS，可調(diào)整患者月經(jīng)周期及子宮內(nèi)膜厚度，降低黃體生成激素(LH)、卵泡刺激素(FSH)，促排卵，提高妊娠率。李杏英等[29]應用蒼附導痰湯聯(lián)合枸櫞酸氯米芬膠囊治療PCOS伴不孕癥，能有效調(diào)節(jié)患者的血清性激素指標，提高子宮內(nèi)膜容受性及受孕率。丁彩飛等[30]應用蒼附導痰湯聯(lián)合枸櫞酸氯米芬片、人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)、人絨毛膜促性腺激素(HCG)治療PCOS伴不孕癥，可升高妊娠率，改善子宮內(nèi)膜容受性、IR、子宮動脈血流速，提高線粒體解偶聯(lián)蛋白2表達。

2 機制探討

PCOS是內(nèi)分泌紊亂綜合征，更是一種呈現(xiàn)高度異質(zhì)性的綜合征，始于月經(jīng)初潮，一般癥狀包括月經(jīng)量少、閉經(jīng)、無排卵、大量竇卵泡、不孕、肥胖、IR[31]。此外，PCOS也包含下丘腦—垂體不一致、不規(guī)律的促性腺激素波動性產(chǎn)生及各種代謝紊亂[32]。血清LH產(chǎn)生高水平的雄烯二酮、睪酮和17α-羥孕酮(17α-OHP)。囊腫本身是閉鎖卵泡的殘余，充滿液體，顆粒細胞消失。盡管排卵機制尚不明確，但遺傳和環(huán)境因素起著重要作用[33]。目前研究中，主要使用脫氫表雄酮(DHEA)處理的小鼠模型來模擬人類無胚珠細胞PCOS。卵母細胞與顆粒細胞之間的“交流信號”受到干擾，而發(fā)育不成熟的卵母細胞數(shù)量增多。因此，在多囊卵巢中顯性卵泡未被濾過，被阻滯和閉鎖的卵泡明顯增多[34]。現(xiàn)代醫(yī)學治療多治標不治本，中醫(yī)經(jīng)典更多論證了PCOS中痰濕的重要性，故祛痰燥濕尤為關(guān)鍵[35-36]。根據(jù)中醫(yī)理論，脾虛失運，不能將食物化為精微，無以化生氣血，水聚痰凝，痰濕阻滯，胞宮阻塞，經(jīng)脈不暢，因此痰阻胞宮是PCOS主要病機[37]。蒼附導痰湯中蒼術(shù)燥濕健脾；香附疏肝理氣；陳皮健脾益氣，燥濕化痰；茯苓利水滲濕，健脾益氣；川芎活血行氣；當歸補血活血，調(diào)經(jīng)止痛；半夏燥濕化痰；膽南星清火化痰；枳殼破氣消積，化痰除痞；甘草補脾益氣，調(diào)經(jīng)止痛；神曲健脾消食；生姜除濕化痰。諸藥合用，可達燥濕化痰、活血化瘀、調(diào)經(jīng)止痛之功。目前，蒼附導痰湯治療PCOS的機制研究主要以動物實驗為主。金小琴等[38]研究顯示，蒼附導痰湯可以通過抑制非編碼RNA調(diào)節(jié)因子微小RNA(miR)-29a靶向結(jié)合過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α(PGC-1α)的mRNA調(diào)節(jié)外顯因子3' UTR，提高PGC-1α與下端的核呼吸因子(NRF-1)、雌激素相關(guān)受體(ERRα)mRNA表達，加快線粒體進行生物合成、葡萄糖循環(huán)、脂肪酸氧化，進而改善PCOS伴IR大鼠卵巢顆粒細胞IR。盧如玲等[39-40]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，蒼附導痰湯辨證聯(lián)合有氧運動能降低肥胖型PCOS-IR大鼠BMI，能改善性激素水平、IR，降低PCOS-IR大鼠體質(zhì)量、高雄激素水平；采取活躍PCOS大鼠卵巢組織及骨骼肌組織胰島素信號通路磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR),使蛋白PI3K/Akt相對表達量增加，mTOR蛋白相對表達量下降，具有濃度依賴性。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，PCOS與遺傳、環(huán)境和生物因素密切相關(guān)。現(xiàn)代醫(yī)學只注重癥狀治療，關(guān)注體質(zhì)量減少、雄激素降低和排卵誘導。中醫(yī)學認為，PCOS所致“月經(jīng)稀發(fā)”“月經(jīng)延期”“閉經(jīng)”“崩漏”“不孕”等與痰濕密切相關(guān)。通過一系列研究表明，加減蒼附導痰湯在治療PCOS所致肥胖、糖脂代謝紊亂、IR、高脂血癥、性激素紊亂，促排卵、改善子宮內(nèi)膜容受性等方面，無論是單獨用藥、聯(lián)合西藥、聯(lián)合針刺、聯(lián)合有氧運動，還是結(jié)合生活方式的調(diào)整等，均較單一西藥治療更具特色和優(yōu)勢。但是PCOS信號通路機制的研究多停留在動物實驗階段，蒼附導痰湯的研究也多以對癥治療為主，今后應多從藥物成分研究設計實驗，有助于更好地了解蒼附導痰湯治療PCOS的機制和更好地指導用藥。