劉 浩，李志剛，王 順，楊佳一，汪子棟，田會(huì)玲，任菁鈺，姜 婧

(北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100029)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)多發(fā)生于65～85歲老年人群，以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變[1]。盡管AD通常被認(rèn)為是一種記憶性疾病，但神經(jīng)精神癥狀(Neuropsychiatric symptoms，NPS)也稱(chēng)為行為和心理癥狀(BPSD)和社會(huì)交往缺陷普遍存在于AD的所有類(lèi)型和階段[2]。研究顯示，超過(guò)90%的AD患者至少發(fā)展出一種NPS。根據(jù)DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)，AD中抑郁癥的患病率5%～44%[3]。同時(shí)，隨著AD患者抑郁狀態(tài)的加重，其認(rèn)知功能也越來(lái)越低[4]；此外，AD患者焦慮癥狀患病率可達(dá)50.6%[5]。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明腸道菌群與AD密切相關(guān)，食用益生菌和益生元能有效改善和預(yù)防AD[6]。《景岳全書(shū)·三十四卷·癲狂癡呆》[7]云: “癡呆癥，凡平素?zé)o痰……而漸致癡呆”，《石室秘錄·卷六·禾病》[8]云:“痰勢(shì)最盛，呆氣最深”均指出AD為痰濁內(nèi)生、上蒙輕竅而致神機(jī)失用，其病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，以脾腎虧虛、痰瘀阻滯為本，上蒙清竅、腦竅失養(yǎng)為標(biāo)，從而出現(xiàn)“呆病”“愚癡”“善忘”等證，臨床治療AD中，常采用祛痰化瘀、補(bǔ)腎健脾和溫脾通絡(luò)的治療思路，針刺百會(huì)、足三里和豐隆等穴，取得了一定療效[9]。本研究將圍繞AD精神癥狀、腸道菌群和針刺療法三者的相關(guān)性展開(kāi)討論，即從腸道菌群角度探討針刺治療AD精神癥狀的應(yīng)用，探討針刺或許能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群從而治療AD精神癥狀，為臨床治療AD精神癥狀提供新的思路。

1 腸道菌群的研究進(jìn)展

人體含有復(fù)雜而動(dòng)態(tài)的微生物群落，與人類(lèi)構(gòu)成共生關(guān)系。腸道菌群是人體最大的微生物群落，包含的微生物種類(lèi)超過(guò)1 000種、數(shù)量超過(guò)10～14個(gè)[10]。腸道菌群種類(lèi)繁多，主要由放線(xiàn)菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、厚壁菌門(mén)和變形菌門(mén)4個(gè)門(mén)類(lèi)組成。微生物群及其基因組在神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，人類(lèi)腸道菌群組成的改變與多種神經(jīng)精神疾病有關(guān)，包括抑郁癥、自閉癥和帕金森癥。腦-腸軸是聯(lián)系腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的橋梁，使得胃腸道功能不僅受大腦調(diào)控，亦可反作用于大腦[12]。

2 腸道菌群參與AD精神癥狀的生物學(xué)機(jī)制

AD作為一類(lèi)中樞損傷疾病，除其特有的認(rèn)知功能障礙外，還包括躁動(dòng)、抑郁、冷漠與攻擊性等一系列精神癥狀[11]，焦慮和抑郁在早期AD中很常見(jiàn)，并可能隨著病情的發(fā)展而惡化，且其精神癥狀也會(huì)誘導(dǎo)或加重AD的疾病進(jìn)程。據(jù)統(tǒng)計(jì)，AD患者的精神障礙可能會(huì)通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis，HPA axis)，增加腎上腺糖皮質(zhì)激素的分泌，導(dǎo)致大腦海馬區(qū)的神經(jīng)元活性降低或者死亡，從而加重認(rèn)知障礙[13]。腸道菌群可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)、內(nèi)分泌及免疫通路，對(duì)腦的生理功能產(chǎn)生影響，這些機(jī)制并不是互相獨(dú)立或者相護(hù)排斥，而是協(xié)同發(fā)生的[14]，具體如下。

2.1 神經(jīng)調(diào)控

腸道菌群影響中樞情緒、記憶和行為等功能，主要是通過(guò)腸神經(jīng)系統(tǒng)(Enteric nervous system，ENS)和迷走神經(jīng)。研究顯示，腸道菌群可調(diào)節(jié)ENS神經(jīng)元的電生理閾值，影響ENS從腸道傳遞到大腦的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)信號(hào)[15]。行為學(xué)研究表明，乳酸菌菌株的攝入通過(guò)迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)小鼠的情緒行為，改善空間記憶，切斷迷走神經(jīng)的小鼠沒(méi)有神經(jīng)化學(xué)和行為學(xué)之間的效應(yīng)[16]。此外，雙歧桿菌的代謝物可降低腸神經(jīng)細(xì)胞的興奮性，激活迷走神經(jīng)通路將信號(hào)傳輸?shù)酱竽X造成焦慮行為[17]。

2.2 內(nèi)分泌調(diào)控

腸道菌群可調(diào)節(jié)腸黏膜內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的各種激素，如生長(zhǎng)素釋放肽、胃泌素、食欲素、甘丙肽、胰多肽和膽囊收縮素等，這些激素肽可以直接作用于大腦，影響宿主的行為活動(dòng)[18]。微生物內(nèi)分泌學(xué)研究顯示，一些兒茶酚胺類(lèi)激素(如多巴胺、去甲腎上腺素等)可在腸道菌群中發(fā)現(xiàn),提示兒茶酚胺可能是聯(lián)系腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵物質(zhì)[19]。

2.3 免疫調(diào)控

腸道及其內(nèi)臟相關(guān)淋巴組織構(gòu)成人體最大的免疫器官，在外界病原體和內(nèi)部生物環(huán)境之間形成了一個(gè)至關(guān)重要的防御屏障。腸道菌群在腸道中進(jìn)行一系列復(fù)雜的代謝活動(dòng)，部分代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸等參與機(jī)體的中樞炎癥反應(yīng)[20]。腸道菌群可以通過(guò)調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞分化不同的亞型和相關(guān)免疫因子來(lái)調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)免疫應(yīng)答過(guò)程，在調(diào)節(jié)大腦的認(rèn)知功能和情緒方面發(fā)揮著積極的作用[21]。更重要的是，腸道某些正常菌群缺失會(huì)導(dǎo)致血腦屏障的結(jié)構(gòu)發(fā)育缺陷以及血腦屏障高通透性改變[22]。

3 針刺干預(yù)對(duì)腸道菌群的影響

3.1 針刺可調(diào)節(jié)腸道的菌群結(jié)構(gòu)

脾胃是氣機(jī)升降的樞紐，脾胃的消化吸收、免疫防御等功能與腸道菌群關(guān)系密切，針刺天樞、太沖和上巨虛等調(diào)節(jié)氣機(jī)的腧穴，可恢復(fù)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)[23]。電針不同疾病的動(dòng)物模型，均可檢測(cè)到其腸道菌群結(jié)構(gòu)的良性改變。電針能提高潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠的腸道菌群中乳酸桿菌和毛螺科菌含量，降低雙酶梭菌的含量,從而降低大鼠的疾病活動(dòng)指數(shù)[24]。電針動(dòng)脈粥樣硬化家兔腸道菌群紊亂狀態(tài)有所改善，乳酸桿菌、雙歧桿菌增加，大腸桿菌減少，腸道菌群恢復(fù)穩(wěn)態(tài)[25]。電針?lè)逝中∈蠛?，發(fā)現(xiàn)其酸桿菌、藍(lán)藻、擔(dān)子菌、真菌、克拉霉菌及球囊菌增多，而梭桿菌、厚壁菌、螺旋菌、熱袍菌、纖維芽孢桿菌和脫鐵桿菌減少；電針治療后，模型組腸道菌群逐漸向正常組過(guò)渡，腸道菌群結(jié)構(gòu)組成的相對(duì)豐度變化明顯改善，并且其規(guī)律性變化與針刺時(shí)間有關(guān)[26]。

3.2 針刺干預(yù)腸道菌群的神經(jīng)途徑

組織形態(tài)學(xué)已證實(shí)，穴位處存在豐富的神經(jīng)纖維和游離的神經(jīng)末梢感受器，針刺腧穴可刺激與經(jīng)絡(luò)有直接關(guān)聯(lián)的植物神經(jīng)，改善腸道功能，調(diào)節(jié)腸道菌群[27]。針刺大鼠足三里、內(nèi)關(guān)、脾俞及腎俞，提示針刺不同神經(jīng)節(jié)段穴位均能不同程度地激活迷走神經(jīng)背核，調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)[28]。針刺小鼠上巨虛和天樞等通過(guò)ENS改善小鼠的胃腸運(yùn)動(dòng)，且上巨虛和天樞影響ENS中不同類(lèi)型的神經(jīng)元的效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[29]。針刺足三里和胃俞穴可以使胃腸肌間神經(jīng)叢一氧化氮合酶(NOS)的活性恢復(fù)到正常水平，加快胃腸道功能的恢復(fù)。針刺夾脊穴，可調(diào)節(jié)植物神經(jīng)，對(duì)腸道功能紊亂有明顯的改善作用[30]。此外，耳針可刺激迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)內(nèi)臟功能[31]。

3.3 針刺干預(yù)腸道菌群的內(nèi)分泌途徑

大腦是影響腦腸軸的最大器官，而腸道是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的中心器官，腸道菌群參與了腦腸軸的功能反應(yīng)[32]。針刺可糾正HPA軸平衡，緩解應(yīng)激反應(yīng)，以及促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Glial cell line-Derived Neurotrophic Factor，GDNF)的分泌，從而對(duì)腸道菌群產(chǎn)生影響。處于應(yīng)激狀態(tài)下的機(jī)體會(huì)產(chǎn)生行為及腸道菌群變化等一系列反應(yīng)[33]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，針刺及電針治療均可糾正HPA軸平衡，從而改善疲勞程度、抑郁焦慮狀態(tài)，對(duì)心理及生理情況均有效[34]。針刺大鼠百會(huì)、神門(mén)和三陰交等穴位，結(jié)果顯示針刺可通過(guò)調(diào)節(jié)HPA軸相關(guān)激素水平起到鎮(zhèn)靜安神的作用[35]。GDNF可促進(jìn)胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)的生長(zhǎng)發(fā)育[36]，針刺通過(guò)促進(jìn)GDNF的合成與分泌，減輕大鼠神經(jīng)功能缺損和病理?yè)p害程度。

3.4 針刺干預(yù)腸道菌群的免疫途徑

針刺可以通過(guò)減輕腸道炎癥反應(yīng)改善腸道微生物代謝網(wǎng)絡(luò)。免疫所產(chǎn)生的炎性反應(yīng)能誘導(dǎo)腸道黏膜的免疫應(yīng)答，影響腸道分泌和屏障功能，導(dǎo)致腸動(dòng)力紊亂，引起腸道菌群失調(diào)，故減少炎性反應(yīng)是調(diào)整腸道菌群的關(guān)鍵[37-38]。電針干預(yù)營(yíng)養(yǎng)型肥胖小鼠的天樞、關(guān)元、后三里及三陰交等穴位后，其腦與腸組織中炎性因子白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-10和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)較模型組均降低，且針刺組TLR4蛋白分布密度明顯低于模型組，而異常菌門(mén)顯著恢復(fù)，提示電針能調(diào)節(jié)肥胖的慢性炎性反應(yīng)，積極消除慢性炎性反應(yīng)[39]。臨床實(shí)驗(yàn)也得到了類(lèi)似的結(jié)果[40],針刺天樞、足三里及大橫等穴位，發(fā)現(xiàn)針刺可促進(jìn)Th17/Treg細(xì)胞免疫平衡，抑制患者腸道黏膜炎性損害，改善腸道菌群失調(diào)[41]。

4 針刺脾胃腧穴論治AD精神癥狀

針刺治療AD精神行為癥狀時(shí)，考慮到“痰瘀”而針刺足三里及豐隆，不僅可以提高療效，還能進(jìn)一步減少?gòu)?fù)發(fā)和新發(fā)病癥的出現(xiàn)[42]。李樹(shù)通等[43]以祛痰通瘀，虛實(shí)兼顧為法，針刺聯(lián)合西藥(奧氮平)治療AD精神行為癥狀，其有效率明顯高于單純西藥組。應(yīng)堅(jiān)[44]等研究顯示，針刺能改善老年性癡呆的精神行為癥狀,其中對(duì)淡漠、抑郁焦慮和偏執(zhí)觀念癥狀改善明顯。針刺可改善AD患者的認(rèn)知功能和精神癥狀，從脾胃論治AD可取得一定的療效[45]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在臨床針刺治療AD中，足陽(yáng)明胃經(jīng)和足太陰脾經(jīng)的使用率分別為9.47%、6.28%[46]，且足三里穴的使用頻率高達(dá)53.60%，豐隆穴達(dá)27.20%，臨床治療AD的核心對(duì)穴為足三里-百會(huì)[47]。有研究采用頻數(shù)分析法，統(tǒng)計(jì)出AD患者的氣短、大便溏薄、懶言聲低和面色萎黃等脾胃癥狀均可達(dá)30%左右[48]。為進(jìn)一步探索針刺治療AD的胃腸途徑機(jī)制，張韌[49]選取百會(huì)、四神聰、印堂及懸鐘，配以足三里、中脘和豐隆治療30例痰濁蒙竅型AD患者，有效率為86．67% 。劉會(huì)安等[50]以“益智化濁”立法，化濁組取中脘、豐隆和內(nèi)關(guān)捻轉(zhuǎn)瀉法，涌泉、人迎和風(fēng)池穴采以捻轉(zhuǎn)補(bǔ)法；傳統(tǒng)組取百會(huì)、風(fēng)池、大鐘及神門(mén)穴，使用捻轉(zhuǎn)補(bǔ)法，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(64%：40%)。

在AD的臨床治療上，多注重選取脾、胃經(jīng)上的腧穴,如足三里、陰陵泉、豐隆、脾俞及胃俞等，均取得了較好的療效[51]。綜上所述，脾胃為后天之本、氣血生化之源,脾為諸虛之本,脾胃虛弱是導(dǎo)致AD的根本原因。由虛而致痰濁血瘀,痰瘀互結(jié),加速AD形成。因此,選穴用方上，應(yīng)當(dāng)考慮祛瘀滌痰、瀉肝實(shí)脾和益腎調(diào)神[52]，可提高針刺治療AD及其精神癥狀的療效。

5 小 結(jié)

當(dāng)今研究AD往往都聚焦在改善AD患者的認(rèn)知功能，但精神癥狀也是AD患者的主要臨床癥狀之一，而且對(duì)治療和看護(hù)AD患者帶來(lái)了極大的困難。腸道菌群可通過(guò)神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫途徑調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其組成的改變與多種神經(jīng)精神疾病有關(guān)，這與中醫(yī)理論十分契合，如《辨證錄·卷四·呆病門(mén)》[53]提出：“痰積與腦中，盤(pán)踞于心外，使神明不清而成呆病”，明確指出呆病由痰而生。針刺對(duì)AD精神癥狀的治療療效顯著，而腸道菌群可能是針刺調(diào)節(jié)AD精神障礙的重要中介之一，在針刺治療AD精神癥狀中起著放大效應(yīng)。針刺可通過(guò)腦-腸軸調(diào)節(jié)腦腸肽的激活和釋放，實(shí)現(xiàn)對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)和腸道菌群的調(diào)控，增強(qiáng)益生菌的療效或配合微生態(tài)制劑調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂[54]，還可改善宿主功能，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)益生菌的利用[24]。

因此，未來(lái)研究及臨床治療AD及其精神癥狀時(shí)，可結(jié)合“腦病生于痰”“腦-腸軸”等理論，從腸道菌群入手，發(fā)揮針灸治療腦病及脾胃病的優(yōu)勢(shì)，選穴用方上著重考慮補(bǔ)氣健脾、祛瘀滌痰，以神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫調(diào)控途徑為路線(xiàn)，從腸道菌群相關(guān)理論研究針刺干預(yù)AD精神癥狀的機(jī)制，從而為今后治療AD提供新的方法。