李嘉

目前一線抗抑郁藥包括不同種類約十余種,一般藥物2～4 周開始起效,如4～6 周無效,可改用同類其他藥物或作用機制不同的另一藥物,換藥需緩慢疊加［1］。最廣泛應(yīng)用的SSRIs 類藥物對重癥抑郁患者有效率約為50%,且常伴隨多種不良反應(yīng)。藥物基因組學(xué)研究顯示細胞色素P450 酶基因多態(tài)性可通過影響代謝水平進而影響療效與毒性反應(yīng)。利用現(xiàn)有的研究指導(dǎo)此類患者選藥可減少潛在不良反應(yīng)發(fā)生率,改善治療反應(yīng)［2］。本文將針對抑郁癥概念以及相關(guān)臨床癥狀,治療藥物的選擇現(xiàn)狀和基因檢測指導(dǎo)下抗抑郁藥選擇的可實施性進行闡述。

1 概述

1.1 抑郁癥 抑郁癥作為一種使患者持久處于低落情緒狀態(tài)的心境障礙疾病類型,隨著人均社會壓力的增加呈現(xiàn)出上升狀態(tài)。此類疾病雖已被證實可以治愈,但有多數(shù)治愈患者出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的情況,足以證實抑郁癥存在頑固性。該疾病存在較多典型癥狀,臨床常表現(xiàn)為思維遲緩以及意志活動減弱等,除此外,還能夠影響患者對生活的熱情度,誘發(fā)消化系統(tǒng)疾病與精神障礙。最常見的是睡眠質(zhì)量降低,注意力障礙和交流困難。通過具體的癥狀表現(xiàn)以及精神障礙診斷統(tǒng)計手冊第四版(DSM-IV)、國際疾病分類-10(ICD-10)2 個診斷標準可以及時明確癥疾病。

1.2 抑郁癥治療藥物 抑郁癥的治療通常采取藥物和心理治療為主,癥狀嚴重的患者聯(lián)合兩種治療方式可以提高治愈率。臨床常用抗抑郁藥物類型較多,主要有去甲腎上腺素、5-羥色胺、特異性5-羥色胺能抗抑郁藥等幾種大的類型。但常規(guī)方法下選擇抗抑郁藥無法達到較高的治療效果,使用后同樣會導(dǎo)致不同程度的安全事件,最常見的是藥物不良反應(yīng)。除了藥物安全事件,抗抑郁藥選擇不合理還會直接影響治療效果,有時甚至導(dǎo)致治療失敗。根據(jù)近年來基因檢測技術(shù)在抗抑郁藥物選擇中應(yīng)用以來,已經(jīng)證實,基因檢測選擇抗抑郁藥物可以在常規(guī)選藥的基礎(chǔ)上提升25%～30%的有效性。這種技術(shù)尤其針對首次治療失敗的患者,在二次選擇藥物治療時可起到指導(dǎo)性作用。但因為這種技術(shù)在臨床上尚處于探索階段,應(yīng)用范圍不廣泛。

在此背景下,本院臨床藥師結(jié)合相關(guān)指南探索精神科藥學(xué)服務(wù)模式,開展了以藥學(xué)問診、基因檢測報告分析、療效監(jiān)護、不良反應(yīng)監(jiān)護、藥物重整及患者和家屬用藥教育為框架的精神科個體化用藥服務(wù)。本文著重闡述基因檢測指導(dǎo)下的抗抑郁藥個體化用藥方案制定。

2 典型病例

2.1 臨床資料 患者女,22 歲,診斷：抑郁狀態(tài)。曾服用艾司西酞普蘭最高20 mg/d 總計8 個月,依從性佳,情緒略好轉(zhuǎn),但整日嗜睡,無法恢復(fù)正常生活。入院心電圖回報竇性心律不齊,異常節(jié)律心電圖。醫(yī)師考慮換用舍曲林或氟西汀改善動力、提高覺醒,同時尋找對艾司西酞普蘭療效不理想的原因,避免在同類藥物中盲目尋找,向本院臨床藥師提請抗抑郁藥基因檢測。

2.2 基因檢測輔助抗抑郁藥個體化方案制定流程 醫(yī)師依據(jù)患者既往用藥史、本次治療重點、患者生理特點及經(jīng)濟條件等,按需申請抗抑郁藥物、抗癲癇藥物等套餐項目。臨床藥師對患者和家屬行藥學(xué)問診,口腔拭子采樣后送檢上述檢驗所,返回報告后依據(jù)重點訴求,結(jié)合基因檢測結(jié)果制定患者個體化給藥方案供臨床參考,并跟蹤患者藥物治療情況,按需持續(xù)完善治療方案。

2.3 結(jié)果分析 臨床藥師分析患者基因檢測結(jié)果認為：①患者SLC6A4 基因型為突變純合型(SS),對艾司西酞普蘭應(yīng)答不是最佳(2 級證據(jù))［3］；②其CYP2C19基因型為慢代謝型,藥物代謝速率顯著減慢,可能使艾司西酞普蘭藥物濃度高于安全治療濃度,導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)風(fēng)險增加,推薦其減半初始劑量,并滴定至應(yīng)答或換用不主要經(jīng)CYP2C19 代謝的藥物［4］；③患者使用說明書最高劑量連續(xù)服用8 個月,依從性佳,但療效不理想且出現(xiàn)嗜睡、竇性心律不齊癥狀,符合指南中推薦的足量足療程換藥原則［5］；建議緩慢減停艾司西酞普蘭,換用其他一線藥物,避免選用經(jīng)相同代謝酶CPY2C19 代謝的舍曲林［6］；④推薦優(yōu)先考慮無受SLC6A4 基因型影響證據(jù)同時具有改善動力作用的去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)類藥物度洛西汀或文拉法辛；⑤患者FKBP5 基因型為突變純合型(GG),對文拉法辛應(yīng)答不是最佳(2B 級別證據(jù))［7］,因此在SNRIs中推薦度洛西汀；⑥因度洛西汀具有去甲腎上腺素再攝取抑制作用,可能產(chǎn)生心動過速的不良反應(yīng)(≥0.1%和＜1%),臨床藥師建議在換藥增量期間密切監(jiān)測患者心率,增量后當(dāng)日或次日監(jiān)測心電圖。

醫(yī)師采納建議,選擇度洛西汀30 mg,q.d.,后逐漸增至30 mg,b.i.d.,5 周后患者復(fù)查心電無異常,癥狀好轉(zhuǎn)出院。

3 討論

抗抑郁藥的選擇之所以重要,是因為抗抑郁藥種類較多,但患者群體存在個性差異,在不清楚服藥個體對藥品代謝能力的情況下有可能導(dǎo)致不同程度的不良反應(yīng)［8］,而造成嚴重不良反應(yīng)的幾率也存在8%,嚴重不良反應(yīng)可導(dǎo)致患者喪失基礎(chǔ)的生理機能,風(fēng)險性較大。除此外不同人群服用同一種藥物最終見效時間也有一定差異性。關(guān)于抗抑郁藥的使用劑量同樣受多重因素的影響,其中包括了患者的體質(zhì)量、性別以及年齡,是否有合并癥,服藥前同時要評估患者的各個臟器功能,是否有不同程度的肝腎功能損害［9］。抑郁癥存在一定的遺傳率,臨床用藥時需要加強對遺傳變異的檢測,單核苷酸多態(tài)性(SNP)可決定個體遺傳差異,占人類遺傳變異的近90%,因此人體對藥物代謝能力的差異性也因此有了區(qū)分。根據(jù)代謝快慢分為野生型純合子的快代謝型(EM),突變型雜合子的中間代謝型(IM),突變純合子的慢代謝型(PM)。不同基因個體臨床用藥后血藥濃度也有差異,根據(jù)基因的多態(tài)性分別選擇抗抑郁藥,可使其有效降低藥物毒性,與治療有較大的意義同時也是提高用藥安全性的重要舉措。

在藥物代謝方面,抗精神病藥物、抗抑郁藥物等臨床一線用藥中,經(jīng)肝CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4 酶代謝藥物眾多,肝藥酶的不同代謝類型決定了不同藥物在體內(nèi)能否處于適當(dāng)濃度。在臨床應(yīng)用中,可能出現(xiàn)在較低劑量下即表現(xiàn)出高血藥濃度時容易發(fā)生的不良反應(yīng)。FDA 在藥品多種說明書中也標注了西酞普蘭、氟西汀等一線抗抑郁藥物代謝型基因組學(xué)信息,我國部分抗抑郁藥品說明書(如：草酸艾司西酞普蘭)中也標明：已發(fā)現(xiàn)經(jīng)CYP 2C19 代謝的慢代謝者,本品的血漿濃度是快代謝者的2 倍。因此,在選藥過程中依據(jù)患者肝藥酶類型選藥可減少非廣泛代謝型患者因血藥濃度異常導(dǎo)致的療效不足或低劑量下即發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險［10］。

在療效與不良反應(yīng)方面,與精神藥物作用密切相關(guān)的轉(zhuǎn)運體為單胺轉(zhuǎn)運體,突觸前單胺轉(zhuǎn)運體屬SLC6基因家族,其中SLC6A4 HTTLPR LL 基因型與SS 型或LS 型相比,在一線抗抑郁藥中應(yīng)答率或緩解率更高；ABCB1(rs2235040)位點的相關(guān)研究顯示,T 等位基因與C 等位基因相比,與抑郁障礙患者使用西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林及文拉法辛后發(fā)生的不良反應(yīng)相關(guān),推測與其對五羥色胺再攝取抑制劑的耐受相關(guān)；FKBP5(rs4713916)位點的研究表明對情感障礙患者而言,A 等位基因與G 等位基因相比,服用西酞普蘭、伏硫西汀、米氮平、帕羅西汀、選擇性五羥色胺再攝取抑制劑或文拉法辛應(yīng)答更佳(2B 級證據(jù))；HTR1A(rs6295)、HTR2A(rs7997012)、HTR2C(rs1414334)均為五羥色胺受體相關(guān)的基因位點,分別與對帕羅西汀、文拉法辛和西酞普蘭的應(yīng)答以及奧氮平的代謝不良反應(yīng)風(fēng)險相關(guān)；MC4R(rs489693)的AA 基因型則與抗精神病藥物的更高體重增加風(fēng)險相關(guān)；DRD2(rs1799732)GG 基因型與del 基因型相比有更高的抗精神病藥物不良反應(yīng)風(fēng)險［11］。

病例中,醫(yī)師依據(jù)經(jīng)驗選擇了臨床廣泛應(yīng)用的艾司西酞普蘭,該藥物相互作用少,安全性較好,常規(guī)劑量服用艾司西酞普蘭少見(≥1/1000 至＜1/100)心動過速,罕見心動過緩。患者常規(guī)劑量服用后出現(xiàn)竇性心律不齊。基因檢測結(jié)果指示患者對該藥物應(yīng)答不佳且代謝減慢,且對同樣受SLC6A4 影響較大的其他5 種SSRIs 類藥物治療反應(yīng)不佳,據(jù)此推薦,醫(yī)師選用具有雙通道藥理機制且相應(yīng)酶代謝型正常的SNRIs 類藥物輔助臨床決策,收到臨床好評,也為精神科臨床藥師提供了新醫(yī)改下的服務(wù)思路。