祝紅興,王琴,張翥

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州450046;2.河南省阜外華中心血管病醫(yī)院,河南 鄭州451450)

免疫球蛋白A(Ig A)腎病是我國常見的慢性腎小球疾病,占原發(fā)性腎小球疾病的45.3%,其中青壯年患者占80%[1],主要臨床表現(xiàn)為血尿伴或不伴有蛋白尿,約5%的患者表現(xiàn)為腎病綜合征,約有1/3的患者在發(fā)病10年后發(fā)展成終末期腎病(ESRD),是導(dǎo)致我國尿毒癥患者的主要原因。目前Ig A 腎病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,西醫(yī)缺乏特異性治療。張翥教授是阜外華中心血管醫(yī)院腎內(nèi)科主任,華西醫(yī)院腎病博士,從事中西醫(yī)腎病臨床、科研、教學(xué)工作40余年,學(xué)驗(yàn)俱豐,對(duì)Ig A腎病的診治進(jìn)行了深入研究,特別對(duì)于臨床表現(xiàn)為腎病綜合征,腎臟病理表現(xiàn)為Lee氏分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)的中重度Ig A 腎病有獨(dú)特的見解。筆者有幸跟師張翥教授,獲益匪淺,現(xiàn)將其治療中重度Ig A腎病的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 基于中重度IgA腎病的病理特點(diǎn)闡述中醫(yī)發(fā)病病機(jī)

中醫(yī)無IgA腎病病名的記載,根據(jù)其水腫、血尿、尿少甚至無尿等臨床表現(xiàn),多將其歸于“水腫”“腎風(fēng)”“血尿”“癃閉”等范疇?！端貑枴ご谭ㄕ摗吩疲骸罢龤獯鎯?nèi),邪不可干。”《素問·評(píng)熱病論》云：“邪之所湊,其氣必虛?！睆堲憬淌谡J(rèn)為正氣虧虛是發(fā)病內(nèi)因,尤以腎氣虛為著。腎主水,主封藏,司開闔,腎虛則固攝失司,精微外泄,氣化無權(quán),水液停滯,故可見蛋白尿、血尿、少尿甚至無尿等癥狀。腎虛在中重度Ig A腎病病理上的主要表現(xiàn)為腎小球硬化,腎小管萎縮,腎間質(zhì)纖維化,腎小動(dòng)脈玻璃樣變,最終進(jìn)展為腎單位減少?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》云：“年四十而陰氣自半,起居衰矣?！薄瓣帤狻奔茨I之精氣,從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度可認(rèn)為是腎臟的結(jié)構(gòu)和功能,腎臟主要由腎單位構(gòu)成?！端貑枴ねㄔu(píng)虛實(shí)論》又云：“精氣奪則虛?！比说木珰鉁p少屬于虛證,故腎臟病理有效腎單位的減少可認(rèn)為是Ig A腎病的腎虛征象。

《讀醫(yī)隨筆》中有云“葉天士謂久病必治絡(luò)……血絡(luò)之中必有瘀血”,中醫(yī)亦有“久病入絡(luò)為血瘀”的觀點(diǎn),而Ig A 腎病起病隱匿,發(fā)展緩慢,病程較長,久病多夾虛夾瘀,血絡(luò)瘀阻。中醫(yī)認(rèn)為“氣為血之帥,血為氣之母”,氣能行血,氣虛則行血無力,瘀阻脈絡(luò),久而瘀血入絡(luò),腎絡(luò)不通,以致血尿經(jīng)久不愈。腎臟血流豐富,易受血流動(dòng)力學(xué)影響,而生瘀血?，F(xiàn)代研究證實(shí)Ig A 腎病患者體內(nèi)存在血液高凝、高黏、血液流變性異常的狀態(tài),可促進(jìn)腎內(nèi)微血栓形成,引起腎臟微循環(huán)障礙,減少腎組織的血液灌注,使腎小球的濾過功能下降,從而證實(shí)了中醫(yī)瘀血的存在[2]。血瘀在中重度Ig A腎病病理上主要表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管狹窄閉塞、毛細(xì)血管袢皺縮、塌陷及腎小球毛細(xì)血管壁斷裂、腎小球毛細(xì)血管內(nèi)微血栓形成、球囊粘連等。

張翥教授通過對(duì)中重度Ig A 腎病病理特點(diǎn)的分析,認(rèn)為腎虛血瘀為本病發(fā)病的基本病機(jī),為運(yùn)用益腎活血方治療中重度Ig A 腎病提供了理論基礎(chǔ)。

2 結(jié)合中藥現(xiàn)代藥理學(xué)作用機(jī)制自擬益腎活血方

張翥教授從腎虛血瘀的基本病機(jī)出發(fā),以益腎活血為基本治則,并結(jié)合中藥現(xiàn)代藥理學(xué)作用機(jī)制自擬益腎活血方。藥物組成：黃芪60 g,川芎、白術(shù)、白芍各20 g,積雪草30 g。方中重用黃芪為君藥,補(bǔ)氣升陽利水;川芎為臣藥,活血化瘀通絡(luò);白術(shù)健脾益氣利水,白芍養(yǎng)血斂陰,積雪草清熱利濕為佐使藥,既助君藥利水之功,又防諸藥溫燥之性。五藥合用,寒熱平調(diào),共奏補(bǔ)氣活血之功。

黃芪味甘、性溫,具有托毒生肌、補(bǔ)氣升陽、利水消腫、益衛(wèi)固表等功效。黃芪含有皂苷、黃酮、多糖等多種有效成分,具有降低血液黏稠度、調(diào)節(jié)血脂血糖及雙向調(diào)節(jié)免疫功能,增加腎血流量,減輕腎小管及腎間質(zhì)的損傷,減輕炎癥反應(yīng)等[3]。黃芪的作用機(jī)制可能與抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,降低腎組織轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β1)、Toll樣受體4(TLR4)等相關(guān)信號(hào)因子的表達(dá)有關(guān),從而減緩腎小球內(nèi)膜病理變化,改善腎臟纖維化,抑制系膜增生,改善腎小球血管內(nèi)皮功能,降低蛋白尿,保護(hù)腎功能[4-5]。川芎味辛、性溫,功效為活血行氣、祛風(fēng)止痛,其主要成分阿魏酸哌嗪能調(diào)節(jié)血管痙攣、抗血小板聚集及抑制纖維蛋白合成,改善凝血機(jī)制,降低血液黏稠度,預(yù)防血栓形成,能減少腎小球上皮下免疫復(fù)合物沉積、減輕足細(xì)胞損傷、抑制腎小球基底膜增厚,還可以促進(jìn)血管擴(kuò)張,增加腎臟灌注,促進(jìn)腎小球功能恢復(fù),保護(hù)腎功能[6]。黃芪、川芎合用,可增強(qiáng)補(bǔ)中益氣、利水祛濕、活血消腫之功。白術(shù)性溫、味甘苦,能健脾益氣,燥濕利水,其主要有效成分多糖具有抗氧化、調(diào)節(jié)免疫的功能,可降低免疫炎性因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及氧化應(yīng)激相關(guān)因子超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)的水平,減輕腎臟損傷[7]。黃芪、白術(shù)合用,可增強(qiáng)健脾燥濕之功,兼助陽利水。白芍平肝止痛,養(yǎng)血調(diào)經(jīng),斂陰止汗,其含有的白芍總苷通過抑制MCP-1、TNF-α等因子的表達(dá),可抑制炎癥反應(yīng),同時(shí)可以抗氧化應(yīng)激,改善腎組織纖維化,保護(hù)足細(xì)胞,減少尿蛋白,延緩腎小球硬化的進(jìn)展,保護(hù)腎功能[8-9]。積雪草味苦辛、性寒,能清熱利濕,消腫解毒。瘀血是腎臟病遷延不愈的主要病理因素,積雪草的活血作用尤為有效,其主要含有三萜類、苷類、生物堿等成分,通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β1的表達(dá),顯著減少細(xì)胞外基質(zhì)合成與分泌,減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷,改善腎血流量,延緩腎纖維化[10-13]。諸藥合用,健脾益腎、化瘀通絡(luò)之功更顯。

3 中西并重,優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)

張翥教授在運(yùn)用中醫(yī)藥理論的同時(shí),注重現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于Ig A 腎病治療的研究進(jìn)展,強(qiáng)調(diào)各取所長,優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。中重度Ig A 腎病病理損傷較重,一般治療(包括控制血壓、飲食等)、單用ACEI＋ARB類藥物治療效果較差,須選擇合適有效的免疫抑制劑。他克莫司屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的一種,不僅可以抑制T 細(xì)胞核因子去磷酸化,阻斷IL-2、IL-2R、IFN-γ等基因的轉(zhuǎn)錄,發(fā)揮免疫抑制作用,還可以穩(wěn)定足細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu),維持足細(xì)胞功能,減少蛋白漏出[14]。張翥教授給予益腎活血方臨證加減的同時(shí),基于腎臟病理表現(xiàn)及他克莫司的作用機(jī)制,選擇他克莫司治療中重度Ig A 腎病,中西并重,優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。他克莫司在早期顯著減少尿蛋白、緩解病情方面作用顯著,而中藥可明顯減輕他克莫司的不良反應(yīng),如益腎活血方中重用黃芪,可提高機(jī)體免疫力,降低運(yùn)用免疫抑制劑感染風(fēng)險(xiǎn)。益腎活血方可增加腎臟灌注,改善循環(huán),減少使用他克莫司發(fā)生的腎毒性風(fēng)險(xiǎn);出現(xiàn)腹痛腹瀉、惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)時(shí),可加用四君子湯健脾和胃,降逆止嘔。在使用他克莫司時(shí),可同時(shí)給予中成藥五酯軟膠囊,五酯軟膠囊可明顯提高他克莫司的血藥濃度,從而減少他克莫司用量,降低治療成本[15]。

4 病案舉隅

患者,女,32歲,2018年4月12日初診。主訴：顏面部及雙下肢水腫3個(gè)月余。患者3個(gè)月前感冒后出現(xiàn)顏面部及雙下肢水腫,至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,查尿常規(guī)：蛋白(＋＋＋),隱血(＋＋＋)。血漿白蛋白26 g/L。24 h尿蛋白定量4.1 g。腎穿刺病理結(jié)果提示：彌漫系膜增生性Ig A 腎病,Lee氏分級(jí)Ⅳ級(jí)。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予足量激素口服治療,未見明顯好轉(zhuǎn),遂至張翥教授門診就診,查尿常規(guī)：蛋白(＋＋＋),隱血(＋＋＋),24 h尿蛋白定量4.5 g。血生化：血肌酐70μmol/L,尿素4.1 mmol/L,血漿白蛋白28 g/L,總蛋白56 g/L?，F(xiàn)癥見：顏面部及雙下肢水腫,自汗,腰酸乏力,食少納呆,面色晦暗,舌暗苔薄,舌下脈紫,脈細(xì)澀。西醫(yī)診斷：Ig A 腎病。中醫(yī)診斷：水腫。辨證：脾腎虧虛,瘀血阻絡(luò)。給予他克莫司膠囊(Astellas Ireland Co.Limited,國藥準(zhǔn)字J20150101,0.5 mg/粒)口服,每日2次,每次1 mg;五酯軟膠囊(四川禾正制藥有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)字Z10983013,11.25 mg/粒)口服,每日3次,每次1 粒。中醫(yī)治法：健脾補(bǔ)腎,活血通絡(luò),處方：黃芪60 g,白術(shù)、川芎、白芍、積雪草、茯苓各20 g,15劑,每日1劑,水煎早晚分服。

2018年4月28日二診：24 h尿蛋白定量2.8 g,血漿白蛋白35 g/L。顏面部及雙下肢輕度水腫,腰酸、自汗緩解,體力明顯增加,納眠可,舌紅苔薄白,脈細(xì)澀,繼續(xù)前方案治療。

2018年5月15日三診：24 h尿蛋白定量1.28 g,血漿白蛋白38 g/L。顏面部及雙下肢水腫減退,無明顯不適,舌紅苔薄白,脈沉細(xì),上述中藥處方去茯苓繼服,他克莫司及五酯軟膠囊用藥方案不變。

2018年6月1日四診：24 h尿蛋白定量0.32 g,血漿白蛋白40 g/L。諸癥皆除,后他克莫司逐漸減量,每月減0.5 mg,中藥繼服。他克莫司減停同時(shí)停用五酯軟膠囊。1年內(nèi)隨訪,未復(fù)發(fā)。

5 小結(jié)

張翥教授在中醫(yī)辨證論治理論指導(dǎo)下,結(jié)合西醫(yī)中重度Ig A 腎病的病理特點(diǎn),將本病的病機(jī)歸為腎虛血瘀,并參考中藥現(xiàn)代藥理學(xué)作用機(jī)制自擬益氣活血方,同時(shí)使用他克莫司聯(lián)合治療,中西結(jié)合,優(yōu)勢(shì)互補(bǔ),在臨床中取得很好的療效,值得在臨床中推廣運(yùn)用。