劉文波 余群英 姜登釗 宋英培 周 瑜

(九江學院藥學與生命科學學院， 江西 九江 332000)

藥物的研究與開發(fā)是一個長周期、高投入、高風險而又學科聯(lián)系密集的系統(tǒng)工程。在過去的數(shù)十年中，隨著計算機技術的迅速發(fā)展以及其他多門學科的加入，計算機輔助藥物分子設計逐漸完善并趨于成熟，出現(xiàn)了多項成功的設計案例，不僅大大縮短了新藥的研發(fā)周期而且還提高了成功率[1]。目前，國內外許多大型藥物研發(fā)部門，在藥物的研發(fā)過程中，最大程度利用計算機技術和手段來預測藥物靶點、明確作用位點、評估藥物的藥代動力學性質及藥物毒理學等[2]。藥物設計學的理論和應用研究已成為藥物分子設計過程中非常重要的環(huán)節(jié)，也是醫(yī)藥及生物行業(yè)從業(yè)者的必備技術之一。《藥物設計學》是在藥物研究和開發(fā)的實踐中形成的一門綜合性的交叉學科，課程涉及基礎化學、藥物化學、生物化學、生物學、結構生物學、分子生物學、計算機科學、藥理學和毒理學等多學科知識[3]。它以藥物化學為基礎，以發(fā)現(xiàn)新型藥物分子為目標，其研究內容包括先導化合物的發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化及其所涉及的理論、技術和方法，將藥物設計中的傳統(tǒng)理論、方法與現(xiàn)代科學技術前沿相結合[4]。目前，全國多所高校及科研院所已經開展了藥物設計學的教學工作，如復旦大學、山東大學等均有多年開設本課程的經驗[5]。作者所在的九江學院藥學與生命科學學院也將此門課作為藥學本科專業(yè)的選修課程。該門課程信息量大，知識更新速度快，對學生的實踐操作能力要求較高。我們的藥物設計學課程以闡述藥物設計知識為主，并開設了以課題項目為導向的藥物設計實驗，從理論和實踐兩個方面同時對學生進行培養(yǎng)，經過幾年的教學探索與實踐，取得了較好的教學效果。

1 授課平臺

《藥物設計學》是一門復雜并且具有很強實踐性的課程，上課需要在計算機房，并有一定的軟硬件設施才能進行，因此課程的第一項重要內容就是授課平臺的構建。本課程的授課依托作者的科研平臺，該科研平臺擁有高性能DELL T280 服務器15臺，并配備Mastro10.2、Discovery Studio4.0、ChemBioOffice_Ultra_2010和Moe等藥物分子設計專業(yè)軟件。上述平臺條件完全能夠支撐該課程的開展。

2 教學內容設計

本校針對藥學本科專業(yè)開設的藥物設計學課程，共計16個課時。通過參考徐筱杰等人編著的《計算機輔助藥物分子設計》、郭宗儒編著的《藥物分子設計》和白東魯與沈競康主編的《新藥研發(fā)案例研究—明星藥物如何從實驗室走向市場》等代表性的教科書，同時到其他高校進行調研，再根據(jù)筆者多年從事新型藥物分子設計研究的經驗，制定了適宜的教學方案。

教學方案包括：理論課時(6學時)，簡單闡述藥物設計基本概念及基本思想，藥物設計方法(分別包括基于配體和受體的藥物設計)，先導化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化，最后重點講解分子對接、藥效團模型構建、定量構效關系(RSAR)及藥物設計成功案例。在理論課講述過程中，教師要重視課件設計、制作。具體的方法有：利用專業(yè)的分子模擬軟件包(VMD，PyMOL，Moe)，將課本上抽象枯燥的知識，例如生物大分子結構，用形象鮮艷的三維立體圖全方位進行展示；將蛋白質、受體、酶、核酸等大分子的微觀運動，或者配體小分子與這些受體大分子之間相互作用的動態(tài)過程通過生動形象的3D動畫來展現(xiàn)。上述方法使原來抽象、枯燥的教學內容變得形象、具體、富有趣味性，不僅可以引起學生對教學內容的關注，激發(fā)他們對該課程的強烈興趣，還可以拓寬學生的思維，有助于提高教學效果。

為了增加教學的效率和學生積極性，筆者還采取了以下教學措施：引導學生通過網(wǎng)絡資源和論壇(科學網(wǎng)、小木蟲論壇、分子模擬論壇等)等多種資源渠道，對軟件實戰(zhàn)操作中遇到的具體問題，尤其是對常見藥物分子數(shù)據(jù)庫、蛋白質結構數(shù)據(jù)庫等的熟練掌握與分析應用，進行討論、交流和學習；引導學生學會處理分析這些海量的數(shù)據(jù)，并要求學生熟練掌握常用繪圖分析軟件，如 Origin 8.0、Chendraw 12.0及Sigmaplot 12.0等，以提高他們對數(shù)據(jù)的分析判斷能力，以便他們從日常工作中學會數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析和繪圖；通過課后問卷調查，聆聽學生對本課程的反饋建議，進行歸納總結，結合課程培養(yǎng)目標，及時調整課堂教學內容和方式方法；采用學習通軟件，加強課后與學生的線上與線下互動，增加教學效果。

實踐學時(10學時)是課堂教學的主要授課重點。實踐課主要借助Maestro、DS、Moe、chemoffice2010等軟件，邊講解邊操作。授課內容包括小分子數(shù)據(jù)庫的構建、Glide、HipHop藥效團、3D-QSAR以及學生自己構思的設計性實驗。整個教學內容安排由簡到難，循序漸進，環(huán)環(huán)相扣，便于學生理解。實驗所用的軟件均為藥物設計專業(yè)認可，且部分能夠得到免費的資源。在教學實踐環(huán)節(jié)采用的都是經典的成功案例及近5年收錄的具有代表性的相關科研論文所用的方法，例如親環(huán)素A抑制劑的設計、H1受體拮抗劑的設計、ATP作用位點抑制劑的設計等。因此，通過實踐教學，學生不僅對藥物設計的理論知識有了更深入的理解掌握，對藥物設計主要工具有所接觸并掌握，并且他們以后還可以利用這些軟件自行開展簡單的藥物設計研究。

3 項目式教學

項目式教學是指在老師的引導下，將一個相對獨立的項目交由學生自己處理，信息的收集、方案的設計、項目實施及最終評價都由學生自己負責，學生通過該項目的進行，了解并把握整個過程及每一個環(huán)節(jié)中的基本要求[6，7]，遵循“以項目為主導、教師為指引、學生為主體”的原則，實現(xiàn)師生共同取得進步的目的。教學模式主要分為項目確定、擬定實驗方案、教學項目組討論、學生修訂實驗方案、項目實施和考核及成績評定等六個環(huán)節(jié)。

在項目確定中，學生自主查找文獻確定設計題目或教師根據(jù)自己研究課題設計出若干個子課題項目，項目要要求合理、有前期基礎和可實現(xiàn)性；再按照學生自愿的原則組合項目組，每組4～5人左右，并選出負責人；最后將上述課題項目發(fā)放給各個項目組。在該階段確定了如下題目：基于PTP1B和PPAR雙靶點抑制劑的設計、以血凝素為靶點的抗流感病毒藥物設計、新型神經氨酸酶抑制劑的設計、基于ZINC數(shù)據(jù)庫抗AD藥物的虛擬篩選、基于AChE和BACE-1雙重抑制的抗AD藥物設計、基于芐基哌啶結構的抗AD藥物設計等課題項目，這些項目的可行性均較高，易于操作。

在擬定實驗方案階段，鼓勵學生自主查閱文獻，根據(jù)理論學習及前期文獻積累，初步擬出項目方案，分析項目實施的目的、項目研究內容、實驗可行性、實驗關鍵技術、項目進度等內容，明確是否具備達到該研究目標的資源條件，撰寫項目申請表。

在教學項目組討論階段，由教學項目組教師評價學生項目方案及操作的可行性?？尚械呐鷾?，不可行的指出問題重新設計。

在學生修訂實驗方案階段，對于初次評審未通過的方案， 學生根據(jù)返回意見修改方案，并再次提交給評審教師進行評審，直至項目方案獲得評審通過。

在項目實施階段，學生按項目方案中的實施計劃，依照其中的時間安排完成該項目。項目完成后，學生書寫結題報告，并制作幻燈片講述項目結果。若項目組在方案實施中遇到問題，可咨詢指導教師，要求指導教師給學生一些相關提示，充分調動學生思考問題，并鼓勵探究式的學習策略。同時指導教師要定期檢查項目進度，保證項目正常進行。

在項目考核階段，采用項目答辯的形式。答辯成績由教師評定(50%)和項目組互評(50%)構成。要求從項目前期研究總結(20分)、實驗方案的可行性(40分)、結果分析(40分)三個方面評判，實現(xiàn)成績的量化。答辯成績即為最終期末成績。

4 結論

基于計算機輔助的藥物分子設計技術的飛速發(fā)展為生物醫(yī)藥行業(yè)的快速發(fā)展開辟了廣闊的前景。因此，以計算機輔助藥物設計為主要內容的藥物設計學是近些年來發(fā)展迅猛、應用越來越廣泛、影響越來越深遠的一個綜合學科。本院根據(jù)科研動態(tài)、學科發(fā)展及社會人才需求，在《藥物設計學》課程中，合理地采取項目式教學，將抽象的理論知識變得具體化，突出重點，有很強的實踐性，便于學生理解和接受，培養(yǎng)了學生的創(chuàng)新思維和獨立工作能力，推進了藥學專業(yè)學生在藥物研發(fā)領域的創(chuàng)新能力和科研素質的培養(yǎng)。