朱佑敏，陸珊珊，林靈軍

（浙江美諾華藥物化學(xué)有限公司，浙江紹興 312369)

苯環(huán)上的氫元素性質(zhì)本質(zhì)上是一致的，替代一元取代物也是唯一不變的。但是，在親電取代期間，后續(xù)的基團(tuán)會表現(xiàn)出三種情況，即對位、間位和鄰位情況。結(jié)合實踐經(jīng)驗可以發(fā)現(xiàn)，三個不同位置被取代，最終所產(chǎn)生的結(jié)果也是不盡相同的，多數(shù)情況下第二個取代基進(jìn)入的位置，是一元取代苯上基團(tuán)起到?jīng)Q定性作用導(dǎo)致，而這種取代行為即是定位效應(yīng)。綜合分析藥物合成中有機(jī)定位效應(yīng)應(yīng)用情況，有助于提升藥物合成水平，推動我國制藥工程更高層次發(fā)展。

1 定位效應(yīng)的作用

根據(jù)相關(guān)實驗結(jié)果證明，依據(jù)定位效應(yīng)將較為常見的基團(tuán)細(xì)化兩個部分，即鄰位和對位定位基，以及間位定位基。一般情況下，鄰位和對位定位屬于推電子基團(tuán)范疇，伴隨著苯環(huán)鄰位和對位電子數(shù)量的逐步增加，促使親電取代反應(yīng)進(jìn)一步加快，并且對苯環(huán)產(chǎn)生活化作用。間位定位是吸電子基團(tuán)，促使苯環(huán)產(chǎn)生鈍化反應(yīng)，由于電子云密度特性，加快親電取代反應(yīng)速度[1]。

就定位效應(yīng)的原理來看，準(zhǔn)確預(yù)測三種取代物，二元取代苯環(huán)可以形成兩個取代基，進(jìn)入到定位效應(yīng)的位置后，第三個取代基位置需要結(jié)合現(xiàn)有取代基動態(tài)調(diào)整。兩個取代基定位效應(yīng)有沖突，依據(jù)相應(yīng)規(guī)律來確定。首先，活化基團(tuán)定位能力強(qiáng)化，如果與鈍化基團(tuán)能力差異較大，依照順序排列是NH2、OH，OR、NHCOR，苯基、甲基，最后是間位定位基。如果兩個基團(tuán)均屬于鈍化基團(tuán)，按照鈍化能力較強(qiáng)的順序來確定。如果兩個基團(tuán)均處于間位下，中間位置不可避免受到影響和限制，只有特殊情況下會出現(xiàn)取代問題[2]。

定位效應(yīng)的作用鮮明，一方面是預(yù)測反應(yīng)的產(chǎn)物，另一方面是明確指出合成路線，提升藥物合成效率，最大程度上規(guī)避過程有分離可能性。

2 藥物合成中有機(jī)定位效應(yīng)的應(yīng)用

藥物合成過程中，需要依據(jù)相應(yīng)定律進(jìn)行展開，部分藥物合成中會經(jīng)過鹵化、取代、氧化、復(fù)合多個環(huán)節(jié)，過程較為繁瑣、復(fù)雜，所產(chǎn)生的化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行中脫離不開定位效應(yīng)的影響。因此，在藥物合成中一個必須要貫徹執(zhí)行的因素則是定位效應(yīng)，彼此之間的關(guān)系十分緊密。如苯環(huán)在氯甲苯酸合成過程中，兩個取代基在苯環(huán)對位位置，羧基位置反而在間位，在化學(xué)反應(yīng)中考慮到烷基的定位效應(yīng)，要求首要一點是替換苯烷基為甲苯，然后進(jìn)一步鹵化反應(yīng)，取代一氯代物，在氧化反應(yīng)后轉(zhuǎn)變?yōu)轸然鵞3]。

在藥物合成過程中，如何有效提升定位效應(yīng)作用，應(yīng)進(jìn)一步深化研究分析。以氨基水楊酸鈉藥物為例，在具體藥物合成期間，離不開定位效應(yīng)輔助藥物合成[4]。具體過程中，甲苯屬于原料，借助硫酸和濃硝酸進(jìn)行共熱處理，獲得硝基甲苯，與煙硫酸產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，獲得2-甲基-5-硝基苯磺酸，進(jìn)一步同NaOH發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，獲得2-甲基-5-硝基苯磺酸鈉，加熱后獲得2-甲基-5-硝基苯酚鈉，CH3I發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，獲得2-甲基-5-硝基苯甲醚，進(jìn)一步與酸性高錳酸鉀發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，被其氧化成2-甲氧基-4-硝基苯甲酸，與Fe和HCl發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，獲得了2-甲氧基-4-氨基苯甲酸，同HI發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，可以產(chǎn)生2-羥基-4-氨基苯甲酸，最后環(huán)節(jié)是同NaHCO3發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，獲得的物質(zhì)即是氨基水楊酸鈉。

在藥物合成期間，應(yīng)該深入研究藥物合成路線，同時明確定位效應(yīng)在其中所起到的重要作用和影響。發(fā)煙硫酸和硝基甲苯在產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)期間，進(jìn)入到二甲基無硝基苯磺酸的階段，可以發(fā)現(xiàn)一個特殊現(xiàn)象，即兩個硝基代替了苯環(huán)上原本的甲基[5]。究其根本，是由于苯環(huán)甲基的鄰對位定位基，而從本質(zhì)上來看，磺酸基和硝基則屬于間位定位基，硝基取代甲基對位早就在藥物合成前就已經(jīng)實現(xiàn)。故此磺酸基沒有選擇的上鄰位，而硝基憑借著間位定位基的特性，開始在甲基兩側(cè)任意選擇。由此看來，通過上述分析得到一個結(jié)論，藥物合成過程中磺酸基代替了甲基的鄰位位置[6]。

在藥物β-受體阻斷劑塞利洛爾藥物合成過程中，氨基苯乙醚和N的作用，形成了N-?；?，促使氨基的鄰、對位定位效應(yīng)大大降低，但是反作用于氨基鄰位空間位組，后面的化學(xué)反應(yīng)是在酚羥基鄰位發(fā)生。如果付-克反應(yīng)先進(jìn)行，N-?；磻?yīng)后產(chǎn)生，那么表明酚羥基、氨基鄰位可以同時發(fā)生乙酰化反應(yīng)，但是生成的物質(zhì)成分較為復(fù)雜。

在美沙拉嗪藥物合成過程中，以水楊酸作為原料合成，融入硝基進(jìn)行還原反應(yīng)。合成期間，水楊酸苯環(huán)確定位置上反應(yīng)，然后硝化反應(yīng)后形成，本質(zhì)上可以將其看作是親電取代反應(yīng)。在經(jīng)過反應(yīng)后，硝酸會形成一定的產(chǎn)物和雜質(zhì)，入侵苯環(huán)，同離子分離后，進(jìn)一步同硝基充分融合。需要注意的是，硝基合成反應(yīng)，最終到達(dá)的位置很大程度上取決于氧酸產(chǎn)物特性，從定位角度來系統(tǒng)分析，全面掌握藥物合成過程。

在喹諾酮類藥物合成過程，3-氯-4-氯苯胺作為重要的中間體，在具體合成中定位效應(yīng)的發(fā)揮，基于氯原子實現(xiàn)，根據(jù)具體情況在氯的對位上將硝基引入其中。在這個過程中，反應(yīng)條件控制不當(dāng)，不可避免地導(dǎo)致硝基進(jìn)入到其他位置，產(chǎn)生異構(gòu)體。化學(xué)反應(yīng)形成的異構(gòu)體，后續(xù)環(huán)節(jié)中卻難以有效去除，這些雜質(zhì)產(chǎn)物如果進(jìn)入人體后，即便藥物可以起到治療作用，但同時也會產(chǎn)生一定毒副作用。因此，在藥物合成過程中要加強(qiáng)質(zhì)量控制，明確統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格把控全過程，充分發(fā)揮定位效應(yīng)減少雜質(zhì)產(chǎn)生，對于藥物合成制造質(zhì)量的提升具有重要作用。

藥物合成過程較為復(fù)雜，受到諸多因素影響定位效應(yīng)在其中占據(jù)重要地位，息息相關(guān)，很大程度上影響著最終的藥品質(zhì)量，如果忽視定位效應(yīng)，藥物合成則缺少了可靠的保障。但是，不可避免地偶爾出現(xiàn)定位基取代中存在偏差問題，產(chǎn)生有害效應(yīng)，而定位效應(yīng)則有效彌補(bǔ)這一問題，提升藥物合成效果。

另外，結(jié)合上述問題分析，發(fā)現(xiàn)定位取代反應(yīng)對藥物生產(chǎn)品質(zhì)會產(chǎn)生較大的影響，加深定位效應(yīng)認(rèn)知，合理運用發(fā)揮，可以大大提升藥物生產(chǎn)率，為藥物純度進(jìn)一步提升做出貢獻(xiàn)。藥物合成過程中有多種路線可供選擇，但只有發(fā)揮定位效應(yīng)，保證路線選擇契合實際情況，綜合考量藥物反應(yīng)多種影響因素，才能最大程度上提升藥物合成效率，為藥品質(zhì)量提供保障。

3 結(jié)束語

綜上所述，制藥行業(yè)是我國經(jīng)濟(jì)社會持續(xù)發(fā)展的重要動力，面對新時期改革發(fā)展要求，應(yīng)進(jìn)一步提升藥品質(zhì)量，塑造良好的行業(yè)形象。這就需要在藥物合成中，加深定位效應(yīng)發(fā)揮，根據(jù)實際情況選擇合理的路線，促進(jìn)藥物合成，減少雜質(zhì)產(chǎn)生，提升藥物合成效率和質(zhì)量，為最終的藥品質(zhì)量提供堅實保障，帶來更大的經(jīng)濟(jì)效益。