段 婷，瞿鵬飛，瞿 浩，蔣金旭，洪仕君，邢豫明，姜焰凌，宋京風(fēng)，張榮平，王 蕊

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500;2.云南省公安廳刑偵總隊(duì)，云南 昆明 650228；3.昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院暨云南省天然藥物藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 昆明 650500)

藥物成癮是一種以強(qiáng)迫性自我覓藥行為為主的慢性復(fù)發(fā)性疾病，能引起藥物濫用的物質(zhì)包括管制的麻醉藥品、管制的精神藥物和其他包括煙草、酒精和揮發(fā)性有機(jī)溶劑等，以及各種類型的毒品。藥物成癮與神經(jīng)中樞獎(jiǎng)賞系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能改變、與學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的神經(jīng)回路和神經(jīng)元突觸可塑性變化等方面有關(guān)[1-2]，原本正常的尋找和使用藥物的行為，逐漸被巴甫洛夫條件反射建立的與藥物相關(guān)的條件刺激，誘發(fā)為刺激反應(yīng)習(xí)慣，強(qiáng)迫性覓藥行為的出現(xiàn)是前額葉皮質(zhì)對(duì)藥物尋求習(xí)慣控制性抑制缺失的結(jié)果[3]。藥物成癮對(duì)患者的身心健康造成嚴(yán)重?fù)p害，同時(shí)給公共衛(wèi)生安全帶來(lái)極大的危害，包括使用不潔針具引起的艾滋病和丙型肝炎病毒感染，以及藥物誘發(fā)的精神相關(guān)疾病等[4]。因此，藥物成癮的干預(yù)在現(xiàn)代藥理學(xué)研究當(dāng)中具有重要意義。目前，針對(duì)藥物成癮的主要治療方式有抗抑郁藥療法和安慰劑等強(qiáng)制戒斷療法，不僅達(dá)不到預(yù)期效果且復(fù)吸率極高[5]，傳統(tǒng)治療方法局限性較大，無(wú)法達(dá)到降低患者心理渴求的效果[6]，均不是有效根治性手段。

大麻二酚(cannabidiol，CBD)，是從大麻(cannabis sativa linn)中分離得到的一種重要化合物，是具有抗驚厥、抗焦慮、抗精神病、抗炎、抗風(fēng)濕和神經(jīng)保護(hù)等多種藥理作用的活性物質(zhì)。大量研究表明，CBD沒(méi)有精神活性，在癲癇、精神病、焦慮、運(yùn)動(dòng)障礙控制和老年癡呆癥等多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，發(fā)揮療效[7-8]，并且能通過(guò)抗炎作用以及上調(diào)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子預(yù)防和減輕腦部瘧疾引起的神經(jīng)系統(tǒng)和認(rèn)知功能的損害[9]。CBD對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用主要體現(xiàn)在抑制炎性細(xì)胞因子釋放、降低氧化應(yīng)激損傷、平衡金屬離子內(nèi)穩(wěn)態(tài)和干預(yù)神經(jīng)細(xì)胞凋亡信號(hào)靶點(diǎn)有關(guān)[7]。CBD對(duì)人類及其他物種毒性極低，使其成為治療多種神經(jīng)或精神疾病的良好候選藥物[8]。目前CBD在臨床上主要用于治療罕見的兒童癲癇疾病(如Lennox-Gastaut和Dravet綜合征)[10]。動(dòng)物研究表明，CBD可能對(duì)阿片類藥物和精神興奮劑等成癮有影響，而人類研究則初步證明CBD對(duì)大麻和煙草依賴有有益影響[11]。本文將對(duì)CBD干預(yù)藥物成癮的作用機(jī)理研究進(jìn)行綜述，期望今后在CBD對(duì)相關(guān)疾病治療方面以及新型藥物開發(fā)方面提供參考。

1 CBD通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)發(fā)揮干預(yù)藥物成癮作用

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(endocannabinoid system，ECS)是由大麻素受體(cannabinoid receptor，CBR)、內(nèi)源性大麻素(endocannabinoids，eCBs)以及合成、運(yùn)輸和降解eCBs的各種相關(guān)酶等組成的神經(jīng)調(diào)控系統(tǒng)，參與了許多生理和病理過(guò)程。大麻素受體主要由大麻素I型受體(cannabinoid 1 receptors，CB1R)和大麻素Ⅱ型受體(cannabinoid 2 receptors，CB2R)構(gòu)成，二者均屬于G蛋白耦聯(lián)受體(G-protein-coupled receptor，GPCR)。其中，CB1R主要分布于神經(jīng)獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的基底神經(jīng)節(jié)區(qū)、海馬CA錐體細(xì)胞層、大腦皮質(zhì)和小腦，以及外周神經(jīng)中。CB1R可能參與了成癮相關(guān)的認(rèn)知、記憶和運(yùn)動(dòng)控制的調(diào)節(jié)。CB2R主要分布于外周組織當(dāng)中，可能參與調(diào)節(jié)免疫抑制作用[12]。但是近年來(lái)，也有研究表明，大麻CB2R受體在中腦腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺神經(jīng)元中表達(dá)，并調(diào)節(jié)藥物引起的成癮相關(guān)行為[13]。CB2R受體激動(dòng)時(shí)可有效抑制炎性因子、保護(hù)神經(jīng)元、減緩神經(jīng)退行性病變等。CB1R和CB2R可能同時(shí)參與大麻素激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛作用的過(guò)程[14]，推測(cè)可能與鎮(zhèn)痛、抑郁癥等神經(jīng)類疾病有密切關(guān)系。由于CB1R和CB2R均可能通過(guò)在中樞神經(jīng)獎(jiǎng)賞系統(tǒng)和突觸可塑性中的作用，影響藥物尋求行為的習(xí)得、維持與復(fù)發(fā)，因此ECS成為治療藥物成癮的一個(gè)潛在目標(biāo)。

大部分大麻素類藥物通過(guò)激活中樞神經(jīng)和外周組織中的CBR發(fā)揮作用。但是早期研究認(rèn)為CBD與CB1R和CB2R的親和力低[15]，其作用常歸因于非大麻素受體系統(tǒng)機(jī)制。然而，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CBD干預(yù)可導(dǎo)致人類CB2R激動(dòng)劑CP55940的作用被拮抗，提示CBD可能對(duì)人類CB2R具有負(fù)向別構(gòu)作用[17]。還有研究表明CBD確實(shí)作為CB1R和CB2R的負(fù)向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(negative allosteric modulator，NAM)干擾受體活性[16-17]。自體海馬神經(jīng)元是一種內(nèi)源性大麻素信號(hào)傳導(dǎo)的典型神經(jīng)元模型，CBD在該模型中被作為CB1R的候選NAMs之一進(jìn)行測(cè)試，發(fā)現(xiàn)其能通過(guò)抑制去極化誘導(dǎo)的興奮抑制和促代謝型興奮抑制這兩種以大麻素介導(dǎo)的逆行突觸可塑性形式，從而間接影響興奮性傳遞，而不影響抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)B受體的信號(hào)傳導(dǎo)[16]。CB2R在中腦腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺神經(jīng)元中雖然只是少量表達(dá)，但是也能夠調(diào)節(jié)與藥物強(qiáng)化等成癮相關(guān)行為中多巴胺神經(jīng)元的功能興奮性。在小鼠模型通過(guò)刺激CB2R，可降低小鼠對(duì)酒精、尼古丁及可卡因的成癮性[13]。在CBD治療乙醇濫用的研究發(fā)現(xiàn)[18]，CBD降低了乙醇引起的小鼠體溫降低和拎尾動(dòng)作誘發(fā)的震顫，并且降低了乙醇的攝入量及其誘發(fā)的再次攝取行為，伏隔核的CB1R相關(guān)基因表達(dá)顯著降低，但CB2R相關(guān)基因表達(dá)則是顯著增加，推測(cè)內(nèi)源性大麻素水平的改變可能與CBD引起的神經(jīng)化學(xué)變化有關(guān)；同時(shí)，在使用CBD過(guò)程中，小鼠血液中乙醇濃度沒(méi)有發(fā)生改變，表明CBD是通過(guò)藥效學(xué)發(fā)揮干預(yù)精神活性物質(zhì)作用，展現(xiàn)其在治療酒精濫用中的潛力。

此外，瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道亞族V也參與調(diào)控了ECS。其中廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的瞬時(shí)受體電位香草酸亞型-1受體(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)，在認(rèn)知、記憶和運(yùn)動(dòng)控制的相關(guān)腦區(qū)，與CB1R高度共表達(dá)，可能參與突觸傳遞的可塑性。正常狀態(tài)下，TRPV1與eCBs中的花生四烯乙醇胺(anandamide，AEA)可產(chǎn)生弱結(jié)合。高濃度CBD作為CB1R弱反向激動(dòng)劑作用于ECS，成為TRPV1激動(dòng)劑，通過(guò)抑制脂肪酸酰胺水解酶(fatty acid amine hydrolase，F(xiàn)AAH)改變AEA的水解；當(dāng)AEA降解酶FAAH被抑制時(shí)，AEA對(duì)TRVP1的作用效率反而增加了。另一方面，TRPV1受體對(duì)FAAH產(chǎn)生藥理或基因水平作用，增加AEA、并降低另一種內(nèi)源性大麻素2-花生四烯酰甘油(2-arachidonoyl glycerol，2-AG)在相關(guān)腦區(qū)的濃度水平[19]。突觸后元件釋放的內(nèi)源性大麻素AEA和2-AG通過(guò)激活突觸末梢CB1R抑制興奮性谷氨酸(glutamic acid，Glu)的釋放，從而對(duì)神經(jīng)元的興奮性和抑制性進(jìn)行有效調(diào)節(jié)[20]。CBD通過(guò)調(diào)節(jié)ECS改變突觸間隙單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量和神經(jīng)元突觸可塑性，影響多種與成癮相關(guān)的神經(jīng)生理過(guò)程。

CBD的NAM活性為其治療藥物成癮的作用提供了可能的機(jī)制[16]，別構(gòu)調(diào)節(jié)劑通過(guò)改變GPCR原位信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，拓展了該類受體藥理學(xué)的作用。

2 CBD通過(guò)調(diào)節(jié)μ-和δ-阿片受體發(fā)揮干預(yù)藥物成癮作用

內(nèi)源性阿片系統(tǒng)包括了β-內(nèi)啡肽、腦啡肽和強(qiáng)啡肽構(gòu)成的內(nèi)源性阿片受體激動(dòng)劑肽家族，和被稱為μ、δ和κ的GPCR，以及非阿片受體與其內(nèi)源性配體痛敏肽。大多數(shù)阿片類藥物直接針對(duì)內(nèi)源性阿片系統(tǒng)，β-內(nèi)啡肽以及與嗎啡相似的藥物主要作用于阿片受體，天然存在的Met-和Leu-腦啡肽對(duì)δ-和μ-阿片受體具有高親和力。引起嗎啡成癮的主要原因與μ-阿片受體在脊髓以上水平產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效應(yīng)和欣快感有關(guān)，與呼吸興奮和焦慮有關(guān)的則是δ-阿片受體。嗎啡與μ-阿片受體結(jié)合對(duì)GABA神經(jīng)元產(chǎn)生抑制，進(jìn)而解除多巴胺(dopamine，DA) 能神經(jīng)元的抑制，促進(jìn)獎(jiǎng)賞系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)DA釋放及其與DA受體的結(jié)合并產(chǎn)生欣快感[21]。而CBD能調(diào)節(jié)與阿片類藥物濫用相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而有助于減少阿片類藥物替代治療引起的副作用。CB1R與μ-阿片受體共同位于伏隔核和背側(cè)紋狀體輸出投射神經(jīng)元中，這些投射神經(jīng)元與調(diào)節(jié)獎(jiǎng)賞效應(yīng)、目標(biāo)定向行為和與成癮有關(guān)的習(xí)慣形成相關(guān)[13,22]。有研究表明，CBD可能對(duì)μ-和δ-阿片受體結(jié)合產(chǎn)生別構(gòu)效應(yīng)。CBD對(duì)抑制紋狀體多巴胺攝取的效力也很低；它以變構(gòu)方式調(diào)節(jié)μ-和δ-阿片受體，在這樣的試驗(yàn)中，放射配體從原位結(jié)合位點(diǎn)的解離是由高濃度的原位配體和假定的別構(gòu)配體引起的，且改變了解離速度。此外，在通過(guò)分別和激動(dòng)劑3H-DAMGO和拮抗劑3H-naltrindole的動(dòng)力學(xué)結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，進(jìn)一步驗(yàn)證了CBD別構(gòu)調(diào)節(jié)μ-和δ-阿片受體[23]。一些動(dòng)物研究結(jié)果表明，CBD減輕了阿片類藥物依賴個(gè)體的提示誘導(dǎo)和藥物渴求[11]，臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究為繼續(xù)探索CBD治療阿片類藥物依賴提供了基礎(chǔ)。

3 CBD通過(guò)調(diào)節(jié)5-羥色胺受體發(fā)揮干預(yù)藥物成癮作用

5-羥色胺1A受體(5-hydroxytryptamine 1A serotoninergic receptors，5-HT1AR)廣泛分布于伏隔核、海馬及前額葉皮質(zhì)等腦區(qū)中，這些腦區(qū)與應(yīng)激和焦慮有關(guān)，5-HT1AR參與了包括抑郁、焦慮、恐慌和強(qiáng)迫障礙等多種生理和病理過(guò)程。CBD已被證明是5-HT1AR激動(dòng)劑，能減弱應(yīng)激反應(yīng)和強(qiáng)迫行為。在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究中，CBD在人類5-HT1AR中起激動(dòng)劑的作用，這在兩種相關(guān)的方法中得到了證明。首先，CBD是已知的5-HT1AR激動(dòng)劑，可增加guanosine-5’-O-(3-thio)triphosphate(GTPγS)與GPCR系統(tǒng)的結(jié)合；其次，在CBD激動(dòng)5-HT1AR過(guò)程中，CBD和5-HT都能降低環(huán)磷酸腺苷濃度[24]。在大鼠顱內(nèi)自我刺激實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，CBD有抑制嗎啡獎(jiǎng)賞促進(jìn)的效應(yīng)，這種效應(yīng)是通過(guò)激活中縫背核5-HT1AR介導(dǎo)的，提示CBD干擾了負(fù)責(zé)阿片類藥物急性增強(qiáng)特性表達(dá)的大腦獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制，故CBD可能能用于減弱阿片類藥物的獎(jiǎng)勵(lì)效應(yīng)[25]。這些研究提高了CBD用于治療長(zhǎng)期使用毒品導(dǎo)致的與應(yīng)激性損傷機(jī)制有關(guān)的精神疾病的可能性，如抑郁障礙和精神分裂癥等。

4 CBD通過(guò)降低谷氨酸毒性發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用

Glu是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在維持正常的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能方面扮演重要角色。Glu被釋放至突觸間隙，過(guò)度刺激N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)、2-amino-3-(4-butyl-3-hydroxyisoxazol-5-yl)propionic acid(AMPA)和海藻酸型(kainate-type，KA)受體，在神經(jīng)元傳遞、神經(jīng)可塑性和神經(jīng)病理異常等過(guò)程中起作用，引起神經(jīng)元死亡、代謝應(yīng)激和細(xì)胞內(nèi)鈣離子積累至毒性水平。CBD除了通過(guò)對(duì)突觸末梢CB1R的激活來(lái)抑制Glu在神經(jīng)間的傳遞[16，20]，還能降低Glu毒性使其發(fā)揮保護(hù)作用。在暴露于毒性水平Glu的大鼠皮層神經(jīng)元細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中研究了CBD的神經(jīng)保護(hù)作用，結(jié)果表明CBD及其他大麻素可以通過(guò)減少電壓門控鈣通道的鈣離子流入，從而降低Glu、NMDA、AMPA和KA受體介導(dǎo)的神經(jīng)毒性，而且CBD的神經(jīng)保護(hù)作用獨(dú)立于CBR，不被CBR拮抗劑所影響?？寡趸瘎┛梢灶A(yù)防Glu的毒性，在Fenton反應(yīng)體系和神經(jīng)元培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，CBD比抗壞血酸或α-生育酚對(duì)Glu神經(jīng)毒性的保護(hù)作用更強(qiáng)，表明它是有效的抗氧化劑，通過(guò)抗氧化方式降低Glu對(duì)神經(jīng)元的毒性作用[26]。

5 小結(jié)

綜上所述，CBD是一種具有多種藥理活性的外源性大麻素，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一系列病理生理變化中起到了關(guān)鍵性保護(hù)作用。而且CBD本身具有多種治療特性，如對(duì)應(yīng)激易感性和神經(jīng)毒性的保護(hù)作用，這些作用可間接輔助治療成癮障礙，有助于CBD成為治療藥物濫用的候選藥物。藥動(dòng)學(xué)研究表明，親脂性的CBD通過(guò)靜脈給藥后在體內(nèi)迅速分布，容易透過(guò)血腦屏障，因此，延長(zhǎng)了CBD在體內(nèi)的消除時(shí)間[27]。隨著新精神活性物質(zhì)種類不斷增加，治療藥物成癮也需要不斷尋找新方法，因此，需要進(jìn)一步研究來(lái)評(píng)估CBD作為干預(yù)成癮行為的藥物開發(fā)潛力。