盧關(guān)伊，李 斐，吳 寧，李 錦

（軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，神經(jīng)精神藥理學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100850）

藥物成癮是慢性復(fù)發(fā)性的腦疾病。精神活性物質(zhì)如嗎啡、甲基苯丙胺、可卡因、酒和煙草等濫用均可導(dǎo)致成癮。由于藥物成癮的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制尚不十分清楚，目前臨床上缺乏理想的治療方法和干預(yù)手段，導(dǎo)致成癮者復(fù)吸率居高不下，嚴(yán)重?fù)p害身心健康，并成為沉重的社會(huì)負(fù)擔(dān)［1］。外泌體是近些年來(lái)研究的熱點(diǎn)，作為一種新的細(xì)胞間交流方式，可調(diào)節(jié)包括神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的細(xì)胞分化、組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)和組織器官重塑等重要生理過(guò)程［2-5］。研究表明，外泌體與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如卒中［2-3，5-6］、腦腫瘤［2-4，7］、腦血管疾?。?-5，8］、精神分裂癥［5，9］和神經(jīng)退行性疾?。?-5，10-11］等的發(fā)生發(fā)展均密切相關(guān)，且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷［10-14］和治療［11-13，15-16］中發(fā)揮重要作用。但外泌體在藥物成癮中的研究起步較晚，目前研究較少。本文以成癮性精神活性物質(zhì)分類，包括阿片類、苯丙胺類、可卡因、酒和煙草等，對(duì)外泌體在藥物成癮中的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制、潛在治療手段及診斷候選生物標(biāo)志物等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為藥物成癮研究和診斷治療提供新思路。

1 外泌體概述

1983年，外泌體首次被報(bào)道。研究者發(fā)現(xiàn)，綿羊網(wǎng)織紅細(xì)胞在體外成熟過(guò)程中，會(huì)釋放囊泡狀結(jié)構(gòu)的小體［17］。1987年，JOHNSTONE等［18］將其命名為“外泌體”。外泌體是細(xì)胞外囊泡（extra-cellular vesicles，EV）的重要組成部分，但與其他EV如微囊泡（通過(guò)細(xì)胞出芽與細(xì)胞膜融合后直接脫落形成的囊泡）的形成機(jī)制不同。外泌體的形成源于細(xì)胞內(nèi)吞，是細(xì)胞內(nèi)溶酶體微粒內(nèi)陷形成的多囊泡體、經(jīng)多囊泡體外膜與細(xì)胞膜融合后釋放到胞外的囊泡［19-20］。此外，外泌體的大?。ㄖ睆?0～150 nm）與其他EV如微囊泡（直徑100～1000 nm）和凋亡小體（直徑100～5000 nm）存在差異，但由于結(jié)構(gòu)相似，現(xiàn)有方法提取分離得到的外泌體可能混有少量非外泌體性質(zhì)的小EV［19-20］。

多種細(xì)胞在正常及病理狀態(tài)下均可分泌外泌體，其可攜帶宿主細(xì)胞來(lái)源的核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等大量生物活性分子，在細(xì)胞間通訊中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用［21-22］。外泌體主要通過(guò)以下3種形式進(jìn)入靶細(xì)胞［21-23］：①細(xì)胞內(nèi)吞或直接與靶細(xì)胞融合；②外泌體表面配體直接與靶細(xì)胞膜表面受體結(jié)合；③外泌體表面蛋白經(jīng)蛋白酶水解后與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合。外泌體這種特異識(shí)別靶細(xì)胞的功能可以避免被隨機(jī)傳送，通過(guò)膜融合特異性轉(zhuǎn)移內(nèi)含物到特定的靶細(xì)胞發(fā)揮生物學(xué)活性，參與到機(jī)體免疫應(yīng)答、抗原提呈、細(xì)胞遷移、細(xì)胞分化和腫瘤侵襲等多種生理病理過(guò)程［21-24］。

2 外泌體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用

中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)包括神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞等幾乎所有細(xì)胞均可分泌外泌體。外泌體可以作為細(xì)胞通訊的信使，參與復(fù)雜的細(xì)胞間信息交流，以促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、維持神經(jīng)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)以及調(diào)節(jié)神經(jīng)元的功能等［2-6］。在過(guò)去10年里，許多研究集中于外泌體內(nèi)含物生物學(xué)活性的探討，特別是外泌體內(nèi)含的微 RNA（microRNA，miRNA）［25-26］。miRNA是一類由內(nèi)源基因編碼的長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，主要通過(guò)沉默遺傳信息的翻譯而抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的功能［27］。外泌體miRNA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用已被廣泛證實(shí)。研究表明，外泌體miRNA與腦腫瘤、卒中和神經(jīng)退行性疾病等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［4-12］。

外泌體廣泛存在于多種體液中，如血液、腦脊液和尿液等［12，28-29］。外泌體的脂質(zhì)雙層膜結(jié)構(gòu)可增強(qiáng)其內(nèi)含物的穩(wěn)定性，且在循環(huán)外泌體中可檢測(cè)到腦組織特異或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病特異的蛋白質(zhì)及miRNA［14，28-29］。鑒于循環(huán)外泌體具有無(wú)創(chuàng)、穩(wěn)定、特異性高等優(yōu)點(diǎn)，其作為診斷的候選生物標(biāo)志物在神經(jīng)退行性疾病［10-12，28，30］和腦腫瘤［14，31］等領(lǐng)域都有較好的進(jìn)展［13，29］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中，由于血腦屏障的存在，很多藥物無(wú)法到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮藥效，使得相關(guān)疾病缺乏有效的治療手段［16，29］。外泌體作為一種納米級(jí)別的EV，可穿越血腦屏障，逃避機(jī)體免疫反應(yīng)，不良反應(yīng)較少，因而具有成為治療載體的潛力［16，29］。目前，已有研究利用外泌體作為載體攜帶特定的蛋白［11，16］、miRNA［11-12，15-16］及小干擾RNA［11，16，32］，在治療神經(jīng)退行性疾病［11-12，14，30］和卒中［15-16，29］等多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中均有較好的進(jìn)展［1，16］。此外，利用干細(xì)胞來(lái)源的外泌體可保護(hù)和再生神經(jīng)元并增加突觸可塑性等，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的損傷修復(fù)中也發(fā)揮重要的作用［33-35］。

3 外泌體在成癮性精神活性物質(zhì)成癮中的作用

3.1 阿片類

阿片類精神活性物質(zhì)既包括非法的毒品如海洛因，又包括合法的處方麻醉性鎮(zhèn)痛藥物如嗎啡和芬太尼等。阿片類藥物除具有鎮(zhèn)痛、麻醉、止瀉和鎮(zhèn)咳的藥理作用外，同時(shí)具有成癮性和耐受性，濫用后易產(chǎn)生依賴。阿片受體是阿片類物質(zhì)發(fā)揮獎(jiǎng)賞作用的起始作用靶點(diǎn)，參與阿片類藥物成癮。因此，通過(guò)小干擾RNA干擾阿片受體相關(guān)蛋白的翻譯，可以干預(yù)阿片類藥物濫用相關(guān)的有害影響。目前，雖尚無(wú)關(guān)于外泌體直接參與阿片類藥物成癮的相關(guān)報(bào)道，但有研究者從神經(jīng)母細(xì)胞瘤分泌的外泌體中分離出來(lái)let-7家族的miRNA和其他一些被認(rèn)為可以調(diào)節(jié)阿片類藥物成癮效應(yīng)的miRNA分子［36］。已有研究表明，慢性嗎啡處理可時(shí)間依賴性地上調(diào)let-7表達(dá)，且下調(diào)let-7表達(dá)可降低μ亞型阿片受體水平，并減輕小鼠嗎啡慢性處理所致的鎮(zhèn)痛耐受［37］。以上研究提示，外泌體作為miRNA的載體，可能通過(guò)傳遞miRNA參與阿片類藥物的作用。據(jù)報(bào)道，利用表達(dá)神經(jīng)元特異性膜表面狂犬病毒糖蛋白肽改造后的外泌體，將μ阿片受體小干擾RNA經(jīng)靜脈給藥傳送至嗎啡條件性位置偏愛(ài)模型小鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，通過(guò)下調(diào)大腦中μ阿片受體表達(dá)水平，降低小劑量嗎啡引起的小鼠復(fù)吸行為［38］，這為治療嗎啡成癮復(fù)發(fā)提供一種全新的治療思路，并提示對(duì)外泌體進(jìn)行改造可能成為一種有效的組織特異性強(qiáng)和低免疫原性的靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳遞載體，為藥物成癮提供新的治療策略。

精神活性物質(zhì)濫用易導(dǎo)致人類獲得性免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染形成艾滋病。研究表明，阿片類物質(zhì)濫用會(huì)加速艾滋病患者的神經(jīng)損傷［39］。嗎啡依賴可引起HIV感染的猴基底神經(jīng)節(jié)miR-29b表達(dá)上調(diào)，神經(jīng)保護(hù)因子血小板衍生生長(zhǎng)因子β（platelet-derived growth factor-β，PDGF-β）表達(dá)下調(diào)，并加重神經(jīng)元的損傷［40］。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，嗎啡的這一作用是由外泌體介導(dǎo)的，嗎啡可加重HIV反式激活蛋白Tat介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞毒性反應(yīng)［40］。具體來(lái)講，嗎啡處理可上調(diào)HIV-tat蛋白（HIV密切相關(guān)的反式轉(zhuǎn)錄激活因子）感染的星形膠質(zhì)細(xì)胞外泌體中miR-29b的表達(dá)，且上述外泌體可被神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)化，引起miR-29b靶蛋白PDGF-β的表達(dá)降低，從而導(dǎo)致神經(jīng)元活性的降低［40］。因此，嗎啡可通過(guò)調(diào)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞外泌體miRNA，引起神經(jīng)元的損傷，但外泌體miRNA是否通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)損傷參與嗎啡成癮還需進(jìn)一步研究。

3.2 苯丙胺類

以苯丙胺和甲基苯丙胺等為代表的苯丙胺類精神興奮劑，具有興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥理作用，可引起嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，包括精神異常、急性中毒、依賴和戒斷綜合征等。目前僅有1篇文獻(xiàn)報(bào)道采用大鼠甲基苯丙胺條件性位置偏愛(ài)模型，發(fā)現(xiàn)甲基苯丙胺組大鼠血清外泌體miRNA和海馬組織的miRNA均發(fā)生差異表達(dá)［41］。雖然差異表達(dá)的miRNA不盡相同，但KEGG分析顯示，血清外泌體miRNA和海馬組織miRNA的潛在靶點(diǎn)均涉及谷氨酸能突觸可塑性功能的調(diào)節(jié)。此外，該研究還在血清外泌體及海馬中發(fā)現(xiàn)與成癮密切相關(guān)的miR-181a等表達(dá)上調(diào)。SABA等［42］研究發(fā)現(xiàn)，小鼠腹腔被動(dòng)注射苯丙胺5 d后，小鼠海馬、伏隔核和中腦腹側(cè)區(qū)miR-181a表達(dá)顯著上調(diào)，其中以海馬變化最為明顯，且海馬神經(jīng)元多巴胺信號(hào)的激活可誘導(dǎo)miR-181a表達(dá)，miR-181a過(guò)度表達(dá)可通過(guò)負(fù)性調(diào)節(jié)α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體亞單位2（AMPA receptor subunit 2，GluA2）的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)突觸功能。因此推測(cè)，外泌體可能通過(guò)其內(nèi)含的miRNA分子（如miR-181a）調(diào)節(jié)谷氨酸能突觸可塑性參與甲基苯丙胺成癮。此外，血清外泌體可反映甲基苯丙胺成癮病變腦區(qū)的miRNA的表達(dá)變化，提示其有作為成癮診斷的候選生物標(biāo)志物的潛力。另一方面，外泌體作為miRNA在外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的特定生物載體，可能通過(guò)在外周和中樞之間相互傳遞信息介導(dǎo)著一種持續(xù)的相互作用，共同調(diào)節(jié)苯丙胺類藥物成癮。這些外泌體miRNA及其下游靶基因的變化，為研究苯丙胺類藥物成癮的病理機(jī)制提供了新的途徑，但還需要進(jìn)一步研究。

3.3 可卡因

可卡因是從古柯葉中提取的天然的中樞興奮劑，是西方社會(huì)濫用最廣泛的毒品之一。在體內(nèi)，可卡因通過(guò)阻斷多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能，抑制多巴胺的重?cái)z取，導(dǎo)致大腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)傳遞持續(xù)興奮，使服用者產(chǎn)生欣快感并成癮［43］。目前有2項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，可卡因可增加外泌體的釋放。研究者收集清醒小鼠腦脊液進(jìn)行蛋白質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)急性可卡因給藥可使小鼠腦脊液中外泌體相關(guān)的蛋白表達(dá)增加［44］。CARONE等［45］研究發(fā)現(xiàn)，可卡因處理使膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞小EV的釋放量增加，且外泌體的釋放具有時(shí)間和濃度依賴性。

目前認(rèn)為，可卡因可通過(guò)降低谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（glutamate transporter-1，GLT-1）介導(dǎo)的細(xì)胞外谷氨酸重?cái)z取而影響谷氨酸突觸可塑性，這與可卡因渴求行為密切相關(guān)［46-47］。研究表明，神經(jīng)元可通過(guò)分泌外泌體將miR-124-3p轉(zhuǎn)移至星形膠質(zhì)細(xì)胞，這對(duì)維持星形膠質(zhì)細(xì)胞GLT-1蛋白表達(dá)至關(guān)重要［48］。因此推測(cè)，神經(jīng)元外泌體信號(hào)的改變對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的影響可能在可卡因成癮中發(fā)揮重要作用。采用選擇性標(biāo)記神經(jīng)元外泌體報(bào)告基因小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠經(jīng)可卡因自身給藥訓(xùn)練后，伏隔核（nucleus accumbens，NAc）內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元外泌體的內(nèi)化作用顯著降低，且這一現(xiàn)象可在消退訓(xùn)練后逆轉(zhuǎn)［49］。上述可卡因自身給藥模型不同階段NAc內(nèi)神經(jīng)元外泌體-膠質(zhì)細(xì)胞信號(hào)的動(dòng)態(tài)變化，為藥物成癮導(dǎo)致的膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙提供新的見(jiàn)解?；诂F(xiàn)有文獻(xiàn)對(duì)外泌體作為miRNA有效載體的支持，可卡因暴露不僅可以增加外泌體的分泌，且可能通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)元外泌體miRNA的釋放，影響膠質(zhì)細(xì)胞功能，參與可卡因成癮的病理過(guò)程。

3.4 乙醇

酒現(xiàn)已成為世界范圍內(nèi)被普遍濫用的物質(zhì)，酒的主要精神活性成分為乙醇，乙醇對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)如谷氨酸、多巴胺和內(nèi)源性阿片肽等神經(jīng)傳遞均有廣泛作用，長(zhǎng)期過(guò)度飲酒可出現(xiàn)酒依賴綜合征，即耐受性、戒斷癥狀和沖動(dòng)性覓酒行為等，且會(huì)引起周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。研究者采用鼻內(nèi)給予人干細(xì)胞來(lái)源的外泌體處理長(zhǎng)期乙醇攝入的大鼠，發(fā)現(xiàn)其可進(jìn)入大鼠腦內(nèi)并減輕乙醇誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激，增加NAc內(nèi)GLT-1的表達(dá)，并可顯著抑制大鼠乙醇的攝入及戒斷后的復(fù)吸［50］。有研究表明，酒精濫用會(huì)損傷膠質(zhì)細(xì)胞的功能［51］。CRENSHAW等［52］發(fā)現(xiàn)，乙醇不但顯著影響小膠質(zhì)細(xì)胞系BV2細(xì)胞形態(tài)、存活和蛋白表達(dá)，還可影響小膠質(zhì)細(xì)胞外泌體的生成及內(nèi)含蛋白的變化。最近研究發(fā)現(xiàn)，乙醇以Toll樣受體4依賴的方式增加小鼠原代培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞小EV的釋放及其炎癥相關(guān)蛋白（NF-κB-p65、NLRP3、胱天蛋白酶1和白細(xì)胞介素1β）及miRNA（如miR-146a，miR-182和miR-200b）的含量；通過(guò)miRNA的功能分析發(fā)現(xiàn)，變化的miRNA參與炎癥通路相關(guān)的多種基因的調(diào)控［53］。此外，上述星形膠質(zhì)細(xì)胞衍生的小EV可被新生小鼠皮質(zhì)神經(jīng)元所內(nèi)化，通過(guò)增加神經(jīng)元炎癥蛋白環(huán)氧合酶2和miRNA（如miR-146a）的水平觸發(fā)神經(jīng)元凋亡［53］。以上研究表明，膠質(zhì)細(xì)胞外泌體可能通過(guò)導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和損傷，啟動(dòng)及放大神經(jīng)元炎癥反應(yīng)與酒精濫用有關(guān)，但尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。

目前，關(guān)于酒精調(diào)節(jié)的小EV內(nèi)含物的變化在非神經(jīng)元細(xì)胞中的作用已被廣泛證實(shí)［54-55］。酒精濫用除產(chǎn)生依賴外，酒精性肝損傷同樣是不可忽視的臨床疾病之一［56］。在酒精中毒患者和乙醇暴露的大、小鼠血漿中，均發(fā)現(xiàn)小EV釋放增加及其藥物代謝酶CYP2E1等含量顯著升高，且血漿外泌體或小EV中CYP2E1的升高可通過(guò)激活凋亡信號(hào)通路等促進(jìn)肝細(xì)胞以及肝外細(xì)胞如單核細(xì)胞等死亡［55，57］。另外，循環(huán)外泌體中的miRNA（如miR-27a等）被認(rèn)為是酒精性肝炎的潛在標(biāo)志物［58-59］。

乙醇也是一種已知的致畸原，在懷孕期間飲酒會(huì)導(dǎo)致胎兒酒精綜合征。miRNA在酒精誘導(dǎo)的胎兒發(fā)育變化中的潛在作用已被早期的文獻(xiàn)所綜述［60］。目前研究者采用一種從母體血漿中分離胎兒神經(jīng)元外泌體的新方法，通過(guò)檢測(cè)外泌體內(nèi)神經(jīng)相關(guān)蛋白的改變，可在妊娠早期檢測(cè)到由于孕婦大量飲酒而造成的胎兒神經(jīng)防御功能的下降［61］，這為妊娠早期無(wú)創(chuàng)檢測(cè)胎兒大腦發(fā)育及神經(jīng)損傷提供了重要參考。綜上所述，循環(huán)外泌體及其內(nèi)含物可反映酒精引起的炎癥反應(yīng)以及妊娠早期胎兒大腦的神經(jīng)發(fā)育及損傷，提示循環(huán)外泌體具有預(yù)測(cè)酒精成癮導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的生物學(xué)標(biāo)志的潛力。

3.5 煙草

吸煙與多種疾病的發(fā)生相關(guān)，如呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病和癌癥等。已有大量研究表明，香煙提取物處理可影響外泌體或小EV的分泌及其內(nèi)含物組成的改變［62-63］。鑒于香煙成分可直接入肺，其在慢性阻塞性肺病和肺癌的病理生理中的重要作用已被證實(shí)［64］。煙草作用于大腦的主要成分是尼古丁，可以認(rèn)為吸煙成癮的實(shí)質(zhì)就是尼古丁成癮，目前僅在尼古丁處理的巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)外泌體miR-21-3p上調(diào)，其可能通過(guò)靶向磷酸酯酶及張力蛋白同源物，增加血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖，而加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展［65］。但目前尚未見(jiàn)尼古丁成癮與外泌體的相關(guān)研究。尼古丁的成癮性歸因于大腦中表達(dá)的神經(jīng)元煙堿型乙酰膽堿受體的激活，特別是在韁核區(qū)域［66］。已有研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠尼古丁自身給藥模型中引起韁核區(qū)四十多種miRNA的表達(dá)發(fā)生變化［67］；在另一項(xiàng)研究中，嚙齒類動(dòng)物尼古丁的攝入與miR-542-3p水平下調(diào)及煙堿型乙酰膽堿受體β2亞基的表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)［68］。越來(lái)越多的研究表明，miRNA介導(dǎo)的煙堿型乙酰膽堿受體表達(dá)的升高與尼古丁成癮有關(guān)，尼古丁成癮引起韁核區(qū)miRNA的表達(dá)變化是否部分通過(guò)外泌體所介導(dǎo)需進(jìn)一步研究。

4 總結(jié)與展望

目前大量研究表明，外泌體參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展及損傷修復(fù)過(guò)程，但外泌體在藥物成癮中的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制及診斷治療方面的研究還相對(duì)不足，屬于嶄新的領(lǐng)域。初步研究提示，阿片類、苯丙胺類、可卡因、酒和煙草等成癮性精神活性物質(zhì)不但可調(diào)節(jié)外泌體的分泌，還可通過(guò)影響細(xì)胞間通訊，如通過(guò)改變外泌體內(nèi)miRNA表達(dá)及傳遞而影響神經(jīng)元炎癥、損傷和突觸可塑性等，可能在藥物成癮中扮演重要角色。此外，外泌體攜帶有益于治療的小干擾RNA可穿過(guò)血腦屏障，作為一種強(qiáng)有力的靶向性藥物載體，有助于減輕嗎啡成癮復(fù)吸。采用外泌體干細(xì)胞應(yīng)用于酒精成癮的治療也有一定的進(jìn)展。另一方面，外泌體因可透過(guò)血腦屏障并攜帶反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)生理病理狀態(tài)相關(guān)的miRNA等活性分子、且能穩(wěn)定存在于體液中的特點(diǎn)，使神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷方面的研究進(jìn)展迅速，但目前尚無(wú)關(guān)于外泌體作為藥物成癮狀態(tài)診斷的候選生物標(biāo)志物的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。因此，進(jìn)一步深入研究外泌體的合成釋放及其介導(dǎo)的細(xì)胞間信息交流，將有助于闡明藥物成癮的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，為其診斷治療提供新策略，具有廣闊的發(fā)展前景。