代曉莉，李向萌，趙文萍，賈辛未

（1. 河北大學附屬醫(yī)院 心血管內科，河北 保定 071030 ；2. 河北大學，河北 保定 071002）

隨著我國人口老齡化加劇，心房顫動帶來的社會負擔會越來越重[1]。反復發(fā)生心房顫動可大幅度增加卒中概率，造成認知功能減退和血管性癡呆，增加住院率，影響患者預后。心房顫動引發(fā)血流動力學、房室非同步、累及房室和室性機械功能障礙，嚴重時出現(xiàn)心力衰竭和心臟猝死，病死率明顯升高。流行病學調查顯示，一般人群中心房顫動發(fā)病率為1%，49 歲以下、60 ～70 歲和80 歲以上人群中分別為0.12% ～0.16%、3.70% ～4.20% 和10.00% ～17.00%，但由于人類壽命的延長，預計未來50 年心房顫動患病率將增加1 倍。美國約有230 萬心房顫動患者，每年花費66 億美元，歐洲約有450 萬心房顫動患者，相關醫(yī)療負擔及生產力喪失的金額高達157 億美元，相當于歐美國家每4 個成年人中就有1 個心房顫動患者[2-3]。而我國的心房顫動患者已經超過1 000 萬，預計到2045 年會超過2 500 萬，10 年中有50% 的陣發(fā)性心房顫動患者將轉變?yōu)槌掷m(xù)性[4]。目前，射頻消融和抗心律失常藥物治療是主要的治療方法，但由于致病原因和治療靶點尚未明確，缺乏足夠的有效性及安全性，對合并惡性或潛在惡性心律失?；颊哌M行器械治療（雙腔或三腔起搏器/ICD 等）的比例大大增加，長期藥物控制和綜合管理是對心房顫動更為有效的治療基礎。由于心房顫動的復發(fā)與進展難以控制，故探討心房顫動復發(fā)的預測指標，以期找到敏感性高、特異性強的預測方案，對心房顫動管理至關重要，已成為該領域的熱點內容。

1 心房顫動的控制策略

1.1 心房顫動的節(jié)律控制

心房顫動的節(jié)律控制主要包括藥物治療和非藥物治療，抗心律失常藥物可轉復和維持竇性心律，而長期服用副作用明顯，甚至增加病死率，且治療的成功率最多為30% 左右；非藥物治療包括：①直流電電擊，轉復竇性心律，優(yōu)點是轉復成功率高，缺點是需要靜脈麻醉，不具有長時間維持竇性心律作用。②導管射頻消融術。該術在國內外較大的心臟中心已開展數(shù)年，相對傳統(tǒng)藥物治療而言，這種手術屬微創(chuàng)，且能夠達到根治的目的。世界指南中導管消融術已是心房顫動治療的I 級治療方式。③外科手術。目前主要用于因其他心臟疾病需要行心臟手術治療的心房顫動患者，手術效果好，但是開胸手術本身創(chuàng)傷較大。無論應用哪種心房顫動節(jié)律控制方法，都應給予患者至少1 次恢復竇性心律的機會，通過控制心率及心律盡可能維持血流動力學的穩(wěn)定，降低心血管疾病猝死風險，提高生活質量及預期壽命。

近年來提出的預測心房顫動進展的新預測因素中，最重要的預測因素可能是心房顫動本身[4]。在早期，心房顫動通過改變心房的有效不應期（包括縮短、錯配和延長），抑制心房的傳導和影響收縮功能，導致心房電生理、機械和結構的重塑，電、機械和結構的重塑決定心房顫動的持續(xù)，從發(fā)作到持久和永久維持的整個過程[5]。

1.2 心房顫動的綜合管理

慢性心力衰竭與心房顫動是2 個心臟病難題，兩者有共同的危險因素，且互為誘因，發(fā)病率及病死率居高不下，已成為嚴重威脅國民健康的重大公共衛(wèi)生問題[6]。無論射血分數(shù)減低型、射血分數(shù)中間型、還是射血分數(shù)保留型心力衰竭，均可通過心房壓升高或心房容量負荷增加、心房擴大、基質纖維化、電生理重構及腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)激活等多種途徑易化心房顫動的發(fā)生。此外，應注意高血壓、肥胖、遺傳性心律失常疾病、睡眠呼吸暫停等心房顫動常見合并疾病及危險誘發(fā)因素的有效控制及管理。

遺傳因素：惡性和潛在惡性心律失常包括心房顫動、病態(tài)竇房結綜合征、Brugada 綜合征、進行性心臟傳導障礙（CCD, Lenégres disease）、先天性長QT綜合征3 型（LQT-3）、室性心動過速、特發(fā)性心室顫動和嬰兒猝死綜合征、心臟鈉離子通道重疊綜合征、心肌病等，從最常見的心房顫動到罕見的Brugada 綜合征，SCN5A 基因編碼的心臟鈉離子通道（Nav1.5 通道）、鉀離子通道、肌鈣離子通道結構和功能缺陷是該類疾病的分子基礎，該基因發(fā)生差異性突變導致臨床表現(xiàn)更為復雜多樣[7]。同一病例或家系成員攜帶致病基因且發(fā)生2 種以上上述心律失常表型，稱為惡性心律失常多表型重疊綜合征（MAMPOs）或心律失常綜合征。大多數(shù)學者認為，SCN5A 基因編碼的心臟鈉離子通道結構和功能缺陷是MAMPOs 的分子基礎。心肌離子通道功能異常，包括離子轉運、通道表達和調節(jié)異常，往往歸因于與離子通道結構和功能密切相關的單一基因發(fā)生致病突變[8]，均可以引起惡性和潛在惡性心律失常發(fā)作，因此也稱為心肌離子通道病，尤其呈家族顯性遺傳傾向。心房顫動具有一定的遺傳性，具有家族性心房顫動史者，若一級親屬確診心房顫動，則本人罹患心房顫動的風險增加約40%。家系研究、人群研究和基因組學研究分別發(fā)現(xiàn)一些與離子通道、轉錄因子相關的基因突變或多態(tài)性位點，其與心房顫動的相關性尚待進一步證實[7，9]。從臨床最為常見的心律失常- 心房顫動作為切入點，對心房顫動等一系列患有惡性和潛在惡性心律失?；颊哌M行疾病譜調查并行病因學分析，對患有惡性心律失常多表型重疊綜合征家系及高?；颊咝谢蚝Y查，可以進一步了解相關潛在惡性心律失常的類型、人群發(fā)病率及表型異質表達形式，為現(xiàn)階段心房顫動、惡性及潛在惡性心律失常疾病多學科管理及關鍵防治技術體系的建立打下基礎。

2017 年5 月，AF-SCREEN 國際協(xié)作組織發(fā)布《心房顫動篩查》白皮書[9]，標志著心房顫動患者綜合管理越來越受到人們關注。尋找臨床簡便、可操作性強、患者易接受的心房顫動復發(fā)預測指標，并在患者治療及隨訪過程中進行檢測，調整治療方案控制復發(fā)，這種有效的綜合管理有重要的臨床意義，并已成為現(xiàn)階段研究的熱點。

2 預測心房顫動復發(fā)

2.1 基礎疾病的控制

心房顫動發(fā)作、復發(fā)及進展為永久性心房顫動危險因素中與心血管疾病相一致的危險因素，如肥胖和超重、高血壓、糖尿病、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸暫停、遺傳及其他器質性心血管疾病。為減少心房顫動發(fā)作次數(shù)、復發(fā)及進展，應控制患者的體重指數(shù)，規(guī)律監(jiān)測并控制患者的血壓、血糖、血脂，治療阻塞性呼吸睡眠暫停，控制甲亢，改善治療挽救心?；颊?，控制心力衰竭改善心室重構。

2.2 不良生活方式的改善

不良生活方式的改善包括：戒煙戒酒、加強體育鍛煉、避免熬夜、多與他人交流、疏導心情改善焦慮狀態(tài)等，必要時去心理門診進行咨詢治療。

2.3 輔助檢查指標

2.3.1 超聲影像學目前預測心房顫動復發(fā)，除糖尿病、高血壓、心力衰竭等基礎疾病之外，還有左房電重構、結構重構等均是陣發(fā)性心房顫動復發(fā)的預測指標。以往臨床上多使用左室功能性指標如左房內徑、左室射血分數(shù)、左室舒張末內徑、左心室二尖瓣舒張早期血流峰值和舒張晚期血流峰值比值等進行左心房功能評估，常常受到二維圖像質量、回心血量、體質等因素影響，不能直接反映左心房功能，均存在一定的局限性[10]。國外有學者通過對心房顫動的長期觀察后發(fā)現(xiàn)，左心房射血力對陣發(fā)性心房顫動患者左心房功能改變的檢測更敏感，尤其患者行射頻消融術后左心房射血力值明顯提高[11-12]。對指導臨床確定治療方案有很大的幫助。

超聲學指標：超聲心動圖參數(shù)左心房大小是一個已知的預測心房顫動發(fā)展的指標，同時，有研究表明左心房內徑與心房顫動復發(fā)相關[13]。經胸超聲心動圖測量左心房容積可能優(yōu)于左心房內徑預測持續(xù)性心房顫動。CHUNG 等[14]報道，舒張早期經二尖瓣血流速度與舒張早期二尖瓣環(huán)速度的比值是最能預測心房顫動復發(fā)的指標。RASMUSSEN 等[15]表明，左房收縮期縱向最大應變是預測心房顫動復律后再發(fā)心律失常的預測指標。另外，左心房收縮功能障礙（左心房射血力降低）是在心臟解剖學改變前更為敏感的預測指標，有研究表明左心房射血力越低，心房顫動復發(fā)可能性越大[16-17]。

2.3.2 磁共振成像和電壓映射晚期釓增強磁共振成像（LGE-MRI）是一種無創(chuàng)性評估房性心律失常的心肌纖維化程度和顯示心肌運動的方法。VERGARA等[18]描述一種基于LGE-MRI 的左心房增強的新分期系統(tǒng)，并根據(jù)不同分期，采取更有針對性的心房顫動治療。有卒中史的患者左房纖維化發(fā)生率明顯高于無卒中史的患者。采用LGE-MRI 技術評估心房重構的Ⅰ期和Ⅳ期患者之間的血栓栓塞率有差異。此外，CHADS2 評分≥2 分提示左心房纖維化程度較高。MARROUCHE 等[19]研究表明左心房纖維化有助于心房顫動的進展，纖維化程度越高，消融后心律失常持續(xù)的可能性越大。260 例心房顫動患者（其中65% 為陣發(fā)性心房顫動）經LGE-MRI 評估，心房顫動纖維化是心房顫動復發(fā)的重要預測因素，纖維化每增加1%，復發(fā)風險就增加6%。電解剖雙極電壓標測與去核磁共振成像有很大的相關性，JADIDI 等[20]研究顯示，在密集的DE-CMRI 區(qū)域雙極電壓為（0.63±0.80）mV，而在非DE-CMRI 區(qū)域為（0.86±0.89）mV。SPRAGG 等[21]研究證明，瘢痕區(qū)心房平均電壓在DECMRI 區(qū)域為（0.39±0.61）mV，正常區(qū)心房平均電壓DE-CMRI 區(qū)域為（1.38±1.23）mV。

2.3.3 生物標志物系列生物標志物已經被提議作為心房顫動發(fā)生、復發(fā)和進展的預測指標，臨床常用、簡便、易得且敏感性高、特異性好、時效反應強且可操作性強的生物標志物，如重組人腦利鈉肽（BNP）、C 反應蛋白（CRP）、人基質裂解素（ST2）等可協(xié)同預測心房顫動的發(fā)生、復發(fā)與進展。

心房顫動患者的鈉尿肽水平高于竇性心律的匹配控制，隨著竇性節(jié)律的恢復，鈉尿肽水平迅速下降。最近報道，氨基末端腦肽前體（NT-proBNP）水平具有預測心房顫動而不受其他危險因素（包括超聲心動圖參數(shù)）影響的特點，該指標在改進個體化治療和疾病復發(fā)方面有重要意義[22]。

CRP是一種急性期蛋白，與炎癥直接相關，與竇性心律失常患者相比，心房顫動患者CRP 水平較高。持續(xù)性心房顫動患者CRP 高于陣發(fā)性心房顫動患者。此外，CRP 被認為是心律轉復成功后早期心房顫動復發(fā)的顯著預測因子，甚至在對高血壓、冠狀動脈疾病等多種危險因素進行調整后也是如此。KWON 等[23]將hs-CRP的結果作為死亡率的預測因子，添加該生物標志物對CHADS2 評分有顯著改善。微量白蛋白尿陽性與CRP升高可以明顯增加心房顫動的風險[24]。此外，成功心臟移植患者較心房顫動復發(fā)患者CRP 水平有降低趨勢。

ST2 是白細胞介素-1（IL-1）受體家族成員之一，是新一代心血管疾病管理標志物，具有不受年齡、種族、腎功能的影響以及單一閾值等特點。蛋白IL-33可特異性激活ST2，并證實其為ST2 的功能性配體[25]。研究證實，IL-33/ST2 信號通路能夠抑制心肌細胞肥大和心肌纖維化，從而發(fā)揮心臟保護作用。ST2 蛋白主要有2 種亞型：sST2 和跨膜型ST2。sST2 在心肌受到過度牽拉造成損傷的過程中大量生成，作為誘騙受體與IL-33 結合，從而阻斷完整的IL-33/ST2 信號通路[26]。

因此，血清中過多的sST2 可以阻斷心肌在受到機械應力損傷而發(fā)揮保護作用，加速心肌重構和心室功能障礙，進而心房壓升高或心房容量負荷增加、心房擴大、基質纖維化、電生理重構、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)激活等，多種途徑易導致心房顫動的發(fā)生[27]。

白細胞介素-6（IL-6）是炎癥過程中淋巴細胞產生的炎癥因子，在心房顫動進程中起關鍵作用。有研究表明，IL-6 基因啟動子174G/C 的多態(tài)性似乎影響術后心房顫動的發(fā)展，加強炎癥在術后心房顫動發(fā)展中的作用。

心房顫動可以引發(fā)氧化應激的激活，導致炎癥反應。中性粒細胞淋巴細胞比值（neutrophil lymphocyte ratio, NLR）與心房顫動發(fā)病的關系，主要認為和NLR參與患者發(fā)生心房顫動時產生的炎癥過程有關。目前已有研究表明，陣發(fā)性心房顫動與持續(xù)性/ 永久性心房顫動患者的NLR 均高于無心房顫動人群，認為NLR 是心房顫動的獨立預測因子，NLR 與CRP 也具有相關性[29]。尤其在糖尿病患者中，有研究證明，NLR 為糖尿病患者發(fā)生心房顫動的強烈預測因子[30]。其次，認為NLR 與心房重構有關。研究證明，心房細胞外基質的進行性纖維化與炎癥反應加快心房重構，心房組織結構重構可以用左心房容積指數(shù)衡量，NLR與左心房容積指數(shù)被證實存在明顯正相關。因此，NLR 參與心房顫動發(fā)生時心房重構，并且與心房顫動患者發(fā)生卒中的風險相關[31]。

心房顫動節(jié)律控制多項、多層面危險因素，實行多學科綜合管理是現(xiàn)階段降低心血管病發(fā)病風險、預防卒中、改善患者癥狀和生活質量、保留左室功能、提高患者的預期壽命及認知功能的關鍵所在，是現(xiàn)階段研究熱點及未來研發(fā)方向。