甘艷艷，劉 靜，關(guān)富仁，周哲屹，盧昌均*

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，南寧 530200；2.柳州市中醫(yī)醫(yī)院，廣西 柳州 545001)

腦卒中(cerebral stroke)是泛指各種原因?qū)е履X部血管血液循環(huán)異常引起的以腦組織缺血或出血性損傷的腦功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的一組疾病。近年來，患腦卒中的病人越來越多，且腦卒中患者中有高效的致殘率和死亡率，是目前全球第一大致殘病因，也是我國的首位致死原因，屬于世界范圍內(nèi)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生健康問題之一，給人們生活、家庭及社會(huì)帶來嚴(yán)重的影響和沉重的負(fù)擔(dān)[1]。因此，早預(yù)防、早治療對于腦卒中的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后至關(guān)重要。腦卒中的主要危險(xiǎn)因素包括血壓高、血糖高、血脂高、過度飲酒、長期吸煙等，主要病因有動(dòng)脈栓塞、動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成、腦動(dòng)脈瘤、腦內(nèi)血管畸形等。清道夫受體(scavenger receptor，SR)是一類存在于細(xì)胞表面上結(jié)構(gòu)多樣的可識(shí)別多種配體的蛋白質(zhì)，其配體包括內(nèi)源性和修飾的宿主源性分子和微生物病原體；清道夫受體具有廣泛的生物學(xué)功能，它們不僅具有吞噬細(xì)胞受體和天然免疫識(shí)別受體的功能，還可作為炎癥信號的調(diào)節(jié)因子發(fā)揮重要作用參與許多生理和病理過程[2]。近年來有不少關(guān)于清道夫受體與腦卒中的研究報(bào)道，現(xiàn)對清道夫受體與缺血性腦卒中、出血性腦卒中的相關(guān)研究報(bào)道進(jìn)行綜述，為腦卒中的臨床診治提供更多可靠的生物學(xué)標(biāo)志物。

1 清道夫受體的概念及生物學(xué)作用

1979年Goldstein等[3]在探索粥樣斑塊內(nèi)含脂質(zhì)巨噬細(xì)胞形成的研究中發(fā)現(xiàn)了巨噬細(xì)胞表面有可胞吞和降解被修飾的低密度脂蛋白的受體，并首次提出“清道夫受體活性”。隨后研究發(fā)現(xiàn)，這種受體不僅可識(shí)別脂蛋白配體，亦可識(shí)別非脂蛋白配體，其與配體的結(jié)合具有廣泛性和高親和力，具有多種生物學(xué)活性，因而被定義為清道夫受體(scavenger receptor，SR)[4]。隨著時(shí)間的推進(jìn)和相關(guān)研究的進(jìn)展，越來越多的清道夫受體成員被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。根據(jù)清道夫受體不同的結(jié)構(gòu)和序列特點(diǎn)，目前清道夫家族有A-J 10個(gè)亞分類[2]，不僅分布于巨噬細(xì)胞上，還可見于血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等細(xì)胞。

清道夫受體識(shí)別的配體范圍廣泛且極其多樣，其配體主要屬于多聚陰離子，其中包括被化學(xué)修飾的蛋白質(zhì)、多聚核糖核苷酸、陰離子磷脂、天然和修飾化多糖、細(xì)菌脂多糖及硫酸多糖等。SR分布及配體的廣泛性讓其擁有廣泛、多樣的生物學(xué)功能。SR具有宿主防御、吞噬凋亡細(xì)胞、激活細(xì)胞外信號、調(diào)控細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞黏附、內(nèi)化和降解多種物質(zhì)等多種功能。SR最初的研究主要是探討其在動(dòng)脈粥樣硬化形成中的作用，而且眾多研究證實(shí)，SR可通過調(diào)節(jié)脂代謝、血小板活化、血栓形成、無菌性炎癥等機(jī)制介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。然而，動(dòng)脈粥樣硬化是腦卒中最常見的病理基礎(chǔ)。同時(shí)，SR也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的模式識(shí)別受體，在神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變、自身免疫性疾病和腦血管疾病等多種疾病的發(fā)病機(jī)制中扮演重要的角色[5]。

2 清道夫受體與缺血性腦卒中的相關(guān)研究

缺血性腦卒中(cerebral ischemic stroke)是指腦部血管變窄或被堵塞引起腦組織缺血缺氧而導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙的一組疾病。缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素主要包括年齡、性別、種族和遺傳的不可干預(yù)因素以及長期吸煙、過度飲酒、肥胖、高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、動(dòng)脈粥樣硬化等的可干預(yù)因素。缺血性腦卒中的病理損害過程涉及多種機(jī)制，包括炎癥反應(yīng)、細(xì)胞興奮性毒性、氧化應(yīng)激和免疫等。缺血性腦卒中目前的治療方法主要有營養(yǎng)神經(jīng)、降解血漿纖維蛋白原、靜脈溶栓、動(dòng)脈取栓、抗凝、抗血小板聚集及中醫(yī)中藥等治療。但是由于最佳治療時(shí)間窗有限，大多數(shù)缺血性腦卒中患者的預(yù)后不理想，嚴(yán)重影響患者自理能力及降低其生活質(zhì)量。

2.1 SR-A與缺血性腦卒中

清道夫受體A類(SR-A)是存在于巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞上的模式識(shí)別受體[6]，在炎癥反應(yīng)和固有免疫的機(jī)制中具有重要作用[7]，在宿主防御微生物病原體的過程中起著重要的中介作用[8]。SR-A可內(nèi)吞修飾的脂蛋白，推進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的過程[9]。張靖等[10]研究發(fā)現(xiàn)通過SR-A調(diào)節(jié)啟動(dòng)子區(qū)的DNA甲基化來改變同型半胱氨酸的表達(dá)水平，進(jìn)而增加泡沫細(xì)胞中的脂質(zhì)聚集以推進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的病變過程，表明SR-A表達(dá)上調(diào)有可能在高同型半胱氨酸血癥致動(dòng)脈粥樣硬化的過程中起著至關(guān)重要的作用。既往有研究發(fā)現(xiàn)，在腦缺血后SR-A可激活小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，從而激活NFκB信號通路和增加促炎性因子的表達(dá)，促進(jìn)腦組織損傷和神經(jīng)元凋亡[11]。Xu等[12]研究發(fā)現(xiàn)SR-A過表達(dá)能部分消除VEGF165抑制神經(jīng)炎癥的作用，降低了VEGF165對缺血性腦損傷的保護(hù)作用；反之，VEGF165通過抑制SR-A表達(dá)減少神經(jīng)炎癥和缺血性腦損傷。余偉等[13]研究表明，中國漢族人群中編碼SR-A的MSR1基因rs13306541多態(tài)性位點(diǎn)與中國漢族人群的缺血性腦卒中遺傳易感性有關(guān)，可能是其發(fā)病的一個(gè)危險(xiǎn)因素。

2.2 CD36與缺血性腦卒中

CD36屬于一種高度糖基化的B類清道夫受體，主要在條紋肌細(xì)胞、造血細(xì)胞、微膠質(zhì)細(xì)胞、星形細(xì)胞、微血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、血小板和心肌細(xì)胞中表達(dá)，在炎癥反應(yīng)、天然免疫、脂代謝、胰島素抵抗、血栓形成、血管功能障礙中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，氧化低密度脂蛋白(oxLDL)刺激CD36介導(dǎo)血小板與單核細(xì)胞復(fù)合物促進(jìn)單核細(xì)胞攝取oxLDL，從而加快動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[14]。曾有研究報(bào)道CD36可通過增加氧化應(yīng)激和炎癥而導(dǎo)致急性缺血性損傷，而CD36的基因缺陷具有神經(jīng)保護(hù)作用[15-16]。CD36是一個(gè)參與啟動(dòng)炎癥的先天免疫受體，是一個(gè)中性粒細(xì)胞毒性的調(diào)節(jié)劑，通過CSF3激活中性粒細(xì)胞神經(jīng)毒性從而促進(jìn)腦缺血-再灌注損傷[17]。Kim等[18]研究顯示CD36缺乏癥可明顯減輕短暫性缺血性腦卒中的炎癥和損傷程度，但對永久性缺血性腦卒中沒有顯示出保護(hù)作用。此外，有研究顯示缺血腦細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面都有CD36的存在，并且揭示了CD36在缺血性腦卒中急性期具有炎癥性作用，在缺血性腦卒中的消退階段可通過吞噬作用起到修復(fù)作用；表明CD36在缺血性腦缺血中的作用受腦組織損傷的背景和時(shí)間的影響[19]。司慧麗等[20]發(fā)現(xiàn)腦梗死伴不穩(wěn)定性頸動(dòng)脈斑塊患者的血清CD36水平高于單純不穩(wěn)定性頸動(dòng)脈斑塊組及無頸動(dòng)脈斑塊的腦梗死組，表明血清CD36水平在腦梗死伴不穩(wěn)定性頸動(dòng)脈斑塊患者中具有較高的靈敏性和特異性。

2.3 CD163與缺血性腦卒中

CD163是一種細(xì)胞膜結(jié)合的細(xì)胞外血紅蛋白清除受體，被認(rèn)為只表達(dá)于先天免疫系統(tǒng)中，主要見于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，較少見于中性粒細(xì)胞；CD163可通過金屬蛋白酶ADAM17從細(xì)胞膜上脫落，生成具有淋巴抑制特性的可溶性肽。O’Connell等[21]研究小組在進(jìn)行全基因組轉(zhuǎn)錄組篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)，外周血中CD163的表達(dá)在缺血性中風(fēng)患者出現(xiàn)癥狀后數(shù)小時(shí)內(nèi)明顯上調(diào)；他們的研究小組進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)缺血性中風(fēng)引起的CD163升高可直接抑制適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，降低由適應(yīng)性免疫系統(tǒng)過度激活導(dǎo)致的卒中后自身免疫性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，證明CD163是先天免疫系統(tǒng)保護(hù)機(jī)制的關(guān)鍵中介[22]。蘇柳杭等[23]研究發(fā)現(xiàn)CD163可見于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)，且多見于穩(wěn)定性斑塊，CD163可能通過下調(diào)TWEAK的蛋白水平來抑制NF-κB水平以起到穩(wěn)定斑塊抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。韓遵華等[24]研究表明依達(dá)拉奉治療后的缺氧缺血性腦病新生大鼠的腦組織中CD163、Ho-1 mRNA和蛋白表達(dá)水平顯著增加，神經(jīng)功能障礙明顯減輕，說明依達(dá)拉奉可能通過激活CD163/Ho-1信號通路減輕腦損傷程度。Pedragosa等[25]研究顯示腦缺血誘導(dǎo)的CD163巨噬細(xì)胞基因表達(dá)譜的重新編程，能迅速影響白細(xì)胞趨化性和血腦屏障完整性，促進(jìn)了腦卒中急性期神經(jīng)功能障礙的過程。

2.4 LOX-1與缺血性腦卒中

血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體(LOX-1)是血管內(nèi)皮細(xì)胞中ox-LDL的主要受體，亦可見于平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。LOX-1在健康血管中的表達(dá)不明顯或無法檢測，但在粥樣硬化性病變的動(dòng)脈中相對過表達(dá)[26]；研究證明其在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中扮演著至關(guān)重要的角色[27]。Huang等[28]的研究小組發(fā)現(xiàn)大動(dòng)脈粥樣硬化(LAA)的缺血性腦梗死患者血清中可溶性凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1(soluble lectin-like oxidized lowdensity lipoprotein receptoR-1，sLOX-1)水平明顯高于正常對照組，預(yù)后恢復(fù)不良患者的血清sLOX-1水平明顯高于預(yù)后恢復(fù)良好患者，說明sLOX-1是LAA缺血性腦卒中患者功能短期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。Li等[29]研究結(jié)果表明重度卒中患者的sLOX-1水平比輕度卒中組的顯著升高，腦內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度越嚴(yán)重sLOX-1水平就越高。LOX-1與oxLDL的結(jié)合激活細(xì)胞內(nèi)信號通路，增加粘附分子的表達(dá)，釋放促炎細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶。Markstad等[30]的研究表明oxLDL誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞釋放sLOX-1，高水平的sLOX-1頸動(dòng)脈斑塊含有較多的oxLDL、促炎細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶，與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎癥和增加缺血性中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

3 清道夫受體與出血性腦卒中的相關(guān)研究

出血性腦卒中(cerebral hemorrhagic stroke)是指除外傷性的顱腦內(nèi)血管破裂出血導(dǎo)致腦功能障礙的一組疾病，包括腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血。其中，腦出血是預(yù)后差且死亡率最高的最具有破壞性的腦卒中類型之一[31]。腦出血發(fā)生后，可激活小膠質(zhì)細(xì)胞，釋放促炎細(xì)胞因子和趨化因子，從而引起炎癥反應(yīng)增加腦損傷[32]；表明小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥在腦出血所致腦損傷中扮演著關(guān)鍵的角色。既往也有研究表明，在腦出血后的繼發(fā)性損傷的發(fā)病機(jī)理中也存在免疫應(yīng)答反應(yīng)[33]。腦出血的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，清道夫受體可通過吞噬作用、炎癥、免疫等多種途經(jīng)參與腦出血后腦組織損傷機(jī)制。

3.1 SR-A與出血性腦卒中

Toll樣受體(TLRs)可識(shí)別病原體和損傷相關(guān)的分子模式，在先天免疫中具有關(guān)鍵作用；腦出血后TLRs水平上升，特別是TLR4表達(dá)明顯增加，TLR4基因敲除小鼠腦出血后神經(jīng)功能明顯改善[34]。然而，SR-A是抑制TLR4信號的主要調(diào)節(jié)受體。研究顯示腦出血小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞的SR-A表達(dá)顯著升高，并在治療3天后達(dá)到最高水平，且SR-A通過抑制TLR4抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元細(xì)胞凋亡[35]。另一項(xiàng)研究也證實(shí)SR-A表達(dá)的增加可顯著減輕腦出血的小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥損傷，而基因SR-A消融增加了小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并增加了腦出血小鼠的神經(jīng)元損傷敏感性[36]。這些研究說明SR-A在炎癥反應(yīng)中起抑制作用，而SR-A的缺陷會(huì)導(dǎo)致病原體感染防護(hù)體系受損，加重病情，表明SR-A介導(dǎo)的神經(jīng)免疫負(fù)反饋機(jī)制平衡可能為腦出血提供一種新的治療策略。

3.2 CD36與出血性腦卒中

腦出血后血腫激活小膠質(zhì)細(xì)胞、釋放炎性因子和血腫占位效應(yīng)導(dǎo)致腦組織的進(jìn)一步損傷；縮小血腫、抑制炎癥是減少繼發(fā)性損傷和改善預(yù)后的關(guān)鍵。在腦出血的早期，小膠質(zhì)細(xì)胞有清除血腫的作用，而這一作用是通過清道夫受體CD36的介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)其對紅細(xì)胞及紅細(xì)胞溶解成份的吞噬。方煌[37]的研究證實(shí)了這一觀點(diǎn)，他的研究發(fā)現(xiàn)CD36缺陷患者的NIHSS評分及mRS評分較CD36正?；颊唢@著增高，CD36缺陷的小膠質(zhì)細(xì)胞和CD36抗體封閉野生型的小膠質(zhì)細(xì)胞對紅細(xì)胞的吞噬作用均減弱；而且還發(fā)現(xiàn)腦出血后激活TLR4信號通路可釋放炎癥因子IL-1β、TNF-α，后者可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的CD36表達(dá)，從而削弱小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能，延緩血腫的吸收。段淑娜[38]的研究也證實(shí)了CD36在腦出血的血腫吸收過程中發(fā)揮積極的作用。Chen等[39]的研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀通過上調(diào)CD36促進(jìn)腦室出血后血腫吸收和減輕腦積水。然而，Gong等[40]的研究發(fā)現(xiàn)CD36基因的rs 1194182多態(tài)性與腦出血有關(guān)，GG基因型可能是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測因子；但是，該研究局限于小樣本量，腦出血中CD36基因的機(jī)制尚不清楚。

3.3 CD163與出血性腦卒中

腦出血后血腫中的紅細(xì)胞會(huì)自發(fā)溶解和釋放血紅蛋白，然而紅細(xì)胞裂解及血紅蛋白降解釋放出的大量自由鐵等分解產(chǎn)物是神經(jīng)毒素，導(dǎo)致腦組織和神經(jīng)元的進(jìn)一步損傷。清道夫受體CD163在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中僅表達(dá)于血管周圍細(xì)胞及腦膜巨噬細(xì)胞，眾多研究證實(shí)CD163在中樞系統(tǒng)中發(fā)揮吞噬作用，是血紅蛋白的清除受體。Dang等[41]研究發(fā)現(xiàn)腦出血早期血腫中心發(fā)生紅細(xì)胞溶解，血腫周圍的CD163水平升高。解文菁[42]的研究結(jié)果顯示血清CD163濃度低的患者其血腫吸收速度較濃度高的患者慢，其神經(jīng)功能缺損恢復(fù)亦較慢，預(yù)后較差。觸珠蛋白(Hp)-血紅蛋白(Hb)-CD163系統(tǒng)是清除血紅蛋白的主要途徑，也是腦出血后重要的內(nèi)源性血腫清除系統(tǒng)之一。PPAR-γ激動(dòng)劑紅曲素通過Hp-Hb-CD163通路上調(diào)CD163和Hp的蛋白和mRNA表達(dá)，減小腦血腫和腦水腫的體積[43]。然而，Leclerc等[44]的研究發(fā)現(xiàn)CD163缺乏在腦出血后3天是起積極作用，在腦出血后10 d卻表現(xiàn)出更嚴(yán)重的繼發(fā)性神經(jīng)功能損傷，說明CD163在腦出血的不同階段有著不同的影響。

3.4 LOX-1與出血性腦卒中

血凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1(LOX-1)在氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的血管功能障礙中有著關(guān)鍵作用，巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞通過LOX-1攝取ox-LDL參與動(dòng)脈粥樣化反應(yīng)，LOX-1的表達(dá)水平不僅在缺血性腦血管病中升高，在腦出血中也有明顯的變化。高血壓是非外傷性腦出血的最常見原因，而有研究發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓大鼠大腦皮層的LOX-1水平表達(dá)上調(diào)可誘導(dǎo)神經(jīng)元的凋亡[45]。在Yokota等[46]的LOX-1與腦出血相關(guān)研究中，超過90%的腦出血患者有高血壓病病史，他們的研究表明，腦出血患者的血清sLOX-1濃度高于年齡和性別無差異的對照組。Inoue等[47]的對腦卒中患者進(jìn)行前瞻性研究，檢測了16例腦卒中患者發(fā)病24 h和2個(gè)月時(shí)的血清LOX-1水平，其中腦梗死9例，腦出血7例，研究結(jié)果顯示，腦出血患者早期LOX-1的中位數(shù)明顯高于腦梗死患者早期LOX-1的中位數(shù)，可見LOX-1在腦出血中更具有敏感性，血清LOX-1水平有望作為腦出血的生物標(biāo)志物。

4 總結(jié)

清道夫受體具有多種多樣生物學(xué)功能，參與多種生理和病理機(jī)制過程，在腦卒中疾病中也扮演著至關(guān)重要的角色。綜述上訴清道夫的相關(guān)研究，無論是缺血性腦卒中還是出血性腦卒中，清道夫受體的表達(dá)都明顯增高，但是過表達(dá)的清道夫受體有的起著積極的作用，有的卻加重病情，有的在疾病不同的時(shí)間階段起著不同的作用，扮演雙重角色，但是具體的作用機(jī)制均尚未明了。為了進(jìn)一步明確清道夫受體在腦血管疾病的作用及其機(jī)制，需要運(yùn)用更大規(guī)模的臨床研究和更進(jìn)一步的動(dòng)物模型試驗(yàn)去探討。進(jìn)一步廣泛深入探討清道夫受體與腦卒中疾病的相關(guān)機(jī)制和臨床意義，將有利于為腦卒中提供更有效的防治措施。