楊 光，陳曉青，陳中強(qiáng)

（江漢大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430056）

腫瘤的治療仍然是全球醫(yī)療事業(yè)的難題，腫瘤是機(jī)體在各種致癌因素的共同作用下致使組織細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)自身生長的正常調(diào)控，引起組織異常增生形成的新生物，其形成有一個(gè)非常復(fù)雜的過程。依據(jù)中國國家癌癥登記中心對(duì)全國近14 萬病例的統(tǒng)計(jì)分析，中國癌癥患者五年生存率僅為30.9% ，而美國高達(dá)66% ，與其他發(fā)達(dá)國家也相差甚遠(yuǎn)。大多數(shù)惡性腫瘤的發(fā)生較為隱匿，待確診時(shí)已到中晚期。放化療為目前常用的治療手段，其毒副作用較大，此時(shí)若能以中藥輔助治療可提高化療療效，益氣補(bǔ)血。與傳統(tǒng)化療相比，中藥能有效提高病患免疫力，增加化療效果、減輕毒副作用，是輔助腫瘤治療的理想藥物［1］。

常用的含抗腫瘤成分的中草藥有紅豆杉、姜黃、青天葵、白花蛇舌草、丹參、魚腥草、獨(dú)角蓮、靈芝、雞血藤等。目前我國已上市或處于研制階段的抗腫瘤藥物其活性成分多從天然中草藥中提取，其抗腫瘤作用佳、靶點(diǎn)多、毒副作用少，能顯著增強(qiáng)機(jī)體免疫力。但某些中草藥的抗腫瘤活性成分水溶性差、體內(nèi)生物利用度低、特異性分布低，所以如何將具備特異性抗腫瘤作用的中藥活性成分靶向輸送至腫瘤部位是一個(gè)尚待解決的問題。

德國科學(xué)家Paul Ehrlich 于19 世紀(jì)末提出了“魔術(shù)子彈（magic bullet）”這一概念，該魔彈能將藥物精確定位于體內(nèi)病灶部位，在發(fā)揮治療作用的同時(shí)避免對(duì)其他正常組織器官的損傷，這是藥物靶向傳輸?shù)南闰?qū)與鼻祖［2］。后來，脂質(zhì)體、納米粒、聚合物膠束、微乳等納米載體材料的發(fā)明為解決藥物的體內(nèi)靶向傳遞帶來了曙光。本文首先介紹了中藥抗腫瘤成分的作用原理，再介紹通過納米制劑改善中藥有效成分脂溶性、體內(nèi)生物利用度，從而提高抗腫瘤特異性分布等抗腫瘤方面的成功應(yīng)用。

1 中藥抗腫瘤靶向作用原理

藥物的靶向治療是在腫瘤的細(xì)胞分子水平上，針對(duì)腫瘤細(xì)胞特異性分子（如一個(gè)蛋白分子或一個(gè)基因片段）作為靶點(diǎn)，利用受體與藥物靶分子特異性結(jié)合作為治療手段。藥物進(jìn)入體內(nèi)與致癌位點(diǎn)發(fā)生特異性結(jié)合，干擾其正常生長，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)波及其他正常組織細(xì)胞，從而起到減毒增效的作用。中藥抗癌活性成分有多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)，其作用原理主要從抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤新生血管的形成及提高機(jī)體免疫力等多方面發(fā)揮抗腫瘤作用。

1.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖

腫瘤細(xì)胞具備無限增殖的潛力，細(xì)胞增殖受細(xì)胞周期各監(jiān)控點(diǎn)嚴(yán)格調(diào)控，同時(shí)各類激酶、周期蛋白和抑制因子也參與了細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)的調(diào)控。因此，影響細(xì)胞增殖的各類激酶、受體、細(xì)胞因子等成為了腫瘤靶向治療的研究重點(diǎn)。如酪氨酸激酶受體、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及受體；干擾素（IFN）；腫瘤生長因子（TGF- β）；凋亡抑制蛋白家族（IAP）中的Survivin 基因；凋亡因子Caspase、Fas、Bax、NF- κB 等。如通關(guān)藤的總皂苷及總皂苷提取物對(duì)人胃癌細(xì)胞SGC-7901、人肝癌細(xì)胞SMMC- 7721 及人宮頸癌細(xì)胞Hela 有明顯的促生長抑制作用［3］。

1.2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是機(jī)體為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，在多基因嚴(yán)格調(diào)控下自主有序的程序式滅亡。細(xì)胞凋亡的無序及紊亂與腫瘤的產(chǎn)生息息相關(guān)。中藥中抗腫瘤活性成分通過直接干擾腫瘤細(xì)胞DNA的合成、抑制腫瘤細(xì)胞基因的正常表達(dá)或阻止細(xì)胞分裂等多種途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［4］。Bcl- 2蛋白家族在腫瘤細(xì)胞凋亡過程中起著舉足輕重的作用，由Bcl- 2 基因編碼的蛋白是最早被發(fā)現(xiàn)的原癌基因之一，它能抑制細(xì)胞凋亡和延長細(xì)胞存活［5］。

有研究［6］報(bào)道將具有多種生物活性的中藥提取物熊果酸制成腫瘤靶向脂質(zhì)體，證實(shí)其促人口腔腫瘤細(xì)胞凋亡效應(yīng)，其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制是通過使Bcl- 2 基因下調(diào)和bax 基因表達(dá)上調(diào)，從而使Bcl- 2/bax 比值下降。同時(shí)，Bcl- 2 的表達(dá)下調(diào)能刺激線粒體釋放細(xì)胞色素C（cytochrome C）到細(xì)胞質(zhì)中，cytochrome C 能激活caspase 蛋白家族，尤其是其中起著核心作用的caspase- 3，最終激活caspase 所誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)而促使人口腔腫瘤細(xì)胞凋亡的發(fā)生。

1.3 抑制腫瘤細(xì)胞新生血管的形成

血管的生長及形成是腫瘤生長、浸潤及轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，腫瘤新生血管的生成受血管生成刺激因子（如VEGF）及抑制因子（如TSP- 1）共同協(xié)調(diào)作用。以抑制腫瘤新生血管生成的相關(guān)因子為靶點(diǎn)是某些中藥活性成分發(fā)揮抑瘤作用的重要方式，從而阻止腫瘤細(xì)胞的生長，促使其死亡。

1.4 抗腫瘤細(xì)胞多藥耐藥

腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐受性是腫瘤治療的首要障礙之一。多藥耐藥（multi drug resistance，MDR）是腫瘤細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥產(chǎn)生耐藥性，同時(shí)對(duì)其他功效類似但化學(xué)結(jié)構(gòu)不同且作用機(jī)制不同的抗腫瘤藥也產(chǎn)生耐藥的現(xiàn)象［8-9］。MDR 的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，與多種因素有關(guān)，如多藥耐藥基因（MDR1）及其編碼的糖蛋白（P- gP）介導(dǎo)的耐藥等內(nèi)在因素的影響；或腫瘤細(xì)胞微環(huán)境的改變等外在因素的影響。MDR 的復(fù)雜性為腫瘤的耐藥性的改善提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)［10］。研究發(fā)現(xiàn)MDR 是可以逆轉(zhuǎn)的，如使用影響細(xì)胞膜通透性的藥物，抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)泵或采用納米載體共同遞送化療藥物和中藥活性成分來實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。

五味子乙素能通過阻斷腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate）ATP 的能量供應(yīng)和抑制ATP 的水解來逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性［11］。有報(bào)道［12］將藤黃酸和順鉑聯(lián)合應(yīng)用以減少抗腫瘤藥物順鉑的耐藥性?；熕幬镯樸K與中藥的聯(lián)合應(yīng)用能使多藥耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2）和肺耐藥蛋白（LRP）的表達(dá)下調(diào)；同時(shí)，藤黃酸還可使caspase- 3 及bax 基因的表達(dá)增加，降低procaspase- 9 和Bcl- 2 的表達(dá)；阻滯細(xì)胞周期于G0/G1 期，因此，此兩藥聯(lián)合用藥后，明顯增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

1.5 提高機(jī)體免疫調(diào)節(jié)力

腫瘤的發(fā)生與機(jī)體的免疫能力息息相關(guān)，大部分中晚期癌癥患者的免疫功能十分低下，可通過調(diào)節(jié)機(jī)體自身的免疫力來調(diào)動(dòng)機(jī)體的防御系統(tǒng)從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖來實(shí)現(xiàn)腫瘤的治療目的。

中藥中的多糖類物質(zhì)與提高機(jī)體的免疫機(jī)能有關(guān)。從中藥黨參的根部提取得到了多糖類物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)該活性成分能促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖，同時(shí)能抑制荷瘤鼠腫瘤的生長，顯著提高機(jī)體的免疫活性［13］。研究［14］發(fā)現(xiàn)，一定濃度的碳粒經(jīng)小鼠眼眶靜脈注射后，通過血液帶到肝、脾等臟器中，而被這些部位的巨噬細(xì)胞吞噬清除。因此，“噬碳粒廓清指數(shù)”能反應(yīng)機(jī)體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）中巨噬細(xì)胞吞噬能力大小和機(jī)體免疫能力高低。林茜草根醇提取物能夠提高S- 180 荷瘤小鼠的噬碳粒廓清指數(shù)，提高白介素2（IL- 2）和腫瘤壞死因子（TNF- α）的含量，從而提高宿主的免疫功能。

2 中藥納米制劑在抗腫瘤方面的應(yīng)用

傳統(tǒng)脂質(zhì)納米制劑主要由卵磷脂、膽固醇組成，在包裹藥物進(jìn)入機(jī)體后容易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)作為異物所吞噬，體內(nèi)血液循環(huán)時(shí)間較短，藥物靶向釋放少，藥效的發(fā)揮不理想。因此，主要介紹具備主動(dòng)靶向功能裝載中藥有效成分的納米給藥系統(tǒng)。

2.1 物理化學(xué)靶向型納米給藥系統(tǒng)

2.1.1 磁性熱敏脂質(zhì)體 熱敏脂質(zhì)體又稱為溫度敏感脂質(zhì)體，是一種在機(jī)體內(nèi)一定溫度條件下才釋放出藥物的脂質(zhì)體，它有效利用了脂質(zhì)體和熱療的雙重作用優(yōu)勢。當(dāng)脂質(zhì)體隨血液循環(huán)經(jīng)過被加熱的靶器官時(shí)，當(dāng)溫度高于脂質(zhì)體的相變溫度（Tm）時(shí)，熱敏脂質(zhì)體迅速釋放所攜帶的藥物發(fā)揮藥效。磁性熱敏脂質(zhì)體是將有磁性的物質(zhì)（如四氧化三鐵Fe3O4）加入到熱敏脂質(zhì)體中，利用外加磁場，使脂質(zhì)體隨血液循環(huán)到達(dá)靶向作用部位；若不加磁場，則藥物緩慢、平穩(wěn)地釋放，磁性熱敏脂質(zhì)體具有較強(qiáng)的靶向性和控釋性。

很多人都奇怪，為什么自己在別人的打呼聲中睡不著，卻聽不到自己在打呼呢？這是因?yàn)椋梭w神經(jīng)中樞在向肌肉傳遞動(dòng)作信號(hào)時(shí)還會(huì)產(chǎn)生一份信號(hào)拷貝，并將其與感覺系統(tǒng)的信號(hào)進(jìn)行比較。如果信號(hào)一致，你就對(duì)自己的動(dòng)作將產(chǎn)生的變化有了“防備”，從而減少對(duì)自發(fā)動(dòng)作的反應(yīng)。

謝毅［15］制備了羥基喜樹堿磁性熱敏脂質(zhì)體，開展了針對(duì)昆明鼠H22 肝癌皮下腫瘤動(dòng)物模型的藥動(dòng)學(xué)研究。結(jié)果證實(shí)自制的羥基喜樹堿磁性熱敏脂質(zhì)體在外加磁場和腫瘤局部高溫（≥43 ℃）的雙重作用下，迅速聚集至腫瘤靶部位，快速釋放包封的藥物，同時(shí)，尾靜脈給藥能提高藥物的生物利用度，降低藥物毒性。高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）技術(shù)是利用超聲波的聚焦性及穿透性使超聲波穿透體表，精確聚焦于機(jī)體深部的腫瘤組織，可對(duì)腫瘤組織加熱至65 ℃以上，從而造成腫瘤組織凝固性壞死。古錦輝［16］將聚焦超聲技術(shù)及磁性熱敏脂質(zhì)體兩者進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用，考察其對(duì)肝癌Huh- 7 荷瘤鼠的腫瘤靶向作用。在外加磁場加熱作用下，通過對(duì)荷瘤鼠尾靜脈給藥，磁性熱敏脂質(zhì)體能減慢腫瘤的生長速率，并且在腫瘤部位分散有黑色物質(zhì)（Fe3O4），證明磁性熱敏脂質(zhì)體能有效聚集于腫瘤組織，并釋放藥物至靶向腫瘤部位。

2.1.2 pH 敏感脂質(zhì)體 pH 敏感脂質(zhì)體是利用腫瘤組織間質(zhì)液的微酸環(huán)境（pH 值5.0 ～6.5）來發(fā)揮作用。脂質(zhì)體在中性條件下穩(wěn)定性良好，但在低酸環(huán)境下結(jié)構(gòu)易發(fā)生變化，釋放藥物。脂質(zhì)體的制備過程中需加入 pH 響應(yīng)材料膽固醇琥珀酸單酯（cholesteryl hemisuccinate，CHEMS），它的疏水基團(tuán)較大，pKa 值較高，是非常適宜的pH 響應(yīng)材料。

劉小芳等［17］運(yùn)用離子交聯(lián)法包覆姜黃素再與葉酸殼聚糖相偶聯(lián)制備了葉酸殼聚糖姜黃素pH 敏感脂質(zhì)體，該脂質(zhì)體在pH 5.5 的PBS 介質(zhì)中48 h 的姜黃素累積釋放率為96% ，具備極強(qiáng)的pH 敏感性；細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)證實(shí)葉酸殼聚糖姜黃素pH 敏感脂質(zhì)體具有明顯的葉酸受體靶向性，同時(shí)對(duì)人乳腺癌MCF- 7 細(xì)胞和肺腺癌A549 細(xì)胞有明顯的增殖抑制作用。同時(shí)，龔銳等［18］考察了在微酸性環(huán)境pH 6.4 條件下，乳腺癌MCF- 7 細(xì)胞和肝癌HepG2 細(xì)胞對(duì)pH 敏感多肽修飾載紫杉醇脂質(zhì)體的攝取效率，結(jié)果證實(shí)紫杉醇脂質(zhì)體經(jīng)過pH 敏感多肽修飾后，能顯著增強(qiáng)藥物在酸性環(huán)境下的細(xì)胞穿透能力，在pH 6.4 時(shí)MCF- 7 細(xì)胞和HepG2 細(xì)胞對(duì)藥物的攝取效率優(yōu)于中性環(huán)境下的普通脂質(zhì)體。

2.2 受體介導(dǎo)的靶向納米給藥系統(tǒng)

2.2.1 蛋白類物質(zhì)介導(dǎo)的靶向載體 蛋白類物質(zhì)有轉(zhuǎn)鐵蛋白（Transferrin，Tf）、乳鐵蛋白（Lactoferrin，Lf）和生長因子等，用于修飾納米載體材料表面，能主動(dòng)靶向各自受體。Tf 是一種單鏈非血紅素結(jié)合鐵的β 球蛋白，也是一種單鏈糖蛋白，能夠與惡性腫瘤細(xì)胞或血腦屏障腦內(nèi)皮細(xì)胞表面過度表達(dá)的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）發(fā)生特異性結(jié)合，具有主動(dòng)向腦組織靶向傳遞藥物的功能［19］。

洪忠賢等［20］首先采用Aβ25-35誘導(dǎo)大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤PC12 細(xì)胞凋亡來建立阿爾茨海默?。ˋD）細(xì)胞模型，再用Tf 對(duì)人參皂苷Re 脂質(zhì)體表面結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，探討其是否能夠有效促進(jìn)藥物透過血腦屏障，將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至病變腦組織發(fā)揮藥效。細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)證明Tf 人參皂苷Re 脂質(zhì)體（Tf- LC- Re）能夠增加人參皂苷Re 對(duì)PC12 細(xì)胞的保護(hù)作用；流式細(xì)胞術(shù)實(shí)驗(yàn)證明PC12 細(xì)胞攝取Tf- LC- Re 的能力較游離人參皂苷Re 及非TfR 靶向組顯著增強(qiáng)。從而證實(shí)Tf 能高效地將藥物傳輸至腦組織內(nèi)皮細(xì)胞，為體內(nèi)靶向性研究提供依據(jù)。也有研究［21］利用TfR 在肝癌細(xì)胞表面高度表達(dá)的特性，用Tf 修飾紫杉醇脂質(zhì)體（Tf- PTX- LP）研究其對(duì)肝癌HepG2 細(xì)胞及其腫瘤的抑制效率，荷瘤裸鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Tf- PTX- LP 對(duì)HepG2 移植瘤的抑瘤作用較強(qiáng)，能高效蓄積至腫瘤組織，同時(shí)有效地降低了紫杉醇的毒副作用。

2.2.2 小分子介導(dǎo)的靶向載體 葉酸、生物素及二磷酸鹽等小分子物質(zhì)本身正常存在于人體內(nèi)，無毒、價(jià)廉易得、無免疫原性，在腫瘤的化療中常作為某種靶向配體而廣泛使用。

有研究［22］以新型葉酸靶向材料葉酸- 聚乙二醇- 膽固醇的半琥珀酸鹽作為靶向分子，再用聚乙二醇- 二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（mPEG- DSPE）對(duì)脂質(zhì)體表面進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，考察葉酸受體長循環(huán)靶向脂質(zhì)體的腫瘤靶向分布及對(duì)裸鼠移植瘤的抑制效率。結(jié)果證實(shí)，靜注后的藥物在荷瘤鼠體內(nèi)分布廣泛，藥物在各組織內(nèi)濃度關(guān)系為：腫瘤＞肝＞腎＞胃＞脾＞心，在含有葉酸受體的腫瘤組織具有較高的分布；且腫瘤生長明顯受到抑制，瘤體積減少近50% 。生物素在細(xì)胞生長的過程中起著重要的促進(jìn)作用，其受體在腫瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)。Patil 等［23］將生物素進(jìn)行結(jié)構(gòu)功能化修飾成PLGA- 聚乙烯亞胺，將其與紫杉醇和小分子干擾RNA（siRNA）協(xié)同給藥，siRNA 能促使編碼P- 糖蛋白（P- gP）的多藥耐藥基因1（MDR1）沉默，從而增加紫杉醇在腫瘤細(xì)胞中的聚集，明顯抑制上皮樣腫瘤細(xì)胞的增殖。

2.2.3 透明質(zhì)酸介導(dǎo)的靶向載體 透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）是由D- 葡萄糖醛酸及N- 乙酰葡糖胺組成的雙糖單位，又名玻尿酸，是一種酸性黏多糖。它的透明質(zhì)分子能攜帶500 倍以上的水分，廣泛存在于人體各組織器官中，尤其是皮膚中大量存在。能改善機(jī)體關(guān)節(jié)功能，使皮膚保濕潤滑，防止動(dòng)脈硬化、脈搏紊亂和腦萎縮等病癥的發(fā)生。機(jī)體內(nèi)存在多種HA 受體，如腫瘤細(xì)胞表面的CD44 受體、透明質(zhì)酸結(jié)合受體（receptor of hualuronic acid mediated motility，RHAMM）、淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞透明質(zhì)酸受體1（LYVE1）及透明質(zhì)酸內(nèi)吞受體（HARE）等，其中CD44 與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，在腫瘤的研究中占有舉足輕重的地位［24］。

研究［25-26］證明通過透明質(zhì)酸對(duì)納米載體表面結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造修飾，能有效提高載體內(nèi)所包裹藥物的腫瘤細(xì)胞富集效率，從而顯著提高其抗腫瘤作用。它是機(jī)體本身存在的一種物質(zhì)，可作為裝載中藥活性成分的載體加以開發(fā)及運(yùn)用。除了在腫瘤治療方面的應(yīng)用，在其他疾病的治療方面也發(fā)揮作用。余俊等［27］成功合成殼聚糖- 透明質(zhì)酸/CD47 動(dòng)脈粥樣硬化靶向抗體納米粒，在體外可有效吸附到血管內(nèi)皮細(xì)胞及動(dòng)脈粥樣斑塊的表面，為動(dòng)脈粥樣硬化靶向給藥提供有效載體。

2.3 仿生型納米給藥系統(tǒng)

仿生型中藥納米給藥系統(tǒng)是以天然微粒載體為基礎(chǔ)，因其具有較好的組織靶向性及低免疫原性，所以成為一種極具開發(fā)潛力的藥物體內(nèi)遞送系統(tǒng)。該系統(tǒng)能夠模擬體內(nèi)細(xì)胞、病毒等物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，復(fù)制體內(nèi)作用過程，將包裹的藥物靶向輸送至目標(biāo)部位，在減少不良反應(yīng)的前提下，獲得理想的治療效果。目前已發(fā)表的研究主要集中在哺乳動(dòng)物細(xì)胞、內(nèi)源性蛋白及病原體等相關(guān)方向。

2.3.1 基于哺乳動(dòng)物細(xì)胞的納米給藥系統(tǒng) 基于哺乳動(dòng)物細(xì)胞的納米載藥系統(tǒng)是以細(xì)胞為載體，如紅細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及干細(xì)胞等，與傳統(tǒng)的人工合成載體相比具有良好的生物相容性、可降解性、無免疫原性，并且載藥量大、靶向性能好等優(yōu)勢。

紅細(xì)胞具有雙面凹盤狀的特殊結(jié)構(gòu)，具備優(yōu)良的裝載能力，可將載藥納米粒載入紅細(xì)胞內(nèi)，使紅細(xì)胞胞膜包覆于納米載體外部，將其偽裝成內(nèi)源性物質(zhì)，避免機(jī)體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）吞噬細(xì)胞的識(shí)別，從而實(shí)現(xiàn)體內(nèi)長循環(huán)的目的。有研究［28］將載有抗腫瘤藥物的磁性化合物載入紅細(xì)胞內(nèi)制備了紅細(xì)胞藥物遞送系統(tǒng)，再利用外加磁場使藥物大量富集于腫瘤部位；同時(shí)，紅細(xì)胞外的細(xì)菌血凝素糖蛋白可使紅細(xì)胞載藥系統(tǒng)與腫瘤細(xì)胞加速融合，促進(jìn)藥物的靶向釋放，該轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)成功實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞和細(xì)菌的雙重模擬，有效降低不良反應(yīng)。

2.3.2 基于內(nèi)源性蛋白的納米載藥系統(tǒng) 蛋白質(zhì)是人體生命結(jié)構(gòu)中重要的組成部分，內(nèi)源性蛋白種類繁多，功能各異，能作為載藥系統(tǒng)的主要有白蛋白及脂蛋白。

血清白蛋白具有類似蜂窩狀的網(wǎng)狀多孔結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)能有效裝載藥物，且白蛋白安全無毒、無免疫原性，生物降解性及生物相容性較好，為優(yōu)良的載藥系統(tǒng)。Li 等［29］將載有冬凌草甲素的納米粒插入白蛋白網(wǎng)狀空隙間，再用半乳糖與白蛋白共價(jià)結(jié)合后制備成具有肝靶向作用的白蛋白載藥系統(tǒng)。經(jīng)差示掃描量熱法及X 線粉末衍射法分析檢測，該白蛋白載藥系統(tǒng)能將可溶性極差的抗腫瘤藥冬凌草有效傳遞至腫瘤部位，且藥物以無定型形式分散在納米粒中，進(jìn)入機(jī)體后隨白蛋白進(jìn)入腫瘤部位緩慢降解釋放。

天然脂蛋白作為良好的運(yùn)輸載體已被廣泛研究，近年來新型的人工合成納米載體能夠較好地模擬脂蛋白結(jié)構(gòu)，可通過表面修飾、內(nèi)核包埋等多種形式實(shí)現(xiàn)抗腫瘤藥物的體內(nèi)靶向運(yùn)輸。目前研究較多的是高密度脂蛋白（HDL）及低密度脂蛋白（LDL）擬脂蛋白載藥系統(tǒng)。有研究［30］表明，擬HDL 載藥體系能與乳腺癌、胰腺癌及淋巴癌等腫瘤細(xì)胞表面過度表達(dá)的清道夫受體B1 型受體產(chǎn)生特異性結(jié)合，借助其內(nèi)的脂筏/小窩體通路將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤細(xì)胞質(zhì)而發(fā)揮治療作用。藤黃酸為天然存在于藤黃科植物藤黃樹的干燥樹脂，具有較強(qiáng)的抗癌活性，但其水溶性極差。Liu 等［31］將藤黃酸通過內(nèi)核包埋的方式載入重組人高密度脂蛋白（rHDL）核心，制備了rHDL/藤黃酸納米復(fù)合物，有效改善了藤黃酸難溶性的問題，并表現(xiàn)出較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞毒作用。LDL 是血漿中含量最高的脂蛋白，在白血病細(xì)胞、人上皮樣胃癌、腎上腺癌、結(jié)腸癌及前列腺癌等腫瘤細(xì)胞上均發(fā)現(xiàn)有LDL 受體（LDLR）表達(dá)，因此LDL 載藥體系具有天然的腫瘤靶向性。有研究［32］利用腦膠質(zhì)瘤U87 細(xì)胞上高表達(dá)LDLR 的特點(diǎn)，用葡聚糖包裹裝載有熒光增敏劑金絲桃素的LDL納米粒作用于U87 細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)金絲桃素LDL 納米粒能通過LDLR 介導(dǎo)的通路實(shí)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87 對(duì)納米粒的內(nèi)吞作用，從而完成藥物的胞內(nèi)遞送，其傳遞效率遠(yuǎn)高于游離金絲桃素。

2.3.3 基于細(xì)胞外泌體的納米載藥系統(tǒng) 外泌體是機(jī)體活細(xì)胞分泌的一種直徑小于100 nm 的囊狀小泡，是細(xì)胞間信息傳遞、物質(zhì)交換的基礎(chǔ)。它是一種內(nèi)源性物質(zhì)，可由病患體內(nèi)分離提取，因此無毒、無免疫原性及具有良好滲透性。B細(xì)胞、T細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等均具有分泌外泌體的功能［33］。外泌體能有效裝載藥物，同時(shí)外泌體表面含有多種蛋白質(zhì)，可作為腫瘤細(xì)胞的配體與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生特異性結(jié)合釋放藥物而發(fā)揮藥效。

Sun 等［34］利用EL- 4 衍生的外泌體來構(gòu)建納米給藥系統(tǒng)，載入抗腫瘤藥物姜黃素，通過研究證實(shí)其外泌體載藥系統(tǒng)能顯著增加姜黃素的抗腫瘤活性。同時(shí)，外泌體與供體腫瘤細(xì)胞的作用不僅依賴配體- 受體特異性結(jié)合，還可通過內(nèi)吞的方式來進(jìn)行。Kim 等［35］將載有紫杉醇的外泌體作用于犬腎上皮細(xì)胞（MDCK），其細(xì)胞毒性比游離紫杉醇提高50 倍，這一結(jié)果有可能是由于裝載有紫杉醇的外泌體通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，減少P- 糖蛋白（P- gP）對(duì)外泌體的識(shí)別和外排，從而增加藥物療效。

3 結(jié)語

伴隨著藥物制劑領(lǐng)域新技術(shù)的不斷應(yīng)用，同時(shí)與中藥學(xué)、藥理學(xué)、藥物化學(xué)及生理學(xué)等學(xué)科的有效交叉融合，納米體系作為腫瘤藥物的有效傳輸系統(tǒng)被廣泛認(rèn)可。目前，國外已有多個(gè)納米藥物上市或進(jìn)入臨床應(yīng)用階段，而中藥納米制劑的應(yīng)用還任重而道遠(yuǎn)。在中藥制劑的研究開發(fā)中引入納米技術(shù)能有效地解決某些中藥活性成分自身存在的缺陷，如溶解性差、生物利用度低、毒性大等問題，為進(jìn)一步提升我國中藥產(chǎn)業(yè)的國際競爭力添磚加瓦。

惡性腫瘤的攻克仍是人類所面臨的難題，腫瘤的治療研究已逐步轉(zhuǎn)向分子靶向治療，但惡性腫瘤的發(fā)生是由多因素、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)共同作用的結(jié)果，單一阻斷某一受體或某一信號(hào)通路都不足以達(dá)到根治腫瘤的目的。大部分中藥具有多種有效成分，有著中藥多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，但中藥復(fù)方成分非常復(fù)雜，目前對(duì)于中藥抗腫瘤活性成分的研究重點(diǎn)仍是在單體方面，其多靶點(diǎn)追蹤還無法實(shí)現(xiàn)。因此，需在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，利用中醫(yī)歸經(jīng)理論和辨證論治的原則，同時(shí)結(jié)合現(xiàn)代腫瘤多靶點(diǎn)的治療觀點(diǎn)，在以上綜述的已研發(fā)出的中藥制劑的基礎(chǔ)上，希望能合理選擇納米新技術(shù)開發(fā)出真正的多組分中藥納米給藥系統(tǒng)，為腫瘤的治療帶來曙光。