譚奇良，梅帥虎，劉權(quán)娥，周 楚，羅雪梅

(1.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南 吉首 416000；2.湘西自治州人民醫(yī)院，湖南 吉首 416000)

過(guò)敏性紫癜(Hench-Schonlein Purpura, HSP)是兒童最常見(jiàn)的小血管疾病，病理上表現(xiàn)為由免疫復(fù)合物及補(bǔ)體活化介導(dǎo)的非肉芽腫、壞死性、白細(xì)胞破屑性小血管炎[1-2].臨床上常表現(xiàn)為非血小板減少性皮膚紫癜、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、腹痛和腎炎，其他系統(tǒng)受累情況較為罕見(jiàn).在患兒就醫(yī)時(shí)，當(dāng)出現(xiàn)罕見(jiàn)或少見(jiàn)情況時(shí)極易導(dǎo)致誤診，從而耽誤治療進(jìn)度.筆者擬從流行病學(xué)、病因和發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療方法、預(yù)后及隨訪等方面對(duì)HSP研究進(jìn)行綜述，以期為HSP患兒早期診治提供參考依據(jù).

1 流行病學(xué)

HSP多見(jiàn)于6～10歲兒童[3]，也有部分報(bào)道描述為4～7歲[4].兒童中HSP發(fā)生率為0.01%～0.03%[5].Yang等發(fā)現(xiàn)，HSP在亞洲人群中發(fā)病率較歐美及非洲人群高，尤其是4～7歲的亞洲兒童，發(fā)病率最高，達(dá)70/100 000[6]，這可能是種族和地理背景差異所致.研究顯示，我國(guó)江西省兒童HSP感染率約為14/100 000，但呈逐年上升的趨勢(shì)[7].HSP秋冬季多發(fā)，兒童發(fā)病率高于成人，男孩發(fā)病率高于女孩[3,8].HSP預(yù)后一般較好，但兒童復(fù)發(fā)率高.有研究表明，約有25%的患兒在3～6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，最高復(fù)發(fā)率可達(dá)66.2%[4,9-10].

2 病因和發(fā)病機(jī)制

HSP病因尚不完全清楚，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，可能與感染、免疫調(diào)節(jié)紊亂、家族遺傳等因素相關(guān).Jauhola等在對(duì)199例HSP患兒的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，35.7%患兒發(fā)病前有鏈球菌感染的癥狀，表明HSP發(fā)病可能與鏈球菌感染有關(guān)[11]；Weiss等通過(guò)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，除鏈球菌外，副流感病毒和金黃色葡萄球菌同樣與HSP存在關(guān)聯(lián)[12].這些病原菌的存在與遺傳易感個(gè)體的其他自身免疫性疾病相關(guān)，也可能與機(jī)體感染后持續(xù)存在、殘留的抗原或者自身抗原有關(guān).Watanabe等報(bào)道了4起兒童接種流感疫苗之后誘發(fā)HSP的案例，發(fā)病年齡為4～7歲，接種疫苗后出現(xiàn)HSP癥狀時(shí)間為1～10 d，平均3.5 d[13].雖然流感疫苗誘發(fā)HSP的機(jī)制尚不清楚，但流感疫苗與患兒自身免疫之間可能存在某種聯(lián)系，這種聯(lián)系可以通過(guò)多種機(jī)制介導(dǎo)，包括對(duì)感染性抗原或疫苗的明膠、卵清蛋白和磷酸鹽緩沖液等其他成分的應(yīng)激反應(yīng)免疫介導(dǎo)[14].Rigante等指出，昆蟲(chóng)叮咬、藥物過(guò)敏、食物過(guò)敏等可誘發(fā)HSP，這提示過(guò)敏反應(yīng)可能參與了HSP的發(fā)病[15].據(jù)報(bào)道，家族基因遺傳也是導(dǎo)致HSP的危險(xiǎn)因素，HLA-DRB1，MEFV，eNOS，TLR4，MCP1，IL17A，HSP70-2等基因均與HSP易感性有關(guān)，部分基因可能與HSP嚴(yán)重程度相關(guān)[16-22].

目前主流認(rèn)為，HSP發(fā)病機(jī)制與機(jī)體免疫應(yīng)答失調(diào)有關(guān).免疫應(yīng)答失調(diào)進(jìn)一步誘導(dǎo)小血管炎癥，表現(xiàn)為T(mén)h細(xì)胞亞群功能失調(diào)和外周血中細(xì)胞因子的強(qiáng)極化環(huán)境，并在小血管壁上沉積IgA和C3[23].一方面，在HSP急性期，存在Th1和Th2細(xì)胞失調(diào)和Th2介導(dǎo)的生物標(biāo)志物如血清IgE、血清嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白(ECP)、白細(xì)胞介素4(IL-4)水平升高現(xiàn)象，提示Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答發(fā)生了轉(zhuǎn)變[24]；另一方面，多種血管運(yùn)動(dòng)和內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)基因通過(guò)介導(dǎo)多種細(xì)胞炎性因子的產(chǎn)生，參與炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞活化的通路，如白細(xì)胞介素IL-17，IL-6，IL-1，IL-4和干擾素IFN-γ，TNF-α等.以上因素通過(guò)參與免疫應(yīng)答產(chǎn)生IgA及其復(fù)合物，在機(jī)體沉積導(dǎo)致全身白細(xì)胞破裂性小血管炎.部分研究指出氧化應(yīng)激、凝血通路在HSP血管炎的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用[25-26]，但相關(guān)機(jī)制還有待研究.

3 臨床表現(xiàn)

首先是皮膚，包括紫癜樣皮疹、皮下水腫和其他非典型皮損.HSP患兒中，約90%的患兒可見(jiàn)紫癜樣皮疹，多對(duì)稱分布于四肢和(或)臀部表面，受重力作用影響，以雙下肢為主，伴有或不伴瘙癢，壓之不褪色，偶爾累及軀干、面部，較少累及腳底[27].最常見(jiàn)的皮損為可觸及的紫癜，也可為較大面積瘀傷、斑疹、丘疹和蕁麻疹等.HSP患兒中，約50%的患兒出現(xiàn)局部非凹陷性水腫.腫脹通常為無(wú)痛性，涉及多個(gè)區(qū)域，以手、腳踝及腳背部區(qū)域?yàn)橹?，眶周組織、嘴唇、前額和頭皮較為罕見(jiàn).皮下水腫的發(fā)病機(jī)制可能是由于炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血管通透性增加.極少數(shù)患者因伴有嚴(yán)重的紫癜性腎病或蛋白丟失性腸病(PLE)，會(huì)出現(xiàn)凹陷性水腫.其他非典型皮損包括Kobner現(xiàn)象、Rumpel-Leede毛細(xì)血管脆弱現(xiàn)象和爆發(fā)性水皰現(xiàn)象.爆發(fā)性水皰現(xiàn)象通常在典型皮損發(fā)生后2周內(nèi)出現(xiàn)，且與典型皮損分布特征相似，通常1個(gè)月內(nèi)自動(dòng)消退；水皰性病變可能與昆蟲(chóng)叮咬或已有的遺傳性皮膚病有關(guān)[28].部分患兒皮膚病變進(jìn)展為皰疹性、潰瘍性、出血性、壞死性改變，占比不到2%[29].

其次是關(guān)節(jié).1837年，HSP首次被描述與關(guān)節(jié)受累相關(guān)[3].有研究表明，HSP患兒關(guān)節(jié)受累的發(fā)生率可高達(dá)78%[30]，是僅次于皮膚表現(xiàn)的第二常見(jiàn)特征.關(guān)節(jié)癥狀常發(fā)生于負(fù)重大關(guān)節(jié)，以下肢關(guān)節(jié)為主，常出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)非侵襲性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)腫脹等.由于HSP關(guān)節(jié)癥狀表現(xiàn)溫和，因此易被患者忽視和醫(yī)生誤診，醫(yī)生易將部分以關(guān)節(jié)為首發(fā)表現(xiàn)的患者與化膿性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、結(jié)核性關(guān)節(jié)炎、生長(zhǎng)痛、扭傷等患者混淆.

第三是消化系統(tǒng).1874年，有研究發(fā)現(xiàn)HSP患兒存在胃腸道受累、腹痛、嘔吐和消化道出血等常見(jiàn)的癥狀[3].近幾年的研究表明：有50%～80%HSP患兒存在胃腸道病變，但通常是良性的[31].一些嚴(yán)重的并發(fā)癥也時(shí)有發(fā)生，如PLE、闌尾炎、腸套疊，消化道大量出血、胰腺炎、肝膽受累和腸穿孔等.其中與HSP相關(guān)的腸穿孔是一種罕見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)病率約為0.38%，嚴(yán)重時(shí)可以引起死亡[31].

第四是腎臟.1899年發(fā)現(xiàn)HSP可累及腎臟，被稱為過(guò)敏性紫癜性腎炎(HSPN).20%～62%的HSP患者在發(fā)病后4～6周內(nèi)出現(xiàn)HSPN[32].HSPN輕者表現(xiàn)為鏡下血尿，重者表現(xiàn)為大量蛋白尿、腎病綜合征、腎炎綜合征，甚至出現(xiàn)急性腎功能不全；約1%～17%的患兒HSPN進(jìn)展為腎功能衰竭或終末期腎病[11,33].

第五是其他系統(tǒng).中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)受累在HSP患兒中并不常見(jiàn)，少數(shù)患兒表現(xiàn)為后部可逆性腦病綜合征(PRES)[34].PRES主要在突發(fā)高血壓和腎損傷的情況下發(fā)生，特點(diǎn)是一過(guò)性血管源性水腫，臨床表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、癲癇、視力異常和運(yùn)動(dòng)障礙等癥狀，主要累及后部大腦區(qū)域.PRES患兒通常預(yù)后良好，部分患兒可能會(huì)出現(xiàn)腦梗死、出血和細(xì)胞毒性水腫及持續(xù)性腦損傷.另有研究顯示：大約有20%的HSP男性患兒累及生殖系統(tǒng)，多表現(xiàn)為陰囊增厚，單側(cè)或雙側(cè)陰囊發(fā)紅、腫脹，通常有中度壓痛，少數(shù)表現(xiàn)為附睪炎、陰囊鞘膜積液、睪丸血腫或精索腫脹；兒童心臟受累患者罕見(jiàn)，極少數(shù)出現(xiàn)心肌缺血或梗死，部分可并發(fā)肺部相關(guān)疾病[11].

4 輔助檢查

目前，HSP患兒尚無(wú)特異性輔助檢查方法，檢查目的是了解病情、評(píng)估并發(fā)癥以及排除其他疾病.

首先是實(shí)驗(yàn)室檢查.血清淀粉樣蛋白A(SAA)、白細(xì)胞(WBC)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平在機(jī)體感染時(shí)有所升高，對(duì)HSP的早期診斷具有臨床意義[35].Cohen等[36]提出CRP 45 mg·L-1是決定患兒住院時(shí)間長(zhǎng)短的主要指標(biāo)之一.鏡下血尿和蛋白尿是腎臟受累最常見(jiàn)的表現(xiàn)，當(dāng)合并有腎病或PLE，血清白蛋白可降低.Chen等[37]發(fā)現(xiàn)HSPN患兒尿胱抑素C和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂鈣蛋白水平明顯升高.

其次是影像學(xué)檢查.超聲、X線和CT檢查常用于HSP并發(fā)癥診斷，如腸套疊、腸穿孔、腸梗阻等.其中CT掃描，尤其是多層計(jì)算機(jī)斷層掃描，對(duì)診斷腸缺血有一定臨床意義.動(dòng)脈造影是明確腸缺血診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其具有侵入性而難以開(kāi)展.當(dāng)臨床表現(xiàn)缺乏特異性時(shí)，應(yīng)盡早行內(nèi)鏡檢查，以便為診斷提供依據(jù).顱腦CT和磁共振掃描對(duì)PRES早期診斷有重要意義，其影像學(xué)特征是潛在的可逆性枕側(cè)異常[38].

5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2006年，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟和歐洲兒科風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定了“共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)”，并與兒科風(fēng)濕病國(guó)際試驗(yàn)組織聯(lián)合驗(yàn)證了這些標(biāo)準(zhǔn)[30,39].標(biāo)準(zhǔn)顯示，HSP確診的必要條件是可觸及皮疹，并伴以下中1條或多條：腹痛(通常為彌漫性)；關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛；腎損害(血尿伴或不伴蛋白尿)；組織病理學(xué)上有IgA沉積.2012年，中華兒科分會(huì)免疫學(xué)組發(fā)布兒童HSP循證診治相關(guān)建議[40]，其中診斷標(biāo)準(zhǔn)參考了上述共識(shí)標(biāo)準(zhǔn).

6 治療

國(guó)外學(xué)者提出HSP患兒住院標(biāo)準(zhǔn)，包括睪丸炎、中度腹痛或嚴(yán)重腹痛、涉及2個(gè)以上關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)炎、蛋白尿、消化道出血的明確證據(jù)、不能行走在內(nèi)的6項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)，符合其中1項(xiàng)或多項(xiàng)，則建議住院治療[41].HSP具有自限性，通常單純皮疹不需要治療干預(yù).但在罕見(jiàn)的皮膚并發(fā)癥的情況下，如出血性大皰病變，免疫抑制劑與糖皮質(zhì)激素治療(CS)往往是必要的，其他治療如輸注免疫球蛋白(IVIG)以控制炎癥和限制炎癥壞死范圍同樣有效.非甾體類抗炎藥常用于中度至重度關(guān)節(jié)受累的兒童.Hernstadt等提出，CS治療持續(xù)2周后逐漸減少，可以減輕關(guān)節(jié)及腹部疼痛的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間[42].但由于CS治療可能存在掩蓋腸穿孔癥狀的風(fēng)險(xiǎn)且缺乏對(duì)腎臟的保護(hù)，因此對(duì)其使用仍需謹(jǐn)慎.Weiss等通過(guò)對(duì)15篇關(guān)于糖皮質(zhì)激素對(duì)HSP影響的論文進(jìn)行系統(tǒng)回顧和數(shù)據(jù)總結(jié)，發(fā)現(xiàn)急性期使用CS治療可以有效降低腹痛持續(xù)時(shí)間及持續(xù)性腎病發(fā)生率，且手術(shù)干預(yù)也可能降低HSP復(fù)發(fā)率[43].Trapani等使用多因素分析得出，CS治療與HSP復(fù)發(fā)率獨(dú)立相關(guān)，且急性期使用CS治療會(huì)增加HSP患兒胃腸道及腎臟受累風(fēng)險(xiǎn)[4].綜上所述，對(duì)于使用CS治療急性期HSP患兒，目前存在爭(zhēng)議.HSPN治療方法主要與腎臟活檢病理學(xué)分期相關(guān).采用單純的腎臟保護(hù)治療、CS治療和免疫抑制治療，可能有助于減少蛋白尿和延緩疾病進(jìn)展，但嚴(yán)重腎臟受累的患者通常需要CS治療與其他免疫抑制劑、護(hù)腎及抗高血壓藥聯(lián)合使用.HSP累及CNS時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)HSP患兒的血壓和腎功能，確?？垢哐獕核幬锖涂贵@厥藥物及時(shí)介入是預(yù)防HSP合并PRES進(jìn)展為不可逆神經(jīng)損傷甚至死亡的決定因素[34].嚴(yán)重難治性HSP的治療包括CS靜脈沖擊治療或免疫調(diào)節(jié)治療，如靜脈注射IVIG、甲氨蝶呤、利妥昔單抗以及血漿置換等.

7 預(yù)后及隨訪

HSP是一種自限性疾病，病程通常持續(xù)8周以內(nèi)，平均4周，預(yù)后一般較好，但在兒童中常見(jiàn)復(fù)發(fā).Trapani等報(bào)道，HSP復(fù)發(fā)與高ESR值及急性期使用CS治療呈正相關(guān)，而與白細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白濃度、IgA值、關(guān)節(jié)、腹部及腎臟受累無(wú)相關(guān)性(P<0.05)[4].然而，與Trapani等報(bào)道不同，Calvo-Rio等研究表明，HSP復(fù)發(fā)與關(guān)節(jié)及胃腸道受累呈正相關(guān)，與既往感染呈負(fù)相關(guān)[9]；他們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，兒童HSP最佳預(yù)測(cè)因素是關(guān)節(jié)受累，而與血沉值無(wú)相關(guān)性[9].Lei等指出，HSP復(fù)發(fā)與患兒既往變應(yīng)性鼻炎病史、HSPN病史及其急性期使用CS治療相關(guān)[10].雖然近年來(lái)關(guān)于HSP復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)研究較多，包括關(guān)節(jié)和胃腸道受累程度、感染史、血沉升降情況、ST治療、既往變應(yīng)性鼻炎病史和腎臟表現(xiàn)等[4,9-10]，但是相關(guān)結(jié)果并不一致，存在爭(zhēng)議，還需進(jìn)一步開(kāi)展深層次的大數(shù)據(jù)臨床研究.HSP長(zhǎng)期預(yù)后主要取決于腎臟受累的嚴(yán)重程度，有20%～62%的HSP患兒可能累及腎臟，有1%～17%的HSPN患兒病情進(jìn)展為腎功能衰竭或終末期腎病.相關(guān)研究指出，男童10歲以上、嚴(yán)重胃腸道癥狀(腹痛、消化道出血、嚴(yán)重腸絞痛)、陰囊受累、關(guān)節(jié)炎(或關(guān)節(jié)痛)、持續(xù)(或復(fù)發(fā)性)紫癜、WBC值大于15×109/L、血小板值大于500×109/L、抗鏈球菌溶血素“O”(ASO)升高、肥胖、D-二聚體增加和低補(bǔ)體C3血癥，是HSP腎損害的潛在危險(xiǎn)因素[8,35,44].

Narchi等報(bào)道，HSP 2個(gè)月發(fā)生腎臟受累比例為90%，6個(gè)月為97%.由于HSP患兒預(yù)后與腎臟受累相關(guān)，因此建議在前2個(gè)月每周進(jìn)行1次尿液分析，HSPN患兒應(yīng)隨訪6個(gè)月以上，個(gè)別患兒應(yīng)持續(xù)隨訪數(shù)年甚至終身[45].Jauhola等通過(guò)對(duì)223例HSP患者的研究指出，腎臟受累與HSP復(fù)發(fā)相關(guān)，平均發(fā)生于HSP確診后14天(以1個(gè)月為最多)，2個(gè)月后發(fā)生HSPN的風(fēng)險(xiǎn)低于2%，因此也建議在前2個(gè)月每周進(jìn)行1次尿液分析，對(duì)復(fù)發(fā)HSP及HSPN患者應(yīng)隨訪6個(gè)月以上[11].Lei等總結(jié)分析了1 002例HSP患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)HSP首次復(fù)發(fā)的平均時(shí)間為9.2個(gè)月，再次復(fù)發(fā)的平均時(shí)間為6.4個(gè)月，因此為了盡早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)HSP，并預(yù)防其對(duì)患兒造成嚴(yán)重?fù)p害，建議首次HSP發(fā)病預(yù)后至少隨訪9.2個(gè)月，再次發(fā)病預(yù)后至少隨訪6.4個(gè)月[10].

8 結(jié)語(yǔ)

目前，HSP病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，免疫及遺傳因素在HSP發(fā)病過(guò)程中的作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究.由于在臨床上HSP缺乏特異性的檢查手段，其診斷依據(jù)主要是患兒癥狀及體征，因此當(dāng)患兒出現(xiàn)相關(guān)表現(xiàn)時(shí)應(yīng)高度重視.但當(dāng)患兒出現(xiàn)罕見(jiàn)或少見(jiàn)的臨床表現(xiàn)時(shí)，組織病理學(xué)的的檢查分析則尤其重要.國(guó)內(nèi)外至今尚無(wú)特異性及統(tǒng)一性的治療方案，病情輕者多以對(duì)癥治療為主，病情重者多采用激素等個(gè)體化治療，但相關(guān)的治療方案還需要大樣本、多中心RTC研究以及循證醫(yī)學(xué)驗(yàn)證.HSP短期預(yù)后較好，長(zhǎng)期預(yù)后主要與腎臟受累程度相關(guān)，而減少腎臟受累的關(guān)鍵在于早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，因此，建議首次HSP發(fā)病預(yù)后至少隨訪9.2個(gè)月，再次發(fā)病預(yù)后至少隨訪6.4個(gè)月.