張曉倓，賈 蕾，肖紅雨，張立寧,2

1 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 康復(fù)醫(yī)學(xué)中心，北京 100853 ；2 全軍軍事訓(xùn)練傷研究中心，北京 100853

復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征(complex regional pain syndrome，CRPS) 是一種持續(xù)性的疼痛狀態(tài)，嚴(yán)重者可致截肢[1]。本病通常繼發(fā)于創(chuàng)傷、術(shù)后、腦卒中、脊髓損傷等疾病。一項回顧性隊列研究統(tǒng)計了1996 - 2005 年的600 000 例CRPS 患者，顯示CRPS 發(fā)病率為26.3/100 000，女性是男性的3.4 倍，其中上肢較下肢更易受累，骨折是最常見的誘發(fā)因素(44%)[2]。白種人、家庭高收入等同樣使CRPS的患病風(fēng)險增加[3]。心理因素對CRPS 患者康復(fù)預(yù)后有不良影響[4-5]。但目前對CRPS 仍缺乏足夠的了解，本文擬就近年來CRPS 的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療方法的最新研究進(jìn)展做一綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

近年來人們對CRPS 的發(fā)病過程有了新的認(rèn)識，認(rèn)為其是由神經(jīng)系統(tǒng)、免疫功能、遺傳因素以及心理因素等交織在一起引起的。

1.1 中樞敏化重組與外周炎癥 在CRPS 早期，神經(jīng)肽如P 物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽的增加導(dǎo)致促炎介質(zhì)如腫瘤壞死因子白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α、前列腺素等的釋放，使周圍神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生變化形成痛覺敏化；中樞神經(jīng)敏化后反應(yīng)閾值降低形成變態(tài)反應(yīng)和痛覺過敏，這是CRPS 發(fā)展的基礎(chǔ)。最新研究揭示N- 甲基-d- 天冬氨酸受體的NR2B 亞基在誘導(dǎo)外周和中樞神經(jīng)敏化過程中起著重要作用[6]。隨著CRPS 疾病的發(fā)展，周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的形態(tài)及結(jié)構(gòu)可能也會發(fā)生變化[7-8]。此外，有研究提示外周炎癥和中樞重組是CRPS 病理生理機(jī)制[9]。

1.2 交感神經(jīng)失調(diào) 交感神經(jīng)被激活后患者的疼痛程度明顯增加，并可能隨著時間的變化而加重，從而引起獨特的癥狀[10]。在CRPS 的急性期，去甲腎上腺素釋放減少使局部血流量增加[11]。然而在慢性期周圍型膽堿胺敏感性的增加導(dǎo)致血管收縮血流量減少，這就解釋了四肢由暖變冷的過程[11]。

1.3 自身的免疫反應(yīng) 研究表明CRPS 持續(xù)性疼痛的超敏反應(yīng)是由自身抗體維持的[12]。在70% 患者的血清中含有抗自身免疫球蛋白G 抗體。有研究推測自身抗體與動物模型中的新抗原結(jié)合間接促進(jìn)了CRPS 的發(fā)病過程[13]。研究人員推測正常的神經(jīng)元- 肥大細(xì)胞相互作用失調(diào)導(dǎo)致CRPS 的炎癥和組織修復(fù)延遲[14]。

1.4 其他機(jī)制 心理因素與CRPS 進(jìn)展及嚴(yán)重程度相關(guān)，心理應(yīng)激可觸發(fā)周圍組織神經(jīng)炎癥，CRPS的發(fā)生可能與壓力大、欠佳的思考模式以及缺乏處事技巧有關(guān)[15]。另外，基因?qū)RPS 發(fā)病的影響正在研究中。2009 年荷蘭的一項研究調(diào)查了CRPS 患者的家族遺傳情況，發(fā)現(xiàn)家族史與較早發(fā)病和多肢體受累的發(fā)生率相關(guān)[16]。但是不能確定為特定的遺傳模式。

2 臨床診斷

CRPS 除了以疼痛為主要特征外，臨床表現(xiàn)還涉及感覺功能異常、運動功能障礙、自主功能障礙和營養(yǎng)的異常[17]。目前缺乏診斷CRPS 的金標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷沿用2010 年新修訂的布達(dá)佩斯(Budapestcriteria) 標(biāo)準(zhǔn)：持續(xù)的疼痛與刺激事件不相符；具有感覺、血管運動、水腫/ 汗液、運動/營養(yǎng)4 種臨床表現(xiàn)中的3 種中至少1 個癥狀及含有兩種以上的至少1 個體征[ 包括：1) 感覺：感覺過敏，誘發(fā)性疼痛( 輕觸、關(guān)節(jié)活動、深壓) ；2) 血管運動：膚色改變，膚色不對稱，膚溫不對稱( 差別＞1℃) ；3) 水腫/ 汗液：水腫，汗液多少，汗出不對稱；4) 運動/ 營養(yǎng)：運動范圍縮小( 肌力弱、消瘦、肌張力障礙、震顫)，皮膚、頭發(fā)、指甲生長營養(yǎng)異常]，以及不能用其他診斷解釋的癥狀和體征。

有研究表明布達(dá)佩斯標(biāo)準(zhǔn)對復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征的診斷有效性較低。所以CRPS 的診斷必須基于病史和臨床表現(xiàn)，使用布達(dá)佩斯標(biāo)準(zhǔn)分級的同時還應(yīng)結(jié)合定向感覺測試、三相骨掃描、功能性腦MRI 等輔助檢查手段[18-19]，以排除感染、腫瘤、神經(jīng)壓迫和炎癥等。

3 治療

CRPS 是一種多因素綜合征，涉及多個學(xué)科聯(lián)合治療的模式。

3.1 藥物治療 糖皮質(zhì)激素可抑制炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，治療急性期CRPS 患者可能是有效的。最近一項關(guān)于CRPS- Ⅰ型患者的隨機(jī)研究表明潑尼松龍在長達(dá)2 個月的使用中是安全有效的[20]。此外在運動治療無效的CRPS 患者中長效糖皮質(zhì)激素可改善肢體力量、靈活性、腫脹和疼痛[21]。然而CRPS 患者使用的糖皮質(zhì)激素種類、劑量、時間等方面尚未達(dá)成共識。

研究證明雙磷酸鹽治療CRPS 的機(jī)制可能是抑制骨髓細(xì)胞的增殖和調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)。短期大劑量雙膦酸鹽治療被認(rèn)為是CRPS- Ⅰ患者的首選治療方法[22]。而一項Meta 分析表明，雙膦酸鹽減輕CRPS 疼痛的證據(jù)質(zhì)量較低，故雙膦酸鹽的有效性需要進(jìn)一步研究[23]。

研究表明降鈣素可通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)釋放β-內(nèi)啡肽，從而減少疼痛。然而，一項研究表明使用降鈣素治療CRPS 的科學(xué)證據(jù)比較薄弱，不推薦使用降鈣素[24]。

抗驚厥藥是鈉或鈣離子通道的阻滯劑，可減少動作電位的產(chǎn)生。最近一項研究將阿米替林(10 mg/d) 與加巴噴丁 (900 mg/d) 分別用于 7 ～ 18 歲的CRPS- Ⅰ患者，兩種藥物均能有效減輕疼痛[25]。

一項Meta 分析提示對于病程短于1 年的CRPS，最好的治療方法是雙磷酸鹽類藥物，其次是糖皮質(zhì)激素。對于病程大于1 年的CRPS，最好的治療方法是降鈣素，其次是血管擴(kuò)張劑和雙磷酸鹽[26]。

以上藥物普遍存在不良反應(yīng)，因而安全有效的預(yù)防藥物成為研究的熱點。有研究表明維生素C可能通過抗氧化作用抑制CRPS 局部炎癥的發(fā)生，維生素C(500 mg/d，連續(xù)50 d) 可降低橈骨遠(yuǎn)端骨折后發(fā)生CRPS 的風(fēng)險[27]。然而在一項Meta 分析中，維生素C 并未降低CRPS 發(fā)生的風(fēng)險[28]。

3.2 康復(fù)治療 物理治療和作業(yè)治療可改善肢體的運動功能，增大活動范圍及減輕疼痛。CRPS 治療指南推薦物理治療、作業(yè)治療和心理治療多學(xué)科聯(lián)合治療方法。2016 年研究顯示分級運動表象法(GMI) 和鏡像療法可以改善CRPS- Ⅰ患者的疼痛和運動功能[29]。另有個案研究對橈骨遠(yuǎn)端骨折后CRPS 患者采用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS) 聯(lián)合常規(guī)康復(fù)治療，3 周后關(guān)節(jié)活動度及水腫明顯改善，日常生活活動能力提高[30]。CRPS 的疼痛使患者產(chǎn)生與疼痛相關(guān)的恐懼與壓力。有研究表明心理治療可以幫助患者放松從容地應(yīng)對疼痛并改善肢體溫度[18]。

3.3 針灸與肌內(nèi)效貼 針灸止痛的神經(jīng)機(jī)制已得到了證實。一項關(guān)于 “筋骨三針療法” 結(jié)合醒腦開竅針刺法治療腦卒中后CRPS- Ⅰ型患者的臨床研究表明此針刺方案可有效地緩解患者的疼痛，提高患肢運動功能且療效長久，但對末梢水腫可能無明顯療效[31]。一項關(guān)于徒手淋巴引流結(jié)合肌肉效貼治療卒中后CRPS- Ⅰ的短期療效研究顯示，4 周后治療組水腫及疼痛程度顯著改善，運動功能以及日常生活活動能力提高[32]。另有個案報道提到對卒中后CRPS- Ⅰ型患者采用綜合療法訓(xùn)練，主要包括藥物治療和康復(fù)治療( 物理治療、作業(yè)療法、鏡像治療、TMS、手法淋巴引流術(shù)、貼扎療法等)，6 周后患肢疼痛、腫脹明顯減輕[33]。

3.4 介入治療 熊志宏[34]將152 例患者隨機(jī)分為兩組，每組76 例。一組為單純腰交感神經(jīng)阻滯治療，另一組為神經(jīng)阻滯聯(lián)合鹽酸沙格雷酯治療。結(jié)果顯示兩者聯(lián)合能有效緩解下肢CRPS- Ⅰ型患者的疼痛和痛覺過敏，改善下肢無力、皮膚冰冷、發(fā)汗障礙等營養(yǎng)不良癥狀。脊髓電刺激(spinal cord stimulation，SCS) 是一種有效緩解神經(jīng)性疼痛的侵入性鎮(zhèn)痛技術(shù)，一項系統(tǒng)綜述的結(jié)果顯示SCS 可有效緩解CRPS 患者的疼痛，提高生活質(zhì)量[35]。背根神經(jīng)節(jié)刺激(dorsal root ganglion，DRG) 可阻斷信號由機(jī)體疼痛向脊髓節(jié)段傳導(dǎo)，最終產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。DRG 可減輕截肢后殘端復(fù)發(fā)CRPS 患者的疼痛[36]。DRG 與SCS 相比DRG 更有效地緩解了下肢CRPS 的疼痛，且有效性可持續(xù)2 個月[37]。

4 小結(jié)

復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征在1994 年國際疼痛研究協(xié)會(IASP) 的第2 版《慢性疼痛分類》有介紹，該綜合征被分為CRPS- Ⅰ型和CRPS- Ⅱ型。CRPS- Ⅰ型無明確的神經(jīng)損傷，舊稱反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良；CRPS- Ⅱ型伴有明確的周圍神經(jīng)損傷，以前被稱為焦痛[1]。雖然CRPS 的研究取得了新的進(jìn)展，但其發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前對CRPS 的治療主要包括藥物、物理和介入等治療手段。對于CRPS 的藥物治療應(yīng)根據(jù)患者病程、年齡、合并基礎(chǔ)病等因素選擇藥物和藥物的劑量、療程，以獲得最優(yōu)效果和最低不良反應(yīng)。介入雖然能有效緩解疼痛，但介入時間和術(shù)式的選擇尚存在一定爭議和分歧，且關(guān)于術(shù)后持續(xù)有效時間有待進(jìn)一步研究。