張佳豐 綜述 于世鵬 審校

(濟寧醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，濟寧 272013；濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院，濟寧 272029)

甲狀腺癌是內分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤[1]，其發(fā)病率仍在持續(xù)上升。甲狀腺濾泡細胞的甲狀腺未分化癌(anaplastic thyroid cancer,ATC)發(fā)病率占甲狀腺癌的1%～2%，其高侵襲性使ATC患者5年生存率僅為5%，是甲狀腺癌患者死亡的主要原因[2]。他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A(hydroxymethylglutaryl-CoA,HMG-CoA)還原酶抑制劑，在改善血脂譜，預防心血管疾病等方面效果良好[3]，有研究證實該藥物可抑制腫瘤細胞生長，促進腫瘤細胞凋亡，能用于ATC的預防和治療[4]。

1 他汀類藥物在ATC治療中的作用

ATC發(fā)病率雖低，但具有高度侵襲性特點，傳統(tǒng)手術、放療和化療患者不能較好的改善患者生存率[5]。他汀類藥物可作為非腫瘤藥物發(fā)揮抗腫瘤作用。

他汀類藥物對胃癌、乳腺癌、結腸癌、肝癌和前列腺癌等多種腫瘤具有治療作用，其作用機制可能與抑制腫瘤細胞增殖及遷移、誘導腫瘤細胞凋亡及再分化等有關[6]。洛伐他汀與曲格列酮的聯(lián)合應用可通過上調細胞周期素依賴性激酶抑制劑p21cip和p27kip的表達，使ATC細胞在G0/G1期細胞周期阻滯，還可抑制ATC細胞G1/S期進展，具有較強抗腫瘤細胞增殖作用，且該作用具可逆性[7]。洛伐他汀和曲格列酮聯(lián)合使用可抑制表皮細胞生長因子(epidermal growth factor,EGF)誘導的ATC細胞中富含半胱氨酸蛋白61(cysteine-rich protein 61,Cyr 61)的遷移，為轉移性ATC的治療提供了一種新的治療策略[8-9]。因此，他汀類藥物能抑制ATC細胞的增殖、遷移，可誘導ATC細胞的凋亡及再分化，對ATC具有一定治療作用。

2 他汀類藥物治療ATC作用機制

2.1 他汀類藥物與ATC細胞增殖

他汀類藥物能夠抑制腫瘤細胞增殖，主要通過調節(jié)細胞周期實現(xiàn)[6]。甲羥戊酸(mevalonic acid,MVA)是類固醇、輔酶Q、法呢酯生物合成的重要組成部分，他汀類藥物可阻斷MVA途徑使細胞信號傳導中斷，干擾腫瘤細胞G1期向S期過渡[10-11]；也可使Rho蛋白活性降低，將細胞周期停滯于G1-S期[12]。甲戊酸酯(mevalerate,MEV)通路也是ATC治療中不可或缺的藥物靶點。他汀類藥物可與HMG-CoA還原酶的功能位點結合，誘導其構象改變，進而阻礙MEV與HMG-CoA還原酶的結合，從而阻止MEV轉化，最終導致其非甾醇和下游類異戊二烯中間體如焦磷酸法尼酯(farnesylpyrophosphate,FPP)、焦磷酸牛兒基牛兒酯(geranylgeranyl pyrophosphate,GGpp)的丟失，引起G0/G1期細胞周期阻滯[9,13]。p27kip蛋白是細胞周期素依賴性激酶抑制劑[7]，洛伐他汀和曲格列酮聯(lián)合作用于ATC細胞，可以抑制其G1/S期進展的信號傳導，引起p21cip和p27kip蛋白表達增加，G1/S期啟動子表達減少，使ATC細胞G0/G1期、G1-S期細胞周期阻滯，從而抑制細胞增殖[7]。

p27kip的豐度主要受泛素介導Skp 2依賴蛋白水解控制[9]。辛伐他汀可通過抑制GGpp觸發(fā)的Skp 2依賴蛋白的水解使p27kip蛋白上調，從而抑制ATC細胞增殖。Rho A/Rac 1信號通路中Rho A底物蛋白Rho A激酶(Rho A kinase,ROCK)的失活可使細胞中p27kip蛋白水平升高。辛伐他汀可降低Rho GTP酶的活性，發(fā)揮抗ATC細胞增殖作用。

因此，他汀類藥物對ATC細胞增殖具有抑制作用，對甲狀腺疾病具有治療作用，這與Demir等[14]研究結論是一致的。

2.2 他汀類藥物與ATC細胞遷移

基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)可引起血管基底膜降解及細胞外基質重塑，他汀類藥物可抑制MMP活性，使細胞無法黏附到基底膜，降低腫瘤細胞的侵襲性和腫瘤細胞轉移能力。上皮間充質轉換是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的一個重要過程，腫瘤細胞可通過該過程獲得向細胞外基質及周圍組織轉移能力。遷移性腫瘤細胞進行重塑及細胞基質黏附，需要重塑肌動蛋白細胞骨架這一過程，肌動蛋白細胞骨架的重組也是調節(jié)細胞遷移的重要機制之一，如Rho A、Rho相關蛋白激酶等許多因素可促進肌動蛋白重組和細胞運動，從而促進腫瘤細胞遷移[15]。聯(lián)合應用曲格列酮和洛伐他汀可抑制EGF誘導的細胞骨架重組使膜皺縮和抑制絲狀足形成，改變上皮間充質轉換相關標記蛋白的表達從而阻止細胞遷移[8]。曲格列酮和洛伐他汀聯(lián)合應用可減少參與遷移的絲狀足數(shù)量，并可通過下調ERK/CREB信號通路顯著抑制EGF誘導的Cyr 61 mRNA和蛋白的表達以及Cyr 61的分泌，從而有效抑制ATC細胞的遷移。因此，他汀類藥物可通過抑制血管基底膜降解及腫瘤細胞肌動蛋白聚合，破壞肌動蛋白細胞骨架完整性抑制腫瘤細胞運動及細胞外基質的擴散。

2.3 他汀類藥物與腫瘤細胞凋亡

他汀類藥物可誘導急性髓系白血病、橫紋肌肉瘤、宮頸鱗狀細胞癌等多種腫瘤細胞凋亡，而對從正常骨髓或臍血中獲得的細胞不具有誘導凋亡作用[16-17]，這也為研究他汀類藥物誘導ATC腫瘤細胞凋亡機制提供更多理論依據(jù)。

HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成途徑中的關鍵酶，他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶途徑抑制FPP和GGpp的合成，從而抑制Ras和Rho通路激活[18]。GGpp的減少是他汀類藥物誘導細胞凋亡的原因，補充外源性GGpp可減少細胞凋亡；GGpp下游信號分子Rho A及其直接下游效應物ROCK的抑制可負性調控細胞存活，誘導細胞凋亡[19]。因此，Rho/ROCK通路在他汀類藥物誘導的細胞凋亡中具有重要作用。此外，Bcl家族及Caspase家族成員在促進細胞凋亡中也具有重要作用 。他汀類藥物可通過調節(jié)促凋亡蛋白(Bax,Bad等)和抗凋亡蛋白(Bcl-2、Bcl-W等)比例增加線粒體膜通透性，從而促進細胞色素C釋放，誘導Apf-1變構及結合形成凋亡小體(Apf-1和Caspase-9)，繼而激活Caspase-3降解蛋白，增加對Bcl-2等抗凋亡蛋白的裂解，從而促進凋亡[20-23]。Ras活化也可促進凋亡抑制基因Bcl-2的表達，他汀類藥物可使Ras通路受抑制從而Bcl-2表達水平減低，促進細胞凋亡。

2.4 他汀類藥物與ATC細胞再分化

他汀類藥物對ATC細胞的誘導作用可表現(xiàn)為DNA片段化、三維細胞形態(tài)學改變和甲狀腺球蛋白分泌增加[8]。其中微絨毛是甲狀腺細胞分化的三維細胞形態(tài)特征，不同類型甲狀腺癌微絨毛的豐度不同，在分化程度越低的甲狀腺腫瘤類型中微絨毛豐度越小。用低濃度洛伐他汀處理可使ATC細胞向良性表型轉變，表現(xiàn)為細胞增殖減少，細胞表面微絨毛增多，甲狀腺球蛋白分泌增加。此外，在單核細胞中加入他汀類藥物不僅顯著抑制炎性MMP、單核細胞趨化蛋白-1和腫瘤壞死因子的產(chǎn)生，還可激活單核細胞過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptorγ,PPARγ)，并以劑量依賴性的方式抑制ATC細胞生長，其中PPARγ與ATC細胞形態(tài)分化具有相關性，對ATC細胞向高分化類型轉化具有一定作用[24]。Flotillin 1(FLOT 1)是一種脂筏相關的支架蛋白，對ATC細胞再分化起到十分重要的作用。用編碼FLOT 1的質粒DNA轉染甲狀腺癌細胞可上調甲狀腺分化相關標志物表達，誘導ATC再分化[25-26]。因此，他汀類藥物可誘導ATC細胞再分化，對ATC具有一定治療作用。

3 小結與展望

他汀類藥物在相關研究中能夠發(fā)揮非腫瘤藥物的抗腫瘤作用，用于癌癥的預防和化療增敏。他汀類藥物對ATC的治療作用及抑制癌細胞增殖及遷移等機制仍需進一步明確。他汀類藥物在治療過程中可引起肌肉痙攣、肝損傷等不良反應也應得到重視[27-28]，應用到ATC患者的劑量、治療方案、療程及安全性值得進一步探究，以更好地發(fā)揮他汀類藥物對于甲狀腺腫瘤的治療、預防及化療增敏作用。