吳小琴，張雅薇

（江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院，萍鄉(xiāng) 337000）

甲狀腺功能明顯或亞臨床異常是一種常見的內(nèi)分泌疾病，國外報(bào)道患病率為5%-10%，而甲減的患病率高于甲亢[1]。 我國2010 年普查顯示臨床甲減患病率為1.1%， 亞臨床甲減患病率為16.7%[2]。 原發(fā)性甲減臨床最常見，其中自身免疫性甲狀腺炎、 甲狀腺手術(shù)及甲亢同位素碘治療是導(dǎo)致甲減的三大主要原因，占90%以上。 甲狀腺功能的測(cè)定有助于識(shí)別甲功異常，也用于監(jiān)測(cè)治療效果。 血清肌酸激酶和其他肌酶的升高可出現(xiàn)在甲減人群，因此，對(duì)于不明原因、持續(xù)的肌酸激酶升高的患者，需考慮甲減。 根據(jù)美國甲狀腺協(xié)會(huì)指南[3]，臨床上發(fā)現(xiàn)血清肌酸激酶、 乳酸脫氫酶持續(xù)升高2周以上， 即可進(jìn)行血清促甲狀腺素檢測(cè)以確定或排除甲減，尤其在肌酸激酶、乳酸脫氫酶升高的同時(shí)，伴高膽固醇血癥、低鈉血癥及貧血。

關(guān)于甲狀腺功能減退癥的神經(jīng)肌肉并發(fā)癥的文獻(xiàn)資料主要是基于一些回顧性分析和小案例病例報(bào)道。 甲狀腺激素的缺乏可能涉及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)方面：神經(jīng)纖維，神經(jīng)-肌肉接頭及肌肉纖維[4]。 除了嗜睡、怕冷、體重增加、皮膚粗糙、反應(yīng)遲鈍、言語遲緩?fù)?，甲減患者也常有肌肉受累的癥狀[5]。 這些影響病人生活質(zhì)量的肌肉癥狀包括運(yùn)動(dòng)不耐受、肌痛、肌痙攣、肌肉僵硬及肌水腫[6]。 由于上述癥狀普遍，因此甲狀腺機(jī)能減退性肌病(hypothyroid myopathy，HM)一詞應(yīng)適用于那些肌肉受累癥狀在臨床表現(xiàn)中占主導(dǎo)地位的患者，在這種情況下，肌肉受累癥狀可能是唯一的癥狀，而甲狀腺功能減退癥的典型癥狀和體征則不存在或者很輕[6]。 本文回顧國內(nèi)外HM 的文獻(xiàn)，對(duì)HM的病理生理、診斷和識(shí)別等做一簡(jiǎn)要回顧，以增進(jìn)內(nèi)分泌學(xué)者對(duì)HM 的認(rèn)識(shí)。

1 HM 的病理生理學(xué)

1.1 糖原代謝和氧化磷酸化的改變 在骨骼肌葡萄糖代謝的主要調(diào)控激素為血清T3、 胰島素及兒茶酚胺。 在三羧酸循環(huán)中，T3 可向上調(diào)控許多基因，其中包含了編碼泛醌氧化還原酶的基因及編碼細(xì)胞色素c 的基因。 另外，細(xì)胞色素氧化酶和ATP合成酶的基因也受T3 調(diào)控[7]。 甲狀腺功能減退會(huì)誘發(fā)一種代謝性肌病，尤其是在能量產(chǎn)生下降的線粒體內(nèi)，這抑制了主要的氧化途徑（底物結(jié)合，底物氧化），也使呼吸鏈功能出現(xiàn)障礙[8]。 能量消耗的減少一部分與肌球蛋白異構(gòu)體的缺失有關(guān)，另一部分與肌膜運(yùn)輸?shù)膿p傷有關(guān)。運(yùn)動(dòng)不耐受可能是由于與線粒體代謝障礙相關(guān)的代謝途徑異常所致。 Na+-K+-ATP 酶數(shù)量的減少提示細(xì)胞內(nèi)Na+水平異常，亦解釋了神經(jīng)細(xì)胞膜興奮性的頻繁紊亂。 此外，有氧能量途徑的缺乏導(dǎo)致厭氧途徑出現(xiàn)，糖原在肌肉細(xì)胞內(nèi)分解代謝成丙酮酸，使pH 突然下降，肌肉的抽筋和肌肉的疲勞隨之出現(xiàn)[8]。

1.2 肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白單位的改變 T3 也作用于許多涉及肌肉功能的非酶促基因的轉(zhuǎn)錄。其中一個(gè)基因編碼MyoD， 它可調(diào)節(jié)肌肉細(xì)胞的再生和增殖。 另外，MyoD 基因可上調(diào) α5 整合素、α 和 β-連環(huán)蛋白、錨定蛋白G、血影蛋白、與肌動(dòng)蛋白相關(guān)的ARPC2 蛋白、原肌球調(diào)節(jié)蛋白、微管蛋白和橋粒蛋白的轉(zhuǎn)錄[9]。 甲狀腺激素影響骨骼肌的代謝，有研究表明,L-T4 調(diào)控了許多參與mRNA 成熟、細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞能量代謝的基因。 在骨骼肌中,甲狀腺激素作用于基因編碼蛋白，而這些蛋白參與了神經(jīng)肌肉傳遞的突觸機(jī)制和肌肉收縮的電機(jī)制[7]。

2 HM 的診斷和識(shí)別

2.1 臨床表現(xiàn) HM 患者的臨床癥狀并無特異性，因不常見，此類疾病常被臨床醫(yī)生忽視。但其肌病，可能是此類患者就診的首要原因。在一些HM 患者中，缺乏典型的肌病癥狀和漸進(jìn)性近端無力，相反，患者主因勞力性疼痛、僵硬、肌痛、疲勞和肌肉痙攣而向神經(jīng)科醫(yī)生咨詢[10]。 HM 臨床表現(xiàn)類似多發(fā)性肌炎、肌營養(yǎng)不良、代謝性肌病, 需與各種原因?qū)е碌募〔∵M(jìn)行鑒別。 甲減患者可出現(xiàn)一組或多組肌群的肌力下降，特別是頸屈肌、斜方肌、髂腰肌等近端肌群，盡管存在肌無力癥狀,但查體肌力未見明顯下降,考慮可能是由于肌肉耐力下降導(dǎo)致的肢體無力[11]。 國內(nèi)學(xué)者陳靜[12]對(duì) 30 例 HM 患者的臨床癥狀進(jìn)行歸納，30 例患者均出現(xiàn)無力、疲乏癥狀，表現(xiàn)為雙下肢行走緩慢，上下樓梯或下蹲起立困難；10 例患者出現(xiàn)表情呆滯、食欲下降、咀嚼無力、舌僵硬、食物咀嚼后雙側(cè)顳肌呈球形隆起；13例患者出現(xiàn)顏面部、 下肢水腫；8 例患者出現(xiàn)肌肉假性肥大癥狀，表現(xiàn)為股四頭肌、舌肌、肩胛帶肌肥大現(xiàn)象。 國外學(xué)者Alessandro S 等[13]歸納了150例來自各個(gè)國家HM 患者的病例報(bào)道，總結(jié)了HM的臨床癥狀和體征包括：疲乏、肌痙攣、肌肉疼痛、掌腱膜攣縮、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、腕管綜合征、扳機(jī)指、行動(dòng)和反射遲緩、肌水腫。

2.2 生化診斷-肌酶 57%-90%的甲狀腺功能減退患者血清肌酶，尤其是肌酸激酶（creatine kinase，CK）濃度升高。 然而，血清CK 升高的特異性較低，因?yàn)樗梢杂扇魏卧蛟斐杉∪鈸p傷所致。在HM中， 血清CK 值的增加幅度在正常上限的10 到100 倍之間。 在甲減的多肌樣表現(xiàn)中，血清CK 水平通常很高。 血清CK 值與血清TSH 呈正相關(guān)，與血清FT3、FT4 呈負(fù)相關(guān)， 與生化性甲減嚴(yán)重程度相關(guān)，但與肌病癥狀的臨床嚴(yán)重程度無關(guān)[14]。此外，在沒有心肌病的情況下，可發(fā)現(xiàn)心肌CK 同工酶值(CK- MB)亦增高。 從左旋甲狀腺素鈉片（L-T4）替代治療開始幾周后，血清CK 水平逐漸降至正常范圍[15]。

2.3 儀器診斷-肌電圖 有關(guān)肌電圖的研究顯示，運(yùn)動(dòng)單位電位的平均持續(xù)時(shí)間與原發(fā)性肌病相同，而多相電位的持續(xù)時(shí)間卻增加[11]。然而，這些肌電圖異常只發(fā)生在一半的HM 患者中[16]。由于特異性不高， 故肌電圖不能作為具有相關(guān)鑒別價(jià)值的診斷工具。

2.4 組織病理學(xué) 甲減累及骨骼肌是由于肌纖維由快收縮型向慢收縮型轉(zhuǎn)變、糖胺聚糖沉積、肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白單位收縮性差、肌球蛋白ATP 酶活性低、ATP 轉(zhuǎn)化率低引起[11]。甲減骨骼肌病理中，肌纖維萎縮和中央核計(jì)數(shù)增加是臨床肌病的證據(jù)，在超微結(jié)構(gòu)病理學(xué)上， 糖原異常積累在肌病嚴(yán)重程度中比重較大，其持續(xù)消退與T4 治療后病情改善并行[17]。 莫迪[18]報(bào)告了 15 例 HM 患者，在 73%的患者中，中央核的存在與甲減的嚴(yán)重程度、甲減的持續(xù)時(shí)間、肌肉肥大、肌肉搐搦有關(guān)，但與肌無力無關(guān)。 免疫熒光染色顯示：甲減性肌肉的肌纖維膜、細(xì)胞質(zhì)和中央核著色，其結(jié)果提示HM 中央核的存在可能是由于破壞骨骼肌結(jié)構(gòu)的胚胎蛋白再次激活[20]。

3 HM 的治療

HTM 的治療為L-T4 的替代治療。甲狀腺激素替代治療對(duì)HTM 患者有效, 經(jīng)治療后CK 水平會(huì)迅速下降,數(shù)周恢復(fù)正常,通常CK 早于TSH 水平恢復(fù)正常,臨床癥狀恢復(fù)的較為緩慢,尤其是肌無力[19]。藥物治療的反應(yīng)可能與肌肉損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)，Torres CF 等[20]報(bào)道了一名患有嚴(yán)重甲狀腺功能減退癥的59 歲男性患者，合并嚴(yán)重感覺神經(jīng)病、腕管綜合征、輕度運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病和中度肌病，替代治療使本例患者嚴(yán)重的神經(jīng)癥狀消失， 但疲乏和肌肉萎縮仍然長期存在。

4 HM 的罕見形式

4.1 橫紋肌溶解 橫紋肌溶解是一種是指由各種原因?qū)е聶M紋肌肌膜受損或損傷， 引起大量肌紅蛋白、 肌酸激酶及乳酸脫氫酶等細(xì)胞內(nèi)成分進(jìn)入血液循環(huán)， 導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂及臟器功能損害的一組臨床綜合征。 橫紋肌溶解通常表現(xiàn)為肌無力、肌痛和茶色尿三聯(lián)征， 其嚴(yán)重的并發(fā)癥為急性腎損傷。 甲減引起的橫紋肌溶解較為罕見[21，22]，常因劇烈運(yùn)動(dòng)、使用調(diào)脂藥物（他汀類藥物）、酒精、腎衰竭等加重。 甲減患者易合并高脂血癥，甲狀腺激素替代治療可使血脂水平恢復(fù)正常， 對(duì)此類患者可先不進(jìn)行調(diào)脂治療，并慎用他汀類調(diào)脂藥，防止誘發(fā)和加重橫紋肌溶解。 甲減引起橫紋肌溶解的直接原因尚不清楚。 有研究表明可能與糖原分解缺陷、線粒體代謝障礙及線粒體酶活性低相關(guān)[23]。

4.2 急性筋膜間隔綜合征 急性筋膜間隔綜合征（acute compartment syndrome，ACS） 系四肢特定的筋膜腔室縮小或腔室內(nèi)容物增加、壓力升高，引起的肌肉與神經(jīng)干發(fā)生進(jìn)行性缺血壞死。 甲狀腺功能減退相關(guān)的ACS 國內(nèi)尚無文獻(xiàn)報(bào)道， 國外僅見個(gè)案[24,25]。

4.3 Hoffman’s 綜合征 Hoffman’s 綜合征首先由Hoffman 學(xué)者在1897 提出。 多見于甲減情況長期未被糾正的男性患者， 以近端肌肉無力及肌肉假性肥大為特征，常表現(xiàn)為肌肉僵硬、無力、腱反射減退、伴或不伴有假性肌強(qiáng)直，腓腸肌最常受累[26-29]。 甲狀腺激素替代一旦開始，該病的預(yù)后良好，大多數(shù)肌病癥狀隨時(shí)間的推移而緩慢消退。

4.4 Koche-Debre-Semelaigne （KDSS） 綜合征KDSS 是一種罕見的肌肉假性肥大，與長期的中到重度甲減相關(guān)，主要發(fā)生在兒童。 這種疾病在一出生就有甲減篩查的國家很少見， 但在那些沒有此類常規(guī)篩查計(jì)劃的國家，甲減的診斷可能會(huì)延遲，而這可能是導(dǎo)致該病發(fā)生率較高的原因。 兒童通常有甲減的明顯癥狀， 其嚴(yán)重程度通常與肌肉假性肥大和肌肉痙攣直接相關(guān)。 假性肥大最明顯的部位是軀干、四肢、手、腳、舌頭和面部肌肉。 患兒肌肉假性肥大與其較小的身體比例不協(xié)調(diào)， 故其外觀類似運(yùn)動(dòng)員或大力士[30,31]。

綜上所述， 在缺乏甲狀腺功能減退的一般表現(xiàn)或甲狀腺疾病病史的情況下，HM 易漏診或誤診，導(dǎo)致診斷和治療延遲。 臨床醫(yī)生應(yīng)了解此病的癥狀、體征、生化指標(biāo)的改變及罕見形式等，及時(shí)給予甲狀腺激素的替代治療， 從而提高患者的生活質(zhì)量。