●祝海

近來，隨著醫(yī)學科技的發(fā)展，用于治療糖尿病的新型降糖藥不斷出現(xiàn)。其中，有一類降糖藥與腸道內(nèi)分泌的激素密切相關(guān)，這就是腸促胰素類藥物。

由于這類降糖藥在國內(nèi)上市不久，大多數(shù)糖友對它們?nèi)狈α私?，使用者較少。那么，腸促胰素究竟是何物，它從哪里來？作為降糖藥物，又有哪些特點與優(yōu)勢？這些廣大糖友關(guān)心的問題，下面就做一簡要介紹。

腸促胰素：促進胰島素分泌的信使

我們都知道，胰島β細胞分泌的胰島素是降低血糖的激素。在以往，科學家們普遍認為胰島β細胞分泌胰島素的過程，主要由高血糖濃度觸發(fā)。即飯后升高的血糖濃度會刺激胰島β細胞分泌胰島素，從而使血糖降到正常水平。

但這一認知始終無法解釋這樣一種現(xiàn)象：在攝入等量葡萄糖的前提下，口服葡萄糖時體內(nèi)產(chǎn)生的胰島素量，要比直接靜脈注射葡萄糖時產(chǎn)生的胰島素量顯著增多。這意味著“口服”這一需要腸道參與的過程，可通過其他渠道，刺激胰島β細胞分泌更多胰島素。

隨著細胞和分子生物學的發(fā)展，這層神秘的面紗被慢慢揭開。上世紀60年代，國外學者麥金太爾等發(fā)現(xiàn)，腸道細胞在吸收葡萄糖入血的同時，會同步分泌一種腸源性信使激素——腸促胰素，它能“告知”胰島β細胞加緊分泌胰島素，以做好降血糖的準備。

糖友普遍存在腸促胰素效應(yīng)減弱問題

正常人在進餐后，腸促胰素開始分泌，進而促進胰島素分泌，以減少餐后血糖的升高和波動，這被稱之為“腸促胰素效應(yīng)”。隨后的研究進一步發(fā)現(xiàn)，“腸促胰素效應(yīng)”所產(chǎn)生的胰島素占進食后分泌的胰島素總量的50%以上。但2型糖尿病患者，其“腸促胰素效應(yīng)”普遍不足。1986年瑙克等人發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者普遍存在腸促胰素作用減退的現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為進餐后腸促胰素濃度升高幅度較正常人有所減小。這提示，腸促胰素系統(tǒng)異常可能是2型糖尿病的發(fā)病機制之一。

腸促胰素是一類腸源性激素，包括胰高血糖素樣肽1（GLP-1）、葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）等。其中GLP-1在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著更為重要的作用。

于是，科學家們便將腸促胰素作為2型糖尿病治療用藥的一個新研究方向。研究者合成和制備了類似的激素，并通過靜脈注射至2型糖尿病患者體內(nèi)，由此發(fā)現(xiàn)了腸促胰素GLP-1類似物的降糖活性。

腸促胰素的降糖機制

1.促進胰島β細胞分泌更多胰島素額外補充腸促胰素GLP-1類似物，可緩解2型糖尿病患者“腸促胰素效應(yīng)”減弱的現(xiàn)象，促使β細胞分泌更多胰島素。同時，腸促胰素還可促進胰島β細胞增殖，抑制β細胞凋亡，增加胰島素的合成，改善β細胞功能，從而延緩甚至逆轉(zhuǎn)糖尿病的進展。

已有研究證實，腸促胰素促進胰島β細胞分泌胰島素是以葡萄糖濃度依賴性方式發(fā)揮作用的。即當血糖濃度過低時，腸促胰素降血糖作用停止，使得血糖不至于降得過低，從而避免出現(xiàn)低血糖。

2.阻止胰島α細胞分泌可致血糖升高的胰高血糖素 胰島中除了分泌胰島素的β細胞，還有一種分泌胰高血糖素的α細胞，以便在血糖消耗完畢時，及時升高血糖。α細胞如不恰當?shù)匕l(fā)揮作用也是糖尿病血糖升高的機制之一。腸促胰素不僅可促進β細胞分泌更多胰島素，它還可以抑制α細胞的作用，從而使血糖下降。

此外，腸促胰素對α細胞的作用也是依賴葡萄糖濃度發(fā)揮作用的，即血糖高時它才抑制α細胞分泌胰高糖素，從而達到降血糖目的，因此有人將腸促胰素類降糖藥稱為“聰明的降糖藥”。

3.降低胰島素抵抗程度，發(fā)揮“胰島素增敏劑”功效 不少2型糖友存在胰島素抵抗的問題，即身體不再那么聽胰島素的話，去及時消耗掉葡萄糖。后續(xù)的研究證實，腸促胰素可以讓肌肉和其他細胞動起來，增強組織對葡萄糖的攝取和利用，以改善胰島素抵抗問題。

4.延緩胃排空，降低食欲，具有減輕體重的功效 血糖的主要來源是我們從食物攝入的碳水化合物。它們進入胃部后，會被排空到腸道中消化、吸收。腸促胰素可抑制胃腸道蠕動和胃液分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內(nèi)容物排空，從而減少葡萄糖進入血液的速度。此外，它還可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（特別是下丘腦），從而使人體產(chǎn)生飽脹感和食欲下降，通過減少攝入碳水化合物的量，以減少葡萄糖進入血液的量。

臨床應(yīng)用的腸促胰素類藥物

要將腸促胰素GLP-1應(yīng)用于臨床也面臨著一些問題，那就是人體自身產(chǎn)生的GLP-1極易被體內(nèi)的二肽基肽酶4（DPP-4）降解，其血漿半衰期不足2分鐘，必須持續(xù)靜脈滴注或持續(xù)皮下注射才能產(chǎn)生療效，這一特點大大限制了GLP-1的臨床應(yīng)用。

為解決這一難題，學者們已經(jīng)提出兩種方案，來延長其作用時間：一是開發(fā)GLP-1受體激動劑或稱腸促胰素類似物；二是開發(fā)DPP-4酶抑制劑。

1.GLP-1受體激動劑 該藥可以模擬天然GLP-1的生理功能，且作用時間延長，使其成為治療2型糖尿病的有效藥物。與天然GLP-1一樣，GLP-1受體激動劑可以與GLP-1受體結(jié)合，發(fā)揮血糖依賴的促胰島素分泌及抑制高血糖素分泌的作用，同時可以改善胰島β細胞功能，通過抑制食欲等途徑降低體重。

目前我國上市的GLP-1受體激動劑有5種，分別是艾塞那肽、利拉魯肽、貝那魯肽、利司那肽和艾塞那肽周制劑。根據(jù)作用時間，分為短效和長效兩大類。短效制劑：艾塞那肽（每日注射2次），貝那魯肽（每日注射3次）；長效制劑：利拉魯肽、利司那肽（每日注射1次），艾塞那肽周制劑（每周注射1次）。

目前認為，如果口服降糖藥或者注射基礎(chǔ)胰島素療效不佳，就可以聯(lián)合應(yīng)用GLP-1受體激動劑。

GLP-1受體激動劑常見不良反應(yīng)為胃腸道不適，包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良、食欲下降等，多數(shù)為輕中度，呈一過性，很少會導致治療停止。通過小劑量給藥，緩慢加量的方法，可以顯著減少胃腸道反應(yīng)。

2.DPP-4抑制劑 該藥通過抑制DPP-4的蛋白水解活性，從而提高體內(nèi)GLP-1的濃度，進而刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌，達到控制血糖的目的。

目前，我國上市的有西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀5種（俗稱格列汀類降糖藥），均為口服制劑，除維格列汀每日2次，其他均為每日1次給藥。

研究顯示，DPP-4抑制劑無論單藥治療，還是與二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或胰島素聯(lián)合使用，均具有較高的有效性與安全性。該藥具有不增加患者體重、低血糖風險和不良反應(yīng)少見等優(yōu)點。對于傳統(tǒng)口服降糖藥物禁忌或不耐受的患者可以使用DPP-4抑制劑單藥治療，對于已經(jīng)使用降糖藥物治療但血糖控制不達標的患者可以加用DPP-4抑制劑聯(lián)合治療。