王夢妮，劉宏巖

（長春中醫(yī)方藥大學，長春 130117）

心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia-reperfusion injury,MIRI）是急性心肌梗死后，恢復相關動脈血流再通，使得可復性心肌損傷在緩慢再灌注過程中造成的進一步的損傷現象[1]。由于再灌注導致心肌功能的改變，會出現不同程度的心律失常，即再灌注性心律失常。其中以室性心律失常最為常見，如竇性心動過速、室性早搏、室顫等，這是MIRI 最典型的表現，也是其致死的主要原因[2]。在實現再灌注的過程中，由于血管內皮細胞結構發(fā)生改變，使得血管消除阻塞后仍不能完全實現組織血液灌注，可表現為心肌功能障礙、血流微循環(huán)障礙以及心肌細胞超微結構的變化等。

急性心肌梗死在中醫(yī)典籍中當屬“胸痹”“心痛”等范疇。“胸痹”“心痛”之詞首見于《黃帝內經》，東漢時期的張仲景對其有了高度認識。在《金匱要略》中有專篇論述，并概括其病因病機是“陽微陰弦”，意則“陽微”是上焦胸陽極虛，“陰弦”當是下焦陰寒極盛?，F代中醫(yī)學者多以益氣溫陽、活血化瘀等方法治療急性心肌梗死，經實驗研究發(fā)現，運用中醫(yī)方藥可以減輕MIRI。

1 中醫(yī)方藥通過藥物預處理減輕MIRI

NAKAMURA M 等[3]提出“藥物預處理”，即通過藥物激發(fā)或模擬機體內源性物質的治療方法，從而達到既不損傷心肌組織又能產生缺血預適應的效果。研究發(fā)現，通過抑制中性粒細胞積聚，下調心肌凋亡蛋白Bax 表達，可以減少MIRI 造成的細胞凋亡。

曹鳳華[4]通過枳實薤白桂枝湯預處理治療MIRI 大鼠，明顯縮小了MIRI 大鼠的心肌梗死范圍，提高血清中乳酸脫氫酶（LDH）和總一氧化氮合酶（NOS）的含量，并減少炎性細胞浸潤與心肌的腫脹壞死，達到了保護受損心肌的目的。張春燕等[5]在金絲桃苷預處理治療MIRI 大鼠的實驗中，通過提高Na+-K+-ATP 酶和Ca2+-Mg2+-ATP 酶活性，上調縫隙連接蛋白Cx43 和Kir2.1 蛋白表達水平，有效降低了再灌注性心律失常的發(fā)生情況。

2 中醫(yī)方藥通過清除氧自由基（OFR）減輕MIRI

氧自由基（OFR）是機體內氧化代謝活動產生的活性物質，具有不穩(wěn)定的未配對電子，其強氧化能力易對細胞造成損傷[6]。當MIRI 時，OFR 無法被有效清除而積累增多，同時抗氧化酶類的活性降低，繼而引發(fā)脂質過氧化反應；另外OFR 的爆發(fā)還可刺激大量黏附分子表達、產生、釋放，進一步引起細胞黏附、發(fā)生炎癥反應，并導致心肌細胞的壞死及功能障礙[7]。王智超等[8]發(fā)現參附注射液治療MIRI 大鼠，有效降低了心肌組織中丙二醛（MDA）的含量，并顯著提高了超氧化物歧化酶（SOD）的含量。研究表明參附注射液可抑制再灌注后脂質過氧化程度，增強其抗氧化能力，能明顯減輕MIRI 大鼠的氧化應激損傷。

3 中醫(yī)方藥通過抑制細胞內鈣超載減輕MIRI

再灌注后，細胞內外的PH 值在代謝產物的作用下形成跨膜梯度，進而激活細胞膜上發(fā)生Na-H 離子、Na-Ca 離子的交換，造成心肌細胞膜電位異常。細胞內鈣超載后，還會引發(fā)線粒體過多的攝取鈣離子，抑制了ATP 合成[9]。線粒體膜通透性轉換孔（MPTP）的開放進一步消耗大量ATP，造成心肌收縮功能障礙、再灌注性心律失常等問題，產生促凋亡因子致使心肌細胞凋亡，使得心肌損傷進一步加重。

宜全等[10]證明和厚樸酚作用于MIRI 大鼠，使再灌注后心肌細胞鈣瞬變的幅度降低，并能改善再灌注性心律失常。通過和厚樸酚治療的大鼠血漿CK 含量明顯降低，左心室血流動力學指標好轉，心肌損傷得以改善。李冀等[11]在烏腺金絲桃與當歸配伍治療MIRI 大鼠的實驗中發(fā)現，大鼠心肌組織中Na+，K+-ATP 酶和 Ca2+，Mg2+-ATP 酶的活性明顯增強，減輕了Ca2+在細胞內的不良堆積。

4 中醫(yī)方藥通過改善能量代謝障礙減輕MIRI

心肌缺血時，因細胞無氧代謝會減少ATP 生成，造成能量代謝障礙[12]。再灌注后，OFR 的爆發(fā)導致細胞膜損傷，致使細胞膜表面和內質網鈣泵動力不足，ATP 的細胞膜泵活性降低，膜電位改變，導致不同程度的心律失常[13-14]。

孫航等[15]研究發(fā)現馬齒莧多糖可以促進MIRI 大鼠的冠脈流量，降低其血清中LDH 的含量，并減少MIRI 大鼠心肌組織中心肌組織中高能磷酸化合物、腺苷（TAN）以及能荷（EC）的消耗，維持ATP 水平，保護受損的心肌組織。此外，馬齒莧多糖可以降低MIRI 大鼠心肌組織中MDA 的含量以及AcCoA/CoA比值，同時增強SOD 活性，從而抑制心肌組織過度脂肪氧化，促進心肌組織提高能量代謝效率。

5 中醫(yī)方藥通過抑制炎癥反應、調控心肌蛋白表達等減輕MIRI

當心肌組織處于缺血缺氧狀態(tài)時，中性粒細胞會積聚并附著于血管內皮細胞，擠壓冠狀動脈使得管腔變窄。再灌注后，在活化的血小板參與下，管腔內形成的微血栓會進一步阻塞毛細血管，使得血管炎性水腫，出現炎癥反應，阻斷復灌的血流，造成了MIRI[16]。

此外，由于缺血期間細胞內氧自由基的增多和鈣離子的超載還會引起腫瘤壞死因子高表達，以及細胞凋亡蛋白Bcl-2、Bax 等異常表達，啟動凋亡程序。在組織炎癥反應的影響下，巨噬細胞不能及時消除凋亡小體，也會加重細胞凋亡的發(fā)生[17]。此時受損的心肌細胞通過自噬途徑清除細胞內的線粒體損傷，細胞過度自噬會加重心肌損傷[18]。

王軍等[19]通過病理組織學觀察到應用甘草酸預處理的MIRI 大鼠的心肌橫紋較為清楚，間質炎細胞浸潤及水腫明顯較模型組減輕。在血清酶學檢測中發(fā)現心肌損傷炎癥因子TNF-α 和IL-6 水平及髓過氧化物酶（MPO）活性的明顯降低。應用甘草酸預處理的MIRI大鼠心肌蛋白Bcl-2 表達顯著上調，Bax 表達顯著下調，上調了Bcl-2/Bax 的比值，抑制MIRI 大鼠的心肌細胞凋亡，對心肌細胞發(fā)揮了保護作用。

黃莉等[20]觀察到應用黃芪甲苷治療的MIRI 大鼠心肌灶性病變和炎癥細胞浸潤的面積明顯減少，并且明顯降低了MIRI 大鼠心肌組織細胞Beclin1 蛋白的表達，研究表明作用機制是調節(jié)自噬相關的Beclin1 細胞信號轉導通路發(fā)揮的作用。

6 小結

MIRI 的發(fā)病機制較為復雜，多種病理因素均參與其中，且相互作用與影響。近年來一些新型溶栓藥物和介入治療（PCI）的廣泛應用大大降低了急性心肌梗死的死亡率，但對于再灌注后出現的心律失常、微循環(huán)障礙等心肌損傷問題，仍沒有很好的解決辦法。與此同時，再灌注后出現的藥物不良反應及術后并發(fā)癥，對處于恢復期機體功能低下的患者又是一種損傷。目前中醫(yī)方藥對MIRI 的實驗研究取得了很好的成果，但仍局限于對某一種發(fā)病機制的作用研究，對于多種發(fā)病機制之間的相互聯系及方藥作用的比較研究尚有不足之處。因此，進一步揭示藥物對MIRI 的作用機制，研制出安全有效的新藥，解決急性心肌梗死患者因再灌注引發(fā)的損傷問題，是目前研究的當務之急。