茍亞軍，侯 智 (.沙坪壩區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶 400030；.陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶 400037)

癲癇是一種嚴重威脅人類健康的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計全球約有5 000萬癲癇患者，在中國的患病率為7‰，1年內有發(fā)作的活動性癲癇患病率為4.6‰，每年新發(fā)癲癇患者40萬[1]。臨床數(shù)據(jù)表明，新診斷的癲癇患者在接受合理、正規(guī)的抗癲癇藥物治療后，仍有約30%的患者控制不佳，成為藥物難治性癲癇，需要外科手段治療[2]。目前通過以癥狀學+電生理學+影像學為核心的癲癇灶綜合定位手段，部分患者可經(jīng)過手術切除致癇灶，取得滿意的療效。然而，41%～53.3%的患者即使進行了癲癇術前評估，也因癇性放電多灶性起源、癲癇灶位于重要功能區(qū)等情況無法進行切除性手術治療，成為藥物+手術雙重難治性癲癇[3]。病毒性腦炎是一種引起腦實質損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，癲癇發(fā)作是病毒性腦炎患者最早的唯一臨床表現(xiàn)，腦炎急性期(1～4周內)癲癇發(fā)生率為30%～48%，腦炎后遺遠期癲癇發(fā)生率約為25%[4]?，F(xiàn)已證實，有超過100種病毒可引起病毒性腦炎，其中導致癲癇發(fā)生率最高的是單純皰疹病毒(63%)和乙型腦炎病毒(46%)。病毒性腦炎后遺癲癇(post viral encephalitis epilepsy，PVEE)的藥物抵抗率為53.8%～72.5%，大多數(shù)患者處于無藥可選的狀態(tài)；另一方面，PVEE的外科治療效果差，因致癇灶彌漫、多灶而術前評估失敗的PVEE患者高達59.1%，來自歐洲的數(shù)據(jù)表明，60%的PVEE患者因雙側海馬或雙側記憶受損而無法進行外科手術治療[5]。雖然近年來立體腦電圖的臨床開展提高了PVEE的可手術率與療效，但仍有部分癲癇中心認為PVEE術前評估失敗率高，切除術后療效差[5]。丘腦核團電刺激在治療癲癇中的廣泛開展，使PVEE的治療出現(xiàn)了更多的機會，本文綜述了腦深部電刺激(deep brain stimulation，DBS)在難治性癲癇中的運用，以期為其臨床應用提供參考。

1 DBS治療癲癇的歷史和現(xiàn)狀

早在20世紀50年代，學界就開始嘗試將DBS應用于癲癇的治療，DBS最初的刺激靶點是小腦和丘腦前部，初步研究發(fā)現(xiàn)DBS治療可減少癲癇發(fā)作、降低發(fā)病率，但這些研究結果沒有量化，臨床效果仍然不確定。上世紀80年代，陸續(xù)有數(shù)項丘腦DBS治療癲癇的先驅性臨床研究發(fā)表，證實丘腦DBS可有效改善癲癇患者的發(fā)作；此后一系列圍繞丘腦DBS治療癲癇的研究重燃了DBS治療癲癇的信心，使丘腦DBS成為治療難治性癲癇的一種選擇。目前丘腦DBS已在歐盟、加拿大、澳大利亞、新西蘭和以色列等國家和地區(qū)被批準用于治療藥物耐受性局部和繼發(fā)全身性癲癇[6]。近期，丘腦DBS也在國內多個癲癇中心先后開展。

2 DBS靶點的選擇

DBS靶點中療效最為肯定的是丘腦前核[7]，其次為丘腦中央內側核和丘腦底核[8]。

2.1 丘腦前核

丘腦前核是邊緣系統(tǒng)環(huán)路的一部分，其通過乳頭丘腦束接受來自乳頭體的纖維投射，再投射到扣帶回、杏仁核、海馬、眶額皮質和尾狀核，建立了與紋狀體邊緣系統(tǒng)的聯(lián)系，這一解剖特點使丘腦前核成為邊緣系統(tǒng)神經(jīng)網(wǎng)絡的重要中轉站，在整合邊緣系統(tǒng)神經(jīng)網(wǎng)絡興奮和抑制功能方面發(fā)揮關鍵作用，這也被認為是丘腦前核深部電刺激治療癲癇的結構基礎[9]。由于病毒的嗜神經(jīng)效應，PVEE腦損害多位于海馬、顳極等深部結構，丘腦、額葉內側等中線旁結構亦常見累及，并伴有局部或多腦葉萎縮。因此，與迷走神經(jīng)刺激術(vagal nerve stimulation，VNS)、小腦刺激等神經(jīng)調控技術相比，丘腦前核深部電刺激涉及的腦結構與PVEE腦損傷結構重合度更高[4]。

丘腦前核是神經(jīng)電刺激研究中最常用的靶點之一。上世紀80年代，Cooper等[10]對6例難治性癲癇患者進行了丘腦前核電刺激治療，結果顯示癲癇發(fā)作頻率減少大于50%。Hodaie等[11]對5例難治性癲癇患者行丘腦前核DBS治療，隨訪15個月，結果顯示癲癇發(fā)作頻率平均減少54%。由美國17個癲癇中心發(fā)起的丘腦前部核團刺激治療癲癇(stimulation of the anterior nucleus of thmlamus for epilepsy，SANTE)臨床試驗，是丘腦前核DBS治療藥物難治性癲癇的第一項雙盲隨機對照臨床試驗，共納入包含PVEE在內的110例患者，目前該研究組已公布隨訪2年[12]和5年[13]的臨床療效，結果顯示在雙盲階段，刺激組對復雜部分性發(fā)作的改善為36%，對照組為12%；揭盲階段的隨訪顯示，術后13個月時發(fā)作頻率平均減少44%，術后60個月時發(fā)作頻率平均減少69%。Kim等[14]報道了一項納入29例ANT-DBS治療藥物難治性癲癇的臨床研究，長達11年的隨訪結果表明，ANT-DBS刺激后癲癇發(fā)作頻率平均減少61.8%(術后3年)～80.0%(術后11年)，其中1年以上無發(fā)作的比率達到13.8%。目前國內包括本中心(全軍癲癇診治中心)在內的多家癲癇中心已開展丘腦前核DBS治療藥物難治性癲癇。通過自身治療經(jīng)驗、同行交流及文獻回顧，我們認為丘腦前核DBS是一種創(chuàng)傷小、療效確切、安全性高、患者耐受性好的難治性癲癇治療手段。 對于抗癲癇藥物耐藥且切除性手術困難的PVEE患者，丘腦前核電刺激已成為抗癲癇治療體系中有益的備選手段。

2.2 丘腦中央內側核

丘腦中央內側核被認為是非特異性丘腦激活系統(tǒng)的一部分，影響大腦皮層廣泛區(qū)域，并與基底節(jié)和島葉皮層有很強的解剖學聯(lián)系。經(jīng)典電生理實驗表明電刺激貓的丘腦中央內側核可引起全腦放電去同步化。癲癇發(fā)作的特征是神經(jīng)網(wǎng)絡的同步性，因此同步性的中斷可能是抑制癲癇發(fā)作的一種潛在途徑，研究人員在5例難治性強直-陣攣性癲癇患者的丘腦中央內側核雙側植入了DBS電極，每天刺激2 h，周期為1 min，0.8～2.0 mA，60～100 Hz，0.1 ms脈沖，4 min停止刺激，交替刺激電極，在此干預下，全身性癲癇發(fā)作頻率降低了80%以上[15]。為了進一步測試電刺激丘腦中央內側核在癲癇治療中的作用，F(xiàn)isher等[16]對7例藥物難治性癲癇患者行電刺激治療，結果顯示，刺激組患者癲癇發(fā)作頻率相較基線水平下降約30%，非刺激組患者癲癇發(fā)作頻率相對于基線水平下降僅8%，組間比較差異無統(tǒng)計學意義。一項單盲交叉研究發(fā)現(xiàn)，丘腦中央內側核刺激對全身性癲癇發(fā)作有效(6例癲癇發(fā)作患者對治療均有反應)，但對額葉癲癇的療效較差(5例額葉癲癇患者中，只有1例有反應)；1例心臟驟?；謴偷幕颊呓?jīng)丘腦中央內側核刺激后癲癇持續(xù)狀態(tài)立即終止[17]。在皮質發(fā)育不良患者中，丘腦中央內側核刺激可使癲癇樣腦電活動減弱，一項關于治療11例難治性泛發(fā)性或額葉癲癇患者的文獻報道也證實了丘腦中央內側核刺激有利于控制全身性癲癇發(fā)作，但不利于部分性額葉癲癇發(fā)作[18]。

2.3 丘腦底核

丘腦底核是DBS運動障礙治療的常用靶點，動物實驗表明高頻電刺激丘腦底核明顯抑制了丘腦底核和黑質網(wǎng)狀部神經(jīng)元的興奮性，黑質網(wǎng)狀部中γ-氨基丁酸和谷氨酸水平明顯增加，因此推測丘腦底核高頻電刺激的作用機制可能是通過抑制丘腦底核和黑質網(wǎng)狀部神經(jīng)元的興奮性，調節(jié)相關聯(lián)核團的輸出，抑制癲癇發(fā)作[19]。Charbades等[20]采用丘腦底核DBS治療5例藥物難治性癲癇患者，1例額葉癲癇患者發(fā)作無緩解，1例嚴重肌陣攣性癲癇患者發(fā)作頻率減少約41.5%，其余3例部分性發(fā)作患者發(fā)作頻率減少67%～80.7%。Wille等[21]采用丘腦底核/黑質網(wǎng)狀部DBS治療5例漸進性肌陣攣發(fā)作患者，術后隨訪12～42個月，患者的發(fā)作頻率減少30%～100%。癲癇患者丘腦底核刺激初步使用強度為1.5～5.2V、頻率130 Hz的脈沖，結果顯示癲癇發(fā)作頻率平均降低62%，其中3/5的患者反應良好。然而，隨后的研究表明，只有大約50%的患者受益于該刺激[22]。但目前尚無關于刺激丘腦底核治療癲癇的大型臨床試驗。

3 DBS的刺激參數(shù)選擇

刺激參數(shù)，特別是頻率，對刺激的效果有著深遠的影響[6]，其他重要刺激變量包括刺激幅度、恒壓或恒流刺激、預設式電刺激或反饋式電刺激等。不同的刺激部位存在其獨特的刺激參數(shù)，到目前為止，臨床試驗已經(jīng)驗證了部分參數(shù)的可行性，如丘腦前核刺激參數(shù)145 Hz、5 V、90 μs、1 min on/5 min off，丘腦正中核130 Hz、2～5 V、90～300 μs、連續(xù)刺激，丘腦底核130 Hz、1.5～5.2 V、60～90 μs、連續(xù)刺激[6,21]，各種可能的參數(shù)強調了在臨床試驗之前進行實驗室實驗的必要性。

4 DBS治療癲癇的并發(fā)癥

盡管丘腦核團DBS治療癲癇可出現(xiàn)部分副反應或并發(fā)癥，長期的隨訪結果提示這些副反應并未對患者的日常生活產(chǎn)生影響[23]，丘腦DBS治療癲癇的并發(fā)癥主要與顱內電極植入有關。有研究表明，癲癇患者DBS植入后隨訪5年，21%的患者出現(xiàn)電極植入位點疼痛，23%的患者曾出現(xiàn)感覺異常，13%的患者出現(xiàn)不同部位感染，9%的患者出現(xiàn)非特異性不適感，8%的患者出現(xiàn)刺激靶點漂移，8%的患者出現(xiàn)感知覺障礙，8%的患者曾產(chǎn)生自殺意念(13例患者中，10例既往患有抑郁癥；1例自殺，經(jīng)判斷與治療設備無關)，7%的患者主訴記憶力減退，另有極少數(shù)患者描述曾出現(xiàn)眩暈、皮疹、精神行為異常等非特異性不適[24]。在前述SANTE試驗隨訪中，4.5%的患者通過影像學檢查發(fā)現(xiàn)顱內無癥狀性出血，無需特殊處理。短期隨訪發(fā)現(xiàn)少部分患者出現(xiàn)抑郁及記憶受損體驗，然而長期隨訪提示丘腦核團DBS并未對癲癇患者抑郁及記憶產(chǎn)生直接影響[2]。

值得注意的是，最新的臨床數(shù)據(jù)表明，電極植入操作本身亦可增加癲癇發(fā)作風險；在SANTE試驗治療階段，有2例患者在5 V電壓下出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，并通過降低電壓來緩解。此外，丘腦DBS可干擾癲癇患者睡眠節(jié)律，以刺激電壓依賴性的模式誘發(fā)電刺激相關性覺醒，進一步印證丘腦結構在睡眠覺醒中的核心作用[25-26]。

5 總結及展望

神經(jīng)調控技術是一種新的治療方法，是藥物治療的補充，具有靈活和可逆的優(yōu)點。目前神經(jīng)調控治療主要是依靠電刺激的方式實現(xiàn)，通過電刺激改變癲癇樣放電區(qū)域的神經(jīng)電活動，或者通過對癲癇相關的神經(jīng)網(wǎng)絡中重要節(jié)點進行電刺激，電活動再通過神經(jīng)網(wǎng)絡傳導，引起相應區(qū)域電活動改變，從而調控癲癇發(fā)作。作為神經(jīng)調控的代表性技術，迷走神經(jīng)刺激術已經(jīng)應用于臨床20余年，但由于其治療模式單一，對不同類型的癲癇發(fā)作特異性不明顯，總體療效(尤其是對無發(fā)作狀態(tài)的患者)尚不理想。隨著學界對癲癇發(fā)病機制研究的深入，基于丘腦核團的神經(jīng)調控技術在PVEE治療中日益凸顯其重要性。在臨床實踐中，不同患者的丘腦形態(tài)和體積不盡相同，此外隨著年齡的增長和長期癲癇發(fā)作后的病理特點，丘腦核團可能出現(xiàn)萎縮、移位等改變，為刺激電極的精準植入帶來了困擾與挑戰(zhàn)。我們目前將高分辨率的磁共振影像序列和術中O型臂(O-Arm)、CT 3D導航系統(tǒng)融合，有效地提高了靶點準確率、電極植入成功率。此外，近年來電生理、腦立體定向、影像學、電腦信息等技術的發(fā)展有利于我們探究癲癇的神經(jīng)網(wǎng)絡機制，進一步闡明DBS治療癲癇的機制，對DBS的發(fā)展及應用起重大的推動作用。