侯振江，李衛(wèi)東

(1.滄州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校甲狀腺疾病研究所，河北 滄州 061001； 2.滄州市人民醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，河北 滄州 061001； 3.滄州市甲狀腺疾病工程技術(shù)研究中心,河北 滄州 061001)

甲狀腺癌(thyroid cancer，TC)的發(fā)病率占頭頸部腫瘤的首位，是臨床上最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤。在世界范圍內(nèi)，近幾十年TC的發(fā)病率呈快速增長趨勢，近10年來發(fā)病人數(shù)急劇增加[1]。2018年全球TC新增病例56.7萬例，占全部癌癥的3.10%，位居全球第九位，中國第七位[2]。引起TC發(fā)病的因素較多，包括放射性輻射、碘攝入量、合并其他甲狀腺疾病、肥胖、雌激素、基因突變、心理因素和社會壓力等，且不同性別、年齡和地區(qū)存在明顯的差異，目前TC的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚。因此，全面了解TC的流行現(xiàn)狀和危險因素，提高對TC的認(rèn)識水平，加強(qiáng)并重視TC的預(yù)防，可減少對人類的危害，對提高全民健康水平具有重要意義。

1 流行現(xiàn)狀

近30年來，世界大多數(shù)國家和地區(qū)TC發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢，且地域差異明顯[3]。1973—2002年30年間全球TC的發(fā)病率平均增加了58.1%[4]。2003—2016年全球TC發(fā)病率平均每年增長7.67%[5]。2009年數(shù)據(jù)顯示，美國TC發(fā)病率以每年6.2%的速度增長，在2001—2013年TC的發(fā)病率增長了209%，且59%的增長在最近6年[6]。歐洲自20世紀(jì)70年代中期開始，TC發(fā)病率逐漸上升，其中以芬蘭、冰島、法國和意大利更為明顯，法國按照世界人口年齡標(biāo)化后，2007年TC的新發(fā)病例平均每年增加16%[7]。在英國和威爾士每年有近900例新發(fā)病例[8]。我國2003—2007年TC發(fā)病率為4.44/10萬，每年以14.51%的速度上升[9]。中國登記地區(qū)TC粗發(fā)病率由1988年的1.78/10萬上升至2009年的6.56/10萬[10]。天津市TC粗發(fā)病率從1981年的1.20/10萬增加到2006年的4.14/10萬，增長了3.45倍[4]。北京和上海2000—2007年的增長速度分別為14.63%和18.80%；2011年天津和上海較1981年分別增加了5.79倍和5.62倍[9]。天津市2010—2014年TC粗發(fā)病率較2002—2006年分別增長4.32倍和5.32倍，2010—2014年浦東新區(qū)發(fā)病率為38.83/10萬，標(biāo)化發(fā)病率為26.82/10萬[7]。上述資料表明，全球多數(shù)國家和地區(qū)TC的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，我國也呈現(xiàn)類似的變化。

2 危險因素

2.1電離輻射與碘攝入量

2.1.1電離輻射 電離輻射是目前引起TC最明確的危險因素，其輻射劑量與TC的發(fā)病率呈線性關(guān)系，輻射時間越長，年齡越小，發(fā)病率越高[11]。日本學(xué)者對10萬多名原子彈爆炸事件幸存者隨訪發(fā)現(xiàn)，核輻射造成TC發(fā)病的風(fēng)險增加了1.28倍，暴露于核輻射的年齡越小，相對危險度越大，其中20歲以前暴露于核輻射的幸存者中有36%的TC發(fā)病歸因于核輻射。1986年俄羅斯切爾諾貝利核泄漏事故4年后，TC患者急劇增加，電離輻射對兒童損害的敏感性是中年人的10倍，兒童TC發(fā)病率高達(dá)4/10萬，其中大部分在事故發(fā)生時年齡<15歲[12]。從事放射專業(yè)的醫(yī)源性職業(yè)暴露與TC的發(fā)病具有較強(qiáng)的相關(guān)性，有研究對89 897名放射技術(shù)人員進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)長期低至中等劑量的電離輻射暴露與成人TC風(fēng)險增加無關(guān)[13]。

一項薈萃分析結(jié)果顯示，診斷性X線暴露與TC風(fēng)險增加有關(guān)(OR=1.52)，亞組分析結(jié)果顯示，CT輻射暴露與TC風(fēng)險相關(guān)(OR=1.46)，頭頸部和胸部診斷性輻射暴露與TC風(fēng)險相關(guān)(OR=1.31、1.71)，而其他部位的輻射暴露與TC風(fēng)險無明顯相關(guān)性[14]。盡管低劑量輻射與TC風(fēng)險的劑量-反應(yīng)關(guān)系尚不明確，但多次輻射場的重疊可造成輻射劑量的蓄積。因此，避免或減少輻射場接觸是減少甲狀腺輻射的有效方法。

2.1.2碘攝入量 目前碘攝入量高與TC的關(guān)系尚存在爭議，在TC高發(fā)的夏威夷進(jìn)行的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，碘攝入量高是TC的危險因素[15]。1943—2008年丹麥實(shí)行全民補(bǔ)碘前后男女TC的發(fā)病率均增加，尤其以年輕人居多，且以乳頭狀TC(papillary thyroid cancer,PTC)為主[16]。希臘一項對2000—2010年碘攝入量與TC關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，低碘攝入量甲狀腺微小癌的發(fā)生率較高，碘充足地區(qū)人群PTC的發(fā)生率明顯高于缺碘地區(qū)(84%比74%)[17]。一項采用1∶1配對病例對照的研究發(fā)現(xiàn)TC的發(fā)生與碘攝入量密切相關(guān)[18]。一些國家和地區(qū)實(shí)施加碘鹽政策以來甲狀腺腫瘤的發(fā)病率明顯升高，而我國TC的總發(fā)病率基本不變，但其病理類型發(fā)生了變化，表現(xiàn)為惡性程度低的PTC發(fā)病率明顯上升，而惡性程度高的濾泡狀TC明顯下降。經(jīng)常食用海產(chǎn)品的人群患TC的危險性較不經(jīng)常食用海產(chǎn)品的人群高8.946倍[19]，提示在全民補(bǔ)碘的同時攝入含碘量較高的海產(chǎn)品可增加TC發(fā)病的危險性。但也有TC的發(fā)生與碘攝入量無確切關(guān)系的報道。有研究對分化型TC患者的飲食結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，認(rèn)為適量地多攝入含碘食物并不是TC的危險因素，甚至可能是保護(hù)因素[20]。目前碘與TC發(fā)病的關(guān)系存在很大爭議，對于TC發(fā)病率快速增長是否與全民補(bǔ)碘有關(guān)尚缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2.2性別與年齡 不同性別和年齡TC的發(fā)病率有明顯差異。美國1935—2008年男性TC的發(fā)病率變化不大，而女性升高10倍以上，從2004年開始，男性以每年5.5%，女性以每年6.5%的速度呈持續(xù)增長趨勢，成為美國增長速度最快的惡性腫瘤[21]。1991—2005年意大利女性TC的發(fā)病率增長了2倍以上[22]。法國1998—2006年男性TC的發(fā)病率由3.37/10萬上升到5.02/10萬，女性從10.27/10萬上升到15.67/10萬[23]。巴西、智利、阿根廷和哥斯達(dá)黎加女性TC的發(fā)病率每年增加2.2%～17.9%，而男性呈穩(wěn)定趨勢[24]。韓國1998—2002年和2008—2012年女性TC的發(fā)病率從16.2/10萬增加到28.2/10萬，增長了74%，男性從5.3/10萬增加到10.1/10萬，增長了91%，女性的發(fā)病率居全球首位，高達(dá)89/10萬[25]。2012年全球男性和女性TC的年齡標(biāo)化發(fā)病率與2008年相比分別增長了26%和29.8%[26]。

我國TC的發(fā)病情況與全球相似，2012年的年齡標(biāo)化發(fā)病率為2.8/10萬，其中女性為4.4/10萬，在惡性腫瘤中排第九位，男性排第十八位，男女發(fā)病率之比約為1∶3.3。我國2013年新發(fā)病例約14.39萬例，發(fā)病率為10.58/10萬，男性和女性分別為5.12/10萬和16.32/10萬[27]。劉玉琴等[28]報道，2003—2007年女性TC的發(fā)病率顯著高于男性(6.89/10萬比2.04/10萬)，是男性的3.38倍。滿國棟等[29]發(fā)現(xiàn)甘肅省TC患者以女性居多，男性占20.48%，女性占79.52%，男女比例為1∶3.88。溫州市1997—2008年12年來女性TC平均發(fā)病率顯著高于男性，男女發(fā)病比例平均為1∶3.8，高于2008年的1∶3.61[30]。天津市男性TC的發(fā)病率隨年齡增長呈上升趨勢，75歲以后迅速下降；女性自20歲開始，發(fā)病率隨年齡增長呈升高趨勢，50～59歲達(dá)到高峰，60歲后呈逐年下降趨勢[4]。遼寧地區(qū)TC的發(fā)病率10歲開始呈上升趨勢，15歲以下男性高于女性，15歲以上則女性高于男性，隨年齡增加而升高，發(fā)病年齡高峰為50歲左右，55歲后呈下降趨勢，女性和男性的發(fā)病高峰期分別為50歲左右和70歲左右[31]。張潔等[5]利用中國腫瘤登記中心發(fā)布的2008—2017年《中國腫瘤登記年報》中TC相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)10歲以上TC的發(fā)病率均呈上升趨勢，45～59歲發(fā)病率最高，30～34歲TC發(fā)病率上升最明顯。2010—2014年上海浦東新區(qū)TC發(fā)病的中位年齡男性為46歲，女性為49歲[7]。無論男性還是女性TC的發(fā)病率均隨年齡的增長迅速升高，男性35～39歲、女性35～55歲的發(fā)病率達(dá)到高峰，爾后隨年齡的增長逐步下降。女性發(fā)病率的增速明顯快于男性，男女TC主要集中在20～69歲。北京市TC的發(fā)病率自25～64歲隨年齡的增長均呈上升趨勢，男性發(fā)病高峰在70～74歲，女性發(fā)病高峰在45～49歲和75～79歲；50～54歲女性絕經(jīng)后的發(fā)病率仍保持較高水平，65歲又急劇增加，達(dá)到第二個發(fā)病高峰[32]?？傊?，男女TC的發(fā)病率均明顯增加，呈年輕化趨勢，女性的發(fā)病率高于男性，約為男性的3倍以上，但增長速度男性高于女性。因此，女性是TC發(fā)病的高危人群，應(yīng)作為防治工作的重點(diǎn)人群。

2.3甲狀腺疾病 甲狀腺疾病家族史是TC的高危因素，有甲狀腺疾病家族史者TC的發(fā)病風(fēng)險更高。許多TC在發(fā)病前可能有甲狀腺腫、甲狀腺結(jié)節(jié)、Graves病和自身免疫性甲狀腺炎等甲狀腺疾病，有Graves病史的甲狀腺結(jié)節(jié)患者發(fā)生TC的風(fēng)險高于無甲狀腺結(jié)節(jié)患者，結(jié)節(jié)越大，發(fā)生TC的可能性越大[33]。結(jié)節(jié)性甲狀腺腫比單個甲狀腺結(jié)節(jié)更易發(fā)生甲狀腺腫瘤。甲狀腺自身抗體增高是TC的獨(dú)立危險因素，甲狀腺自身免疫與TC的發(fā)生可能存在關(guān)聯(lián)性，橋本甲狀腺炎患者發(fā)生TC的可能性比一般人群高3倍。近年來橋本甲狀腺炎合并TC的發(fā)病率呈上升趨勢，其發(fā)病率差異較大(0.5%～23%)。橋本甲狀腺炎合并TC的平均發(fā)病年齡為31.6～51.7歲，女性占絕大多數(shù)，以PTC最多見，少數(shù)為濾泡狀TC、髓樣癌等，其組織病理形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為橋本甲狀腺炎→濾泡上皮增生→非典型增生→癌變的過程，其發(fā)生是內(nèi)分泌、免疫等自身穩(wěn)定系統(tǒng)調(diào)控及細(xì)胞增殖和凋亡失衡，癌基因突變、重排等多種因素綜合作用的結(jié)果。目前促甲狀腺素與TC的關(guān)系尚有爭論，長期促甲狀腺素分泌過多可刺激甲狀腺細(xì)胞的增殖，發(fā)生TC的危險性增加，但也有促甲狀腺素水平與TC發(fā)生無相關(guān)性的報道。

2.4地理位置與種族 TC的發(fā)病率有明顯的地區(qū)差異，全球TC發(fā)病率的高發(fā)區(qū)在夏威夷、菲律賓和冰島等火山多發(fā)地，北美與歐洲發(fā)病率也較高，亞洲地區(qū)相對較低，發(fā)達(dá)國家發(fā)病率高于發(fā)展中國家。2001—2004年意大利TC的發(fā)病率由10.0/10萬增長至15.7/10萬,2007年法國的南太平洋新喀里多尼亞TC的發(fā)病率相當(dāng)于許多發(fā)達(dá)國家的近10倍，為世界之最[8]。不同種族TC的發(fā)病率也存在差異，白種人和黑種人發(fā)病率的增長速度比黃種人快。1992—2004年的12年間，非拉美裔白種人TC的年均增長率最高，黑人次之，美印第安人和亞裔最低[34]。墨西哥統(tǒng)計1973—2003年TC的發(fā)病率，結(jié)果顯示白種人發(fā)病率明顯高于黑種人[8]。我國TC的發(fā)病率也存在地區(qū)差異，沿海地區(qū)高于內(nèi)陸地區(qū)，東部地區(qū)高于西部地區(qū)，長江以北地區(qū)高于長江以南地區(qū)，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)高于經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，城市明顯高于農(nóng)村[5,35]。

2.5體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)與雌激素 BMI是反映體重的指標(biāo)，與身高、體重相關(guān)。研究表明，BMI與TC的發(fā)病率呈正相關(guān)，BMI升高者TC的發(fā)病風(fēng)險增加(RR=2.221)，BMI值越高，即體型越胖，體脂含量越高，其患病的風(fēng)險越大[36]。我國衛(wèi)生行業(yè)正常成人標(biāo)準(zhǔn)體重為18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2，BMI過高可增加患TC的風(fēng)險，尤其是女性。肥胖可能增加TC的患病風(fēng)險，且女性肥胖人群的TC患病率顯著增加[37]。有研究顯示，成年人BMI≥35 kg/m2TC發(fā)病風(fēng)險增加1.74倍[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與TC發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān)，還與TC的侵襲性臨床病理特征相關(guān)；BMI每增加5 kg/m2，男性和女性TC的發(fā)病風(fēng)險較體質(zhì)正常者分別增加1.33倍和1.14倍[38]。日益增加的肥胖患病率與TC患病率存在時間趨勢上的相關(guān)性[39]。BMI異常是PTC不良臨床病理的風(fēng)險因素，是PTC TNM分期較晚的獨(dú)立風(fēng)險因素，也可能是PTC的不良預(yù)后因素[40]。

2.6遺傳和基因突變 TC的發(fā)生與家族遺傳和基因突變有關(guān)。甲狀腺髓樣癌、家族性甲狀腺髓樣癌和家族性甲狀腺非髓樣癌均屬于遺傳性內(nèi)分泌腫瘤，基因突變使有以上家族史的后代易發(fā)生甲狀腺髓樣癌或甲狀腺非髓樣癌。約25%的甲狀腺髓樣癌和5%的甲狀腺非髓樣癌是家族性的，呈常染色體顯性遺傳，甲狀腺髓樣癌侵襲性較散發(fā)的甲狀腺非髓樣癌強(qiáng)，PTC多數(shù)為散發(fā)，但患者一級親屬中的發(fā)病率可升高4～6倍，有腫瘤家族史者TC的發(fā)病風(fēng)險更高(OR=8.917)，其原因可能是遺傳物質(zhì)與環(huán)境因素的相互作用導(dǎo)致機(jī)體對腫瘤易感[41]。BRAF基因突變在PTC中的發(fā)生頻率最高，為28%～83%，RET/PTC重排在TC中的發(fā)生率為36.1%，N-RAS突變在TC中起主導(dǎo)作用，在甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤中常見，RAS突變及其他基因的改變可促進(jìn)甲狀腺濾泡細(xì)胞腺瘤向TC轉(zhuǎn)變[11]。有甲狀腺疾病家族史或惡性腫瘤家族史是導(dǎo)致TC發(fā)生的高危因素，可能與體內(nèi)相關(guān)癌基因和抑癌基因的異常(如激活、缺失、突變、抑制)改變有關(guān)[42]。

2.7心理因素和社會壓力 韓國的TC發(fā)病預(yù)測模型估計，壓力大的女性患TC的風(fēng)險是壓力小者的近3倍。經(jīng)常感到有壓力患TC的危險性是壓力較小者的2.127倍，愛生悶氣患TC的危險性是不愛生悶氣者的3.429倍[25]。情緒抑郁及對生活的消極態(tài)度與癌癥的發(fā)生有關(guān)，性格與TC的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)性。TC的發(fā)生與悲觀的處事態(tài)度和愛生氣的性格密切相關(guān)。

3 預(yù)防措施

3.1加強(qiáng)防護(hù)、避免輻射 電離輻射是目前最確切的TC危險因素，避免不必要的醫(yī)療放射性檢查，一年一次X線/CT檢查，在短時間內(nèi)進(jìn)行多次X線或CT檢查，應(yīng)該用專業(yè)圍脖防護(hù)甲狀腺，尤其是兒童及青少年應(yīng)盡量避免接觸電離輻射。降低輻射劑量、減少與輻射的接觸時間及加大與輻射源的距離，是防護(hù)核輻射突發(fā)事件的重要措施。臨床醫(yī)務(wù)工作者要遵循最優(yōu)化原則，將診斷性輻射劑量降到最低限度，避免輻射對機(jī)體的不良影響。

3.2加強(qiáng)體育鍛煉、合理健康飲食 合理運(yùn)動和健康飲食不僅可以減輕體重，而且可舒緩身心疲勞，保持心情愉悅，增強(qiáng)免疫力，提高身體素質(zhì)，預(yù)防各種腫瘤和慢性病的發(fā)生。長期堅持體育鍛煉，即5.5 MET/(h·周)以上，女性患甲狀腺乳頭狀癌的風(fēng)險比非運(yùn)動活躍婦女低23%[43]。有規(guī)律中等強(qiáng)度(出汗)的運(yùn)動可使女性TC發(fā)病風(fēng)險降低63%，低強(qiáng)度運(yùn)動(不出汗)能使TC發(fā)病風(fēng)險降低23%。個人應(yīng)以堅持每周進(jìn)行2.5～5 h中等強(qiáng)度的體育鍛煉，或每周進(jìn)行1.5～2.5 h高強(qiáng)度體育鍛煉為目標(biāo)。多食用橄欖果實(shí)和十字花科蔬菜，適當(dāng)增加膳食纖維，可有效降低癌癥風(fēng)險，是預(yù)防腫瘤的有效方法[44]。

3.3減輕心理壓力、保持良好心態(tài) 隨著醫(yī)療模式逐漸向生物-心理-社會模式的轉(zhuǎn)變，癌癥患者的心理社會問題越來越受到人們的重視。C型性格的人不僅可誘發(fā)惡性腫瘤，而且對其治療效果也有明顯影響[45]。樹立正確的生活理念，提倡健康的情緒表達(dá)方式，保持良好的心理狀態(tài)和樂觀的生活態(tài)度，養(yǎng)成健康的行為習(xí)慣，糾正不良的生活方式，降低生活及工作壓力，減少負(fù)性情緒的影響，提高認(rèn)知和行為控制能力均可降低腫瘤的發(fā)生率。

3.4定期體檢、早期發(fā)現(xiàn)和治療 加強(qiáng)對重點(diǎn)人群的健康教育，積極治療與甲狀腺相關(guān)的疾病，有該病家族史或腫瘤家族史的患者定期進(jìn)行甲狀腺功能和超聲檢查，有助于TC早發(fā)現(xiàn)、早治療，提高治療效果。建議普通人群進(jìn)行尿碘檢測，以決定是否食用碘鹽和含碘豐富的海產(chǎn)品等，避免尿碘水平過低或過高，防止TC的發(fā)生。

4 小 結(jié)

目前尚沒有理想的預(yù)防TC發(fā)生的措施。加強(qiáng)體育鍛煉，倡導(dǎo)健康的生活方式，養(yǎng)成良好的飲食習(xí)慣，保持良好的心理狀態(tài)能有效預(yù)防和遏制TC的發(fā)生。對兒童、女性及從事電離輻射行業(yè)的高危人群和甲狀腺疾病等易感人群進(jìn)行TC防治健康教育，減少輻射等職業(yè)暴露可降低TC的發(fā)病率，減輕社會負(fù)擔(dān)。重視疾病的早期篩查，將甲狀腺功能檢測、甲狀腺超聲檢查列為常規(guī)檢查項目，積極實(shí)施健康體檢可有效地預(yù)防與控制TC的發(fā)生。積極開展普查、早期篩查和早診早治工作，同時也要避免因“過度檢查”而對更多本不需要干預(yù)的甲狀腺“惰性”癌進(jìn)行“過度治療”。因此，應(yīng)加強(qiáng)健康教育，提高全民族的健康意識，做到TC的早期防治、早期診斷、早期治療，以提高全民健康水平。