孫艾絲，劉家法，董興齊,

(1.大理大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，云南 大理 671000； 2.云南省傳染病醫(yī)院 云南省艾滋病關(guān)愛(ài)中心，昆明 650301)

抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(anti-retroviral therapy，ART)從20世紀(jì)90年代問(wèn)世以來(lái)一直是國(guó)際上公認(rèn)的防治獲得性免疫缺陷綜合征最有效的方法，自從1996年進(jìn)入ART時(shí)代以來(lái)，經(jīng)過(guò)ART后的人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者體內(nèi)病毒載量可得到有效抑制，使病死率顯著下降[1]。2003年，我國(guó)開(kāi)啟免費(fèi)ART，近年來(lái)治療標(biāo)準(zhǔn)也在不斷完善，2004年規(guī)定的治療標(biāo)準(zhǔn)為CD4+T淋巴細(xì)胞≤200個(gè)/μL，2008年調(diào)整為CD4+T淋巴細(xì)胞≤350個(gè)/μL，2014年又進(jìn)一步調(diào)整為CD4+T淋巴細(xì)胞≤500個(gè)/μL，2016年調(diào)整為無(wú)論CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)多少均可開(kāi)啟ART[2]。隨著ART的廣泛普及，HIV感染者的預(yù)期壽命顯著提高，獲得性免疫缺陷綜合征由病死率很高的嚴(yán)重傳染病逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可以治療但尚難治愈的慢性疾病[3]。隨著ART時(shí)間的延長(zhǎng)，耐藥的出現(xiàn)影響了ART的療效，近年來(lái)不斷有新的抗病毒藥物上市，醫(yī)師在治療中有更多的選擇，其中整合酶抑制劑(integrase inhibitor，INIs)是近年來(lái)新投入使用的一類(lèi)抗病毒治療藥物?，F(xiàn)就與INIs相關(guān)的抗病毒治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 ART藥物臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

目前應(yīng)用于臨床的ART藥物有近30種，可分為6大類(lèi)：核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NRTIs)、非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTIs)、蛋白酶抑制劑(protease inhibitor，PI)、融合抑制劑(fusion inhibitor，F(xiàn)I)、CC趨化因子受體5拮抗劑以及INIs[4]。其中INIs的耐受性良好，其原理是通過(guò)抑制整合酶的催化活性來(lái)阻止病毒DNA整合到人類(lèi)基因組中。目前，美國(guó)健康與人類(lèi)服務(wù)部(Department of Health and Human Services，DHHS)和國(guó)際抗病毒學(xué)會(huì)-美國(guó)指南專(zhuān)門(mén)推薦將INIs與優(yōu)化的NRTI骨架共同作為初治HIV感染患者的治療方案[5]。我國(guó)于2018年發(fā)布的最新抗病毒治療指南加入了INIs，初治HIV感染患者推薦方案為2種NRTIs類(lèi)骨干藥物聯(lián)合第三類(lèi)藥物治療，第三類(lèi)藥物可以為NNRTIs或增強(qiáng)型PIs[含利托那韋或考比司他(cobicistat，COBI)]或INIs[4]。INIs用于治療HIV感染始于2007年的拉替拉韋(raltegravir，RAL)，隨后其他幾種INIs也逐漸應(yīng)用于臨床，包括埃替格韋(elvitegravir，EVG)、多替拉韋(dolutegravir，DTG)以及BIC(Bictegravir)。

2 常見(jiàn)的INIs

2.1RAL RAL是美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)于2007年批準(zhǔn)的第一個(gè)INI，臨床試驗(yàn)證明，RAL與其他ART藥物聯(lián)合治療HIV感染，具有快速且高效降低病毒載量的特點(diǎn)[6]。RAL由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶代謝，與其他通過(guò)細(xì)胞色素P450(CYP)系統(tǒng)代謝的ART藥物相比，極大地減少了藥物間的相互作用[7]。然而，RAL需要每日服用2次，患者服藥依從性差，出現(xiàn)耐藥的風(fēng)險(xiǎn)較大[8]。有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，有30%～60% RAL治療失敗的患者是由于服藥依從性差、藥物間相互作用、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的個(gè)體差異等因素導(dǎo)致[9]。目前DHHS建議繼續(xù)將基于RAL的治療方案作為初治HIV感染患者的一線(xiàn)方案，但國(guó)際抗病毒學(xué)會(huì)-美國(guó)指南已將基于RAL的方案降級(jí)為替代方案[5]。

2.2EVG EVG是FDA繼RAL之后于2012年獲得批準(zhǔn)的第二個(gè)INI，也是第一個(gè)喹諾酮類(lèi)抗HIV藥物[10]。由于CYP介導(dǎo)的新陳代謝，EVG需要加入藥動(dòng)學(xué)增強(qiáng)劑(如COBI)來(lái)延長(zhǎng)其作用效果，在與COBI聯(lián)合用藥的情況下，EVG的半衰期從3 h延長(zhǎng)至10 h，當(dāng)EVG與食物同服時(shí)還可進(jìn)一步增強(qiáng)其抗病毒活性[11]。然而，當(dāng)與其他具有相似代謝途徑的藥物同時(shí)使用時(shí)，COBI會(huì)引起CYP介導(dǎo)的藥物間的相互作用，抑制肌酐的分泌，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率下降[12]。與RAL相比，EVG只需每日服用1次，可提高患者的服藥依從性，然而，EVG與RAL存在廣泛的交叉耐藥，常見(jiàn)的耐藥位點(diǎn)為E92Q、T66I/K和S147G[13-14]。EVG沒(méi)有抗RAL耐藥分離株的活性，RAL也沒(méi)有抗EVG耐藥分離株的活性，它們都有第一代藥物共同的耐藥突變途徑，即N155H、Q148H/K/R或Y143C/H/R，如果耐藥出現(xiàn)仍繼續(xù)使用，可能導(dǎo)致二次突變，N155演變?yōu)閅143或Q148[15]。因此，急需盡快研發(fā)出對(duì)第一代藥物耐藥突變具有高屏障作用的新一代INIs。

2.3DTG DTG是2013年獲FDA批準(zhǔn)上市的首個(gè)二代INI，商品名為特威凱(Tivicay)，歐美國(guó)家推薦將DTG作為一線(xiàn)抗HIV感染治療首選藥物[16]。與第一代INIs相比，DTG具有更少的藥物間相互作用和更高的耐藥遺傳屏障，部分原因是其與整合酶結(jié)合的半衰期較長(zhǎng)。臨床試驗(yàn)表明，以DTG為基礎(chǔ)的方案只需每天服藥1次，且不需要使用增強(qiáng)劑便能更快地提高CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和降低體內(nèi)病毒載量[17]。DTG與RAL較少產(chǎn)生交叉耐藥，常見(jiàn)的耐藥突變位點(diǎn)是G118R和R263K，RAL方案失敗時(shí)可轉(zhuǎn)換為DTG方案治療[1，13]。美國(guó)目前使用的包含DTG的藥物是綏美凱(Trimeq)，是由葛蘭素史克和輝瑞的合資公司ViiV Healthcare研發(fā)的含DTG和2種NRTIs固定劑量組合的三合一抗HIV復(fù)方片劑，活性成分為DTG 50 mg、拉米夫定(3TC)300 mg、阿巴卡韋(abacavir，ABC)600 mg，使用前必須進(jìn)行HLA-B*5701測(cè)試[17]。

2.4BIC BIC于2018年獲FDA批準(zhǔn)上市，是一種更高效的二代INI。BIC與替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，TAF)/恩曲他濱(emtricitabine，F(xiàn)TC)結(jié)合作為固定劑量復(fù)方片劑，新藥名為Bictarvy。Bictarvy也是一種無(wú)需使用增強(qiáng)劑的藥物，其療效和安全性在幾項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證；與其他基于INIs的一線(xiàn)方案相比，BIC具有低藥物相互作用和高耐藥遺傳屏障的優(yōu)勢(shì)，有效抑制了MT-2和MT-4細(xì)胞中HIV的復(fù)制[18]。另外，與DTG的固定劑量組合相比，BIC由于不含ABC，因此不需要進(jìn)行HLA-B*5701測(cè)試。在固定劑量復(fù)方片劑中Bictarvy體積較小，對(duì)于吞咽大藥丸困難的患者來(lái)說(shuō)是較為理想的選擇[5]。

3 INIs相關(guān)的試驗(yàn)研究

3.1RAL試驗(yàn)研究 RAL是迄今為止臨床數(shù)據(jù)累積最多的INI。QDMRK研究觀察了RAL的不同劑量和使用頻率聯(lián)合治療HIV感染患者的療效，分別比較了400 mg RAL與800 mg RAL聯(lián)合TDF(tenofovirdisoproxil)/FTC方案，使用頻率分別為每日2次和每日1次，結(jié)果顯示，與每日2次給藥相比，每日1次未能證明非劣效性[19]。根據(jù)QDMRK研究的結(jié)果，ONCEMRK研究改變了RAL的劑量，觀察RAL(600 mg)與TDF/FTC聯(lián)合使用RAL(每日1次)的療效，并與標(biāo)準(zhǔn)RAL(400 mg，每日2次)方案相比，兩者48周的病毒學(xué)反應(yīng)基本相同[20]。STARMRK研究觀察RAL方案與基于EFV(efavirenz)方案治療初治患者5年的安全性和有效性，結(jié)果顯示，與EFV組相比，RAL組具有良好的病毒學(xué)和免疫學(xué)特征，藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率更低，病毒學(xué)抑制率更高[21]。SPARTAN研究觀察RAL聯(lián)合阿扎那韋(atazanavir，ATV)與洛匹那韋增強(qiáng)劑(ritonavir，LPV/r)+TDF/FTC方案的療效和安全性，盡管兩種方案的療效很好，但出現(xiàn)嚴(yán)重的高膽紅素血癥與RAL耐藥，致使試驗(yàn)提前終止[22]。與SPARTAN相似的是NEAT001/ANRS143研究，該研究評(píng)估了RAL聯(lián)合達(dá)魯那韋(Darunavir，DRV/r)方案的療效，但結(jié)果并不如預(yù)期好，失敗的原因可能與高基線(xiàn)病毒載量與低CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)有關(guān)，該方案可能對(duì)基線(xiàn)HIV RNA<105拷貝/mL，CD4+T淋巴細(xì)胞>200個(gè)/μL的患者有效[23]。EARNEST研究觀察了RAL作為二線(xiàn)方案治療經(jīng)治患者的療效，是首次提供了基于NRTI方案超過(guò)96周數(shù)據(jù)的研究，受試者被分配至LPV/r+NRTI組、LPV/r+RAL組(每日2次)和LPV/r單藥治療組[24-25]。該研究144周結(jié)果顯示，LPV/r+NRTI組中86%的患者HIV-1 RNA低于400拷貝/mL，而LPV/r+RAL組為81%，單藥治療組為78%[25]。雖然與RAL有關(guān)的研究數(shù)據(jù)較多，但結(jié)果顯示RAL的安全性和有效性尚且不夠。

3.2EVG試驗(yàn)研究 102研究和103研究是兩項(xiàng)基于EVG方案與DHHS指南推薦方案相比較的試驗(yàn)研究。102研究結(jié)果顯示，EVG組的病毒學(xué)抑制率達(dá)到84.2%，而EFV組為81.5%；此外，EVG組CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)平均增加295個(gè)/μL，EFV組平均增加273個(gè)/μL[26]。103研究是觀察基于EVG方案與ATV/r方案的療效和安全性，結(jié)果顯示，EVG組的病毒學(xué)抑制率為83%，ATV/r組為82%，兩組十分相似[27]。由于102研究和103研究結(jié)果顯示了EVG方案的有效性，有關(guān)EVG單一片劑方案的研究越來(lái)越多。STRATEGY-PI和STRATEGY-NNRTI分別評(píng)估了使用基于PI方案和基于NNRTI方案得到病毒學(xué)抑制的患者轉(zhuǎn)換為基于EVG方案的療效，結(jié)果顯示，STRATEGY-PI研究中轉(zhuǎn)換方案組在96周時(shí)87%的患者達(dá)到HIV-1 RNA<50拷貝/mL，而原方案組為70%；STRATEGY-NNRTI研究中轉(zhuǎn)換方案組在96周時(shí)87%的患者達(dá)到HIV-1 RNA<50拷貝/mL，而原方案組為80%；在第4周轉(zhuǎn)換為EVG方案的患者神經(jīng)精神癥狀有所減少，直到96周仍無(wú)癥狀出現(xiàn)[28-29]。WAVES研究觀察EVG方案與ATV/r方案在女性群體中的非劣效性，是第一個(gè)只招募女性的研究，研究數(shù)據(jù)初步顯示，EVG方案具有良好的安全性和有效性[30]。盡管目前DHHS指南中發(fā)生了變化，但是在病毒學(xué)已控制且未出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者中，仍然能繼續(xù)進(jìn)行EVG方案。

3.3DTG試驗(yàn)研究 SPRING-2研究評(píng)估了服用DTG(每日1次)與服用RAL(每日2次)的安全性和非劣效性，48周結(jié)果顯示，DTG組中HIV-1 RNA<50拷貝/mL的患者占88%，而RAL組為85%[23]。SINGLE研究觀察DTG方案與EFV方案的療效，結(jié)果顯示，DTG組中HIV-1 RNA<50拷貝/mL的患者占88%，而EFV組為81%，證實(shí)DTG方案優(yōu)于基于NNRTI的方案[31]。EFV組中較常出現(xiàn)皮疹和神經(jīng)精神事件(如異常夢(mèng)、焦慮、頭暈和嗜睡)，而DTG組中失眠更常見(jiàn)[32]。FLAMINGO研究比較了DTG方案與DRV/r方案的療效，結(jié)果顯示了DTG的非劣效性，且在統(tǒng)計(jì)學(xué)上DTG方案優(yōu)于DRV/r方案[33-34]。VIKING試驗(yàn)(VIKING-3和VIKING-4)評(píng)估了DTG在原發(fā)INIs耐藥的經(jīng)治患者中的療效，結(jié)果顯示，DTG具有持續(xù)抑制對(duì)RAL和EVG產(chǎn)生耐藥的病毒活性[35-36]。STRIIVING研究是評(píng)估基于PI、NNRTI或INIs治療的患者轉(zhuǎn)換為基于DTG方案的安全性和有效性，患者被隨機(jī)分為早期轉(zhuǎn)換組(即持續(xù)48周DTG方案)和晚期轉(zhuǎn)換組(即繼續(xù)當(dāng)前方案24周后轉(zhuǎn)換到DTG方案)，結(jié)果顯示，48周時(shí)兩組的病毒學(xué)抑制率分別為83%和92%[37]。2018年，在阿姆斯特丹國(guó)際艾滋病大會(huì)上首次公布的GEMINI-1和GEMINI-2研究結(jié)果，兩項(xiàng)研究比較DTG/3TC雙藥方案與DTG/TDF/FTC三藥方案的療效，結(jié)果顯示，雙藥耐受性更好，對(duì)腎臟生物標(biāo)志物更為有利，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的增加也更小，但雙藥組的總膽固醇、低密度脂蛋白和三酰甘油水平比三藥方案高[38-39]?；贒TG雙藥方案的有效性，有研究觀察了DTG單藥療法的安全性和有效性[40]。盡管研究起初已獲得成功的病毒學(xué)抑制，但因?yàn)槟退幊霈F(xiàn)導(dǎo)致了病毒學(xué)失敗。

3.4BIC試驗(yàn)研究 GS-1489研究和GS-1490研究在HIV感染初治患者中開(kāi)展，GS-1878研究和GS-1844研究在已實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)抑制的患者中開(kāi)展，4項(xiàng)研究入組了2 415例患者，均達(dá)到了48周主要觀察終點(diǎn)[41]。GS-1489研究中，629例初治患者以1∶1隨機(jī)分配接受BIC/TAF/FTC方案和DTG/ABC/3TC方案，48周后結(jié)果顯示，BIC/TAF/FTC組有92.4%的患者HIV-1 RNA<50拷貝/mL，而DTG/ABC/3TC方案組為93%，已達(dá)到了研究定義的非劣效性；GS-1490中，629例初治患者以1∶1隨機(jī)分配接受BIC/TAF/FTC方案和DTG/TAF/FTC方案，48周后結(jié)果顯示，BIC/TAF/FTC組有89.4%的患者HIV-1 RNA<50拷貝/mL，而DTG/TAF/FTC方案組為92.9%，也達(dá)到了研究定義的非劣效性；且兩組均無(wú)耐藥產(chǎn)生，也沒(méi)有因腎功能損傷而導(dǎo)致治療中斷，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心和頭痛[42]。幾項(xiàng)研究均證明了BIC的非劣效性，GS-1489和GS-1490研究報(bào)道DTG組與BIC組相比藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率更高；在GS-1844研究中也有相似結(jié)果，可能與ABC有關(guān)，因?yàn)橹暗难芯恐邪l(fā)現(xiàn)與ABC相比，TAF惡心發(fā)生率較低[41]。

4 INIs耐藥及不良反應(yīng)

4.1INIs耐藥情況 雖然INIs具有高效抗病毒治療的特點(diǎn)，但患者個(gè)體差異和服藥依從性及藥物間相互作用等因素也可導(dǎo)致耐藥發(fā)生，EVG常見(jiàn)耐藥突變位點(diǎn)是T66AIK、E92Q、E138 KAT、G140SAC、Q148 HRK、N155H；RAL常見(jiàn)耐藥突變位點(diǎn)是T66K、E92Q、E138 KAT、G140SAC、Q148 HRK、N155H；BIC和DTG主要耐藥突變位點(diǎn)是Q148 HRK，這些突變組合能夠在一定程度上降低藥物的敏感性[13]。在現(xiàn)有的INIs中，RAL和EVG具有較低的耐藥遺傳屏障，因此在未接受過(guò)RAL方案治療成功的患者不應(yīng)轉(zhuǎn)換到含有EVG的方案[43]。相反，DTG和BIC具有更高的遺傳屏障，產(chǎn)生耐藥的可能性更低[44]。DTG常見(jiàn)的體外突變是R263K和二級(jí)突變H51Y，導(dǎo)致DTG的低水平耐藥并且降低了病毒適應(yīng)性，這些突變?cè)诔踔位颊咧泻苌俪霈F(xiàn)[45]。耐藥突變?cè)诮?jīng)治患者中的出現(xiàn)引起了極大的關(guān)注，尤其是曾接受過(guò)RAL和EVG方案治療的患者。DTG對(duì)RAL和EVG產(chǎn)生的突變也有效，與DTG治療失敗有關(guān)的基因突變，特別是通過(guò)Q148和N155途徑產(chǎn)生的基因突變與選擇性突變(如E138K和G140S/A)有關(guān)[46-49]。由于突變產(chǎn)生的不確定性和復(fù)雜性，尤其對(duì)于目前未采用基于DTG方案治療的患者進(jìn)行測(cè)序的數(shù)據(jù)有限，臨床醫(yī)師應(yīng)參考斯坦福大學(xué)HIV耐藥性數(shù)據(jù)庫(kù)，根據(jù)患者特定耐藥情況作為用藥指導(dǎo)。

4.2INIs相關(guān)的不良反應(yīng) 大量臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)表明，目前常用的三種INIs藥物在降低血漿病毒載量方面顯示出非常高效的特點(diǎn)，然而，若干因素的相互作用可能會(huì)改變抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物的功效和耐受性[50-51]。如DTG的高藥物濃度已被證明安全性較低[52]。就EVG而言，在給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)下，藥物效果可能與一個(gè)間隔結(jié)束時(shí)的藥物濃度有關(guān)[53-54]。同樣地，RAL的藥動(dòng)學(xué)顯示具有受試者內(nèi)和受試者間的變異，這種變異可能影響藥物的作用效果[55]。此外，與妊娠期抑郁癥相關(guān)的最常見(jiàn)不良事件是惡心和頭痛，終止治療的原因?yàn)樯窠?jīng)精神性不良反應(yīng)[56-57]。有報(bào)道，EVG和RAL的不良反應(yīng)是出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道癥狀[33，54,58]。

眾多因素的共同作用導(dǎo)致藥物效果出現(xiàn)差異，但個(gè)體遺傳構(gòu)成的變化也可能導(dǎo)致功效或毒性的差異[59]。Tebas等[60]的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)DTG與ABC和3TC聯(lián)合使用時(shí)，在給藥144周后骨特異性轉(zhuǎn)化比基線(xiàn)增加50%。當(dāng)從基于EFV的方案轉(zhuǎn)換為基于RAL的方案時(shí)，在24周時(shí)RAL組血清堿性磷酸酶水平顯著低于EFV組[61]。在腎臟影響方面，發(fā)現(xiàn)許多單核苷酸多態(tài)性與血尿素氮水平相關(guān)，EVG治療組中的相關(guān)單核苷酸多態(tài)性均降低了腎小球?yàn)V過(guò)率[56]。在一項(xiàng)為期96周的研究中，DTG+NRTI組中5%的患者出現(xiàn)焦慮，而DTG/ABC/3TC組中，2%的受試者出現(xiàn)焦慮，DTG組中近1/3的受試者出現(xiàn)腹瀉[62]。Molina等[62]的研究中，對(duì)照組有18%的患者出現(xiàn)腹瀉；Cahn等[38]的研究中對(duì)照組有20%的患者腹瀉，而DTG觀察組只有5%。在單藥方案研究中，接受DTG單一方案組的患者有17%出現(xiàn)惡心，而在DTG/ABC/3TC組中2%的受試者出現(xiàn)惡心[31,35,62]。

5 小 結(jié)

以新一代INIs為代表的DTG和BIC在治療HIV感染者中具有良好的安全性和有效性，二代INIs的抗病毒效果較一代RAL和EVG好，且較少產(chǎn)生交叉耐藥。盡管目前NRTI和NNRTI傳播性耐藥的患病率仍然較高，聯(lián)合治療時(shí)NRTI的耐藥突變可能會(huì)改變INIs的療效，但是二代INIs中的DTG和固定復(fù)方片劑的重要成分BIC與兩種NRTI的結(jié)合仍然有效[14]。為了使接受ART患者的病毒學(xué)抑制率達(dá)到90%，各國(guó)對(duì)治療方案的選擇及優(yōu)化更加重視，在推薦的優(yōu)選ART方案中，各指南基本推薦以TAF/FTC和TDF/FTC為骨干藥物選擇，以INIs及PI增強(qiáng)劑作為第三種藥物選擇[63]。