侯靜靜 ，龔慧 ，趙翊暢 ，徐萍 ，張畢奎 ，顏苗 *

（1. 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長沙 410011；2. 中南大學(xué)臨床藥學(xué)研究所，湖南 長沙 410011；3. 湖南省毒物咨詢中心，湖南 長沙 410011）

2019 年12 月以來，一種新型冠狀病毒（SARSCoV-2）肆虐全國，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）[1]疫情不斷蔓延，境外也相繼發(fā)現(xiàn)了此類病例，嚴(yán)重威脅著人類健康。SARS-CoV-2 傳播速度快，病情復(fù)雜，感染人群多樣。目前臨床治療多為對癥支持，尚缺乏有效抗病毒藥物。經(jīng)臨床一線人員及科研人員的不斷探索與總結(jié)，多種藥物已用于臨床治療或進(jìn)入臨床試驗階段，但有些治療藥物的有效率和給藥方案未經(jīng)充分驗證，可能會導(dǎo)致療效不佳或出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。一項針對COVID-19 的報道表明，99 例患者中43 例明確出現(xiàn)了不同程度的肝損傷[2]；另一項解析COVID-19 肝損傷原因的研究則表示不排除藥物因素，尤其COVID-19 以危重癥、老年或伴有基礎(chǔ)疾病的患者為主[3]，為治療增加了難度。

2003 年嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）暴發(fā)期間，藥物治療挽救了很多患者的生命，發(fā)揮了重要作用，但在部分患者中也導(dǎo)致了嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，包括股骨頭壞死和肺纖維化[4]。王睿等[5]回顧性分析小湯山醫(yī)院治療的680 例SARS 患者中，共有193例（251 例次）發(fā)生不良反應(yīng)，總不良反應(yīng)發(fā)生率為28.4%。藥物不良反應(yīng)是治療中不可忽視的重要問題。本文將根據(jù)COVID-19 治療藥物的不同種類，其中重點包括抗病毒藥物、糖皮質(zhì)激素、中藥等，分別闡述其可能產(chǎn)生的藥物不良反應(yīng)及相應(yīng)防治策略，為臨床治療方案的合理選擇提供參考。

1 抗病毒藥物

《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》[6]（以下簡稱“第六版方案”）中指出，可試用α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾等藥物。

1.1 磷酸氯喹

磷酸氯喹，由氯喹與磷酸成鹽，是一種已有70多年歷史治療瘧疾的老藥，研究發(fā)現(xiàn)其在體外活性測試中顯示可以有效抑制SARS-CoV-2[7]，提示可將磷酸氯喹作為治療COVID-19 臨床試用的抗病毒藥物。根據(jù)此前已有的磷酸氯喹抗病毒機(jī)制研究顯示，磷酸氯喹用于COVID-19 治療的可能作用機(jī)制包括：通過增加SARS-CoV-2 與受體細(xì)胞融合所需內(nèi)吞體的pH，以及干擾細(xì)胞受體的糖基化抑制病毒感染[8]；其免疫抑制作用有可能會減少過激免疫反應(yīng)，從而降低病理性損傷[7]。

1.1.1 給藥方案 第六版方案試用藥物中列入磷酸氯喹，成人500 mg，每日2 次，療程不超過10 天。本品應(yīng)注意腎功能減退患者減量，給藥期間需隔天監(jiān)測血常規(guī)，如白細(xì)胞進(jìn)行性減少，貧血和血小板減少進(jìn)行性加重，則減量或停藥，并密切監(jiān)測血常規(guī)。

有研究報道磷酸氯喹血藥濃度為 60 μmol · L-1時患者死亡[9]；在一項體外實驗報道中，磷酸氯喹對SARS-CoV-2 的 EC50為 1.13 μmol · L-1[7]。Mackenzie[10]報道，磷酸氯喹給藥500 mg，每日1 次，劑量達(dá)穩(wěn)態(tài)時，其血藥濃度可達(dá)到10 μmol · L-1。應(yīng)當(dāng)注意的是，多項研究表明磷酸氯喹的藥代動力學(xué)十分特殊[11-12]，可廣泛分布于全身組織，在肺、腎等中的濃度高于血漿濃度達(dá) 200 ～ 700 倍[13]。磷酸氯喹治療COVID-19 時，患者肺、腎等器官的組織濃度可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其 EC50即 1.13 μmol · L-1，這可能是非必要的過高暴露。磷酸氯喹的治療安全窗較小，半衰期可達(dá)數(shù)天至數(shù)周，隨用藥劑量增大而延長，如果長時間連續(xù)服用，有可能造成藥物蓄積性不良反應(yīng)。因此，第六版方案給出的給藥方案，劑量可能偏大。同時，考慮磷酸氯喹的體內(nèi)藥代動力學(xué)復(fù)雜，受肝藥酶、病理生理和種族等因素影響，此給藥方案的有效性和安全性仍需臨床上進(jìn)一步驗證。另外，個體間血藥濃度差異大，故建議開展治療藥物監(jiān)測（TDM）或監(jiān)測患者發(fā)生的藥物不良反應(yīng)，必要時減少劑量、頻次或縮短療程，遇嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)時，立即停藥或進(jìn)行給藥方案調(diào)整，同時還需注意藥物間相互作用。此外，羥氯喹獲批適應(yīng)證為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，可長期用藥，因其作用機(jī)制相同，不良反應(yīng)較小，臨床已有羥氯喹代替磷酸氯喹治療COVID-19 的案例。

1.1.2 常見不良反應(yīng) 湖北省衛(wèi)生健康委員會表示至2020 年2 月22 日沒有出現(xiàn)服用磷酸氯喹的嚴(yán)重不良反應(yīng)現(xiàn)象，但氯喹治療濃度范圍極其狹窄，不良反應(yīng)種類較多，主要與胃腸道、皮膚、精神、視力等相關(guān)，包括頭暈、頭痛、眼花、食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、耳鳴、煩躁等，且從兒童到老年患者均有不同程度的發(fā)生，但反應(yīng)大多較輕，停藥后可自行消失。其中因氯喹可由淚腺分泌，并由角膜吸收，在角膜上出現(xiàn)彌漫性白色顆粒[13]。另外，氯喹會引起嚴(yán)重的低血糖癥狀，應(yīng)提前告知患者低血糖的發(fā)生風(fēng)險以及相關(guān)的臨床體征和癥狀，及時處理。

磷酸氯喹片口服吸收率可達(dá)90%，但會出現(xiàn)惡心、嘔吐或腹瀉等不良反應(yīng)，故可與食物同服。氯喹作為弱堿性藥物，服藥前后4 h 不服用抗酸藥物以防影響其吸收。氯喹組織分布非常廣泛，半衰期可達(dá)數(shù)天至數(shù)周，劑量過高、療程過長導(dǎo)致在肝、脾、腎、肺、含黑色素的組織如視網(wǎng)膜以及內(nèi)耳等部位的蓄積，易出現(xiàn)不可逆的不良反應(yīng)，其中可致視網(wǎng)膜輕度水腫和色素聚集，出現(xiàn)暗點，影響視力，另有出現(xiàn)視網(wǎng)膜?。S斑病變）的報道[14]，視網(wǎng)膜及聽力損傷均與長程用藥相關(guān)。韓國關(guān)于磷酸氯喹預(yù)防流感的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，磷酸氯喹500 mg · d-1，持續(xù)1 周，此后500 mg/周，共計12 周的給藥方案，可引起更多的不良反應(yīng)（發(fā)生率45%），主要表現(xiàn)為頭痛、頭暈、惡心、腹瀉和視物模糊，且發(fā)生1例懷疑磷酸氯喹相關(guān)的肝炎嚴(yán)重不良事件[15]。這提示了將磷酸氯喹應(yīng)用于新冠病毒治療時，每日1 000 mg 的劑量可能會出現(xiàn)更高的不良反應(yīng)發(fā)生率，提醒臨床試用中應(yīng)注意觀察劑量范圍與安全性。

1.1.3 用藥前評估 臨床應(yīng)用磷酸氯喹前需注意做好用藥前評估。對于已知患有視網(wǎng)膜疾病、聽力減退或聽力喪失等聽力損傷的患者，應(yīng)慎用氯喹，用藥過程中出現(xiàn)聽力進(jìn)一步減退則立即停用。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏者禁用氯喹[16]。洋地黃化后應(yīng)用氯喹可引起心臟傳導(dǎo)阻滯，且應(yīng)避免與引起傳導(dǎo)阻滯和QT 間期（即心電圖自QRS 波的起點至T 波的終點所占的時間，代表心室去極化和復(fù)極化過程的總時程）延長的藥物合用（如克拉霉素、伊曲康唑、莫西沙星等），避免用于相關(guān)心臟基礎(chǔ)疾病的患者[13]。對于氯喹過量，目前沒有特定的解毒劑，積極的對癥和支持治療是治療的主要手段，包括氣道管理（昏迷、癲癇等）、服用抗精神病藥物（嚴(yán)重精神躁動）、血壓/血液管理（低血壓）、活性炭吸附或洗胃等，但由于氯喹組織分布廣泛，血液透析和血液灌流無效。

1.2 洛匹那韋/利托那韋

洛匹那韋/利托那韋為復(fù)合制劑，2 種成分均為HIV 蛋白酶抑制劑，前者是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的主要藥物，后者主要作為藥代動力學(xué)增強(qiáng)劑，通過抑制前者的代謝，增加其血藥濃度而提高抗病毒作用[17]，故推測與療效相關(guān)的血藥濃度監(jiān)測，以監(jiān)測洛匹那韋為主。聯(lián)合用藥時，因洛匹那韋/利托那韋兩成分均為細(xì)胞色素P450 3A4 酶（CYP3A4）的抑制劑，可導(dǎo)致伏立康唑血藥濃度降低，可使藥物血藥濃度增加的有芬太尼、利伐沙班、阿托伐他汀、辛伐他汀、咪達(dá)唑侖、紅霉素、克拉霉素、沙美特羅、伊曲康唑、非洛地平、硝苯地平、胺碘酮等[18]，故聯(lián)合用藥需特別謹(jǐn)慎，密切監(jiān)測。該藥常見的為消化道系統(tǒng)藥物不良反應(yīng)，如腹瀉、惡心、嘔吐、肝功能損害等，與劑量大小和療程相關(guān)。作為抗病毒藥物時該藥不良反應(yīng)相對較大，嚴(yán)重不良反應(yīng)包括高血糖、高血脂、心律失常增加PR 間期（即心電圖中從P 波起點到QRS 波起點之間的過程，代表心房開始除極到心室開始除極的時間）、2 度或3 度心臟傳導(dǎo)阻滯，以及誘發(fā)胰腺炎等致命性疾病[19]，因此用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測三酰甘油、膽固醇、血糖、血常規(guī)、肝功能等相關(guān)指標(biāo)，特別對肝功能不全、低鉀血癥、有心臟相關(guān)疾病患者或老年患者應(yīng)十分謹(jǐn)慎。

張劍等[20]最新報道了1 例COVID-19 治愈患者在服用洛匹那韋/利托那韋次日后出現(xiàn)了腹瀉的情況，使用蒙脫石散治療5 d 后，腹瀉癥狀得到了控制。另一項有關(guān)洛匹那韋/利托那韋與阿比多爾的回顧性研究結(jié)果中，兩試驗組在改善臨床癥狀（如體溫恢復(fù)正常）和加快病毒清除方面均與對照組無顯著差異，而洛匹那韋/利托那韋組的不良反應(yīng)發(fā)生率更高，多為惡心、腹瀉等消化道癥狀，所有出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者停藥或給予對癥支持后好轉(zhuǎn)[21]?？紤]與治療HIV 感染相比，洛匹那韋/利托那韋治療COVID-19時療程較短，不良反應(yīng)可能較輕且發(fā)生率較低，若治療期間患者出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)或可對癥治療，繼續(xù)用藥，這提示臨床應(yīng)用需權(quán)衡利弊。

1.3 阿比多爾

阿比多爾是一種血凝素抑制劑，可抑制病毒與宿主細(xì)胞膜的融合而抑制病毒遺傳物質(zhì)的合成，具有廣譜的抗病毒活性。作為第六版方案中的推薦藥物之一，該藥主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為心率變慢、惡心、腹瀉、頭暈和血清轉(zhuǎn)氨酶增高，用藥期間需監(jiān)測肝功能，但其不良反應(yīng)發(fā)生率相對較少，在俄羅斯和我國應(yīng)用多年均未見與藥品相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的報道[22-23]。李蘭娟團(tuán)隊研究提示，阿比多爾引起的消化道反應(yīng)以對癥處理為主，在藥物相互作用方面，須避免阿比多爾與美托洛爾、普萘洛爾等β 受體拮抗劑合用，心率低于60 次/min 時建議停藥[24]。另外，含鋁制劑會影響阿比多爾的藥物吸收，茶堿類藥物會提高阿比多爾的血藥濃度，考慮阿比多爾經(jīng)CYP3A4 代謝，與相關(guān)抑制劑和誘導(dǎo)劑之間可能存在藥物相互作用，需要注意監(jiān)測或調(diào)整劑量。

1.4 α-干擾素

α-干擾素（IFN-α）屬于I 型干擾素，通過與感染細(xì)胞表面受體結(jié)合，促進(jìn)表達(dá)多種抗病毒蛋白質(zhì)，以抑制病毒復(fù)制，具有廣譜的抗病毒和免疫調(diào)節(jié)功能。吳斌等[25]基于美國食品藥品管理局（FDA）不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）發(fā)現(xiàn)IFN-α 相關(guān)報告例數(shù)中，以全身性及給藥部位各種反應(yīng)（如疲乏、發(fā)熱、流感樣癥狀）、血液及淋巴系統(tǒng)事件報告例數(shù)相對較多，部分高頻不良事件（疲乏占9.90%，發(fā)熱占5.30%，流感樣癥狀占4.33%）與COVID-19 癥狀相似，臨床可能存在誤判風(fēng)險；死亡或威脅生命的事件報告病例占比超過10%，另有近30%的患者導(dǎo)致了入院或住院時間延長，這或許與藥品導(dǎo)致的不良事件相關(guān)，但也應(yīng)考慮到IFN-α 的治療受眾人群如腫瘤患者的預(yù)后影響。

IFN-α 相對分子質(zhì)量較大，與皮下注射比較，其霧化吸入給藥時肺部吸收很少，相對生物利用度低，理論上推測不良反應(yīng)發(fā)生率較低。第六版方案也建議試用IFN-α 霧化吸入。房曉偉等[26]報道24例危癥和急癥患者應(yīng)用洛匹那韋聯(lián)用IFN-α 霧化吸入和（或）中醫(yī)藥的抗病毒治療，療效較佳。但需注意的是我國尚無霧化吸入用IFN-α 制劑的藥品，臨床用藥為注射用IFN-α 作為霧化制劑使用，需納入“超說明書用藥”管理。此外，IFN-α 臨床一線用藥仍應(yīng)警惕其致過敏風(fēng)險及藥物相互作用導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)，須監(jiān)測血細(xì)胞、甲狀腺功能指標(biāo)，并密切監(jiān)測肝功能指標(biāo)。

1.5 利巴韋林

利巴韋林是嘌呤核苷類似物，能抑制病毒DNA和RNA 復(fù)制，具有廣泛的抗病毒活性，臨床上常用于病毒性腮腺炎、肝炎、帶狀皰疹、流行性感冒的治療。在治療SARS 時發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用利巴韋林相比，同時聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋治療的患者死亡風(fēng)險較低[27]。但需注意的是，利巴韋林與IFNα2b或PEG-INFα 合用患者，如出現(xiàn)胰腺炎的體征或癥狀應(yīng)暫停用藥，如確認(rèn)為胰腺炎即應(yīng)停藥[28]。熊堉等[29]對SARS 和中東呼吸綜合征（MERS）中治療的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，皮下注射IFN-α 與利巴韋林聯(lián)合使用在個別研究中證實有效，不良反應(yīng)多為可耐受的血紅蛋白下降，轉(zhuǎn)氨酶升高，淀粉酶升高。利巴韋林常見的不良反應(yīng)，如貧血、乏力、心律失常等，停藥后即消失，但仍需警惕其藥物不良反應(yīng)，并定期監(jiān)測各項血常規(guī)等，以避免因不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥或疾病進(jìn)程誤判。

2 糖皮質(zhì)激素

在SARS 和MERS 暴發(fā)期間廣泛應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素，挽救了很多患者的生命，但也引起了嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，Russell 等[30]發(fā)現(xiàn)流感患者的死亡率和繼發(fā)感染率增加，SARS-CoV 和MERSCoV 的清除受損，以及幸存者出現(xiàn)了相關(guān)并發(fā)癥，故不建議在臨床試驗外使用糖皮質(zhì)激素治療SARSCoV-2 引起的肺損傷或休克。

第六版方案也指出，對于重癥或急癥的患者，酌情短期（3 ～ 5 d）內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素，建議劑量不超過相當(dāng)于甲潑尼龍 1 ～ 2 mg · kg-1· d-1。張劍等[20]報道1 例COVID-19 治愈患者應(yīng)用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注，每次40 mg，1 日1 次，療程3 d，符合方案的要求。同時，針對可能出現(xiàn)的黏膜病變或急性胃出血等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，給予20 mg 注射用法莫替丁預(yù)防性用藥，靜脈滴注，1 日1 次，療程5 d，停藥后未見消化道不良反應(yīng)。提示，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療COVID-19 時，密切關(guān)注可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)并可治療性用藥。

Huang 等[31]治療 COVID-2019 患者時，根據(jù)治療經(jīng)驗選擇甲潑尼龍沖擊，劑量從每次80～250 mg，1 日 2 次，一般 2 ～ 3 d 減半，然后 2～3 d 再次減量；病情穩(wěn)定時及早停用激素。提示，合理使用糖皮質(zhì)激素，能改善臨床癥狀，有利于患者病情的穩(wěn)定。糖皮質(zhì)激素用于治療白細(xì)胞介素-6（IL-6）受體拮抗劑無效的難治性細(xì)胞因子風(fēng)暴已得到較廣泛共識[32]，而較大劑量時的免疫抑制作用會延緩對SARS-CoV-2 的清除，故應(yīng)密切關(guān)注病程及合并癥，以用好糖皮質(zhì)激素這把“雙刃劍”。

3 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥在病毒性肺炎中的應(yīng)用歷史悠久，且積累了豐富的經(jīng)驗，相關(guān)研究表明其對肺炎具有良好的抗炎作用[33]。對于此次COVID-19 引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴、肝損傷、急性呼吸衰竭及其所致創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等，中醫(yī)藥治療得到廣泛應(yīng)用。國家衛(wèi)生健康委員會和國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎輕型、普通型病例管理規(guī)范（第二版）》將異甘草酸鎂和復(fù)方甘草酸苷列入支持治療方案，甘草酸具有抗炎、保肝、抗病毒的功效，安全性高，但一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)仍偶現(xiàn)假性醛固酮癥，如高血壓、低血鉀等不良反應(yīng)，發(fā)生率為 3.46%[34]。中草藥成分復(fù)雜，據(jù)研究顯示，在中國中草藥和保健品是引起肝損傷的最主要藥物之一，占比26.81%[35]，故中醫(yī)藥治療COVID-19 更需注意辨證施治，以降低藥物性肝損傷的發(fā)生率。另外，中西醫(yī)結(jié)合療法在減輕癥狀或阻止疾病進(jìn)程等方面使患者受益，值得在臨床上推廣，但應(yīng)用時需注意配伍禁忌，不當(dāng)聯(lián)用會增加藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險，如中成藥血必凈注射液多由活血化瘀類中藥組成，不建議與肝素鈉等抗凝藥聯(lián)用，若聯(lián)用應(yīng)密切監(jiān)測。

4 結(jié)語

COVID-19 患者救治中，藥物治療是重要手段之一，“老藥新用”取得了廣泛關(guān)注。目前業(yè)界對瑞德西韋寄予厚望，若臨床試驗結(jié)果能證明其有效性，則對緩解此次疫情將有重大作用和意義，但在關(guān)注其有效性的同時，隨之可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)也不容忽視，如在一項針對埃博拉出血熱治療的多中心、隨機(jī)、對照Ⅲ期臨床試驗中，出現(xiàn)1 例與瑞德西韋相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，該患者出現(xiàn)低血壓，迅速因心臟驟停而死亡[36]。瑞德西韋會進(jìn)入外周血單個核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC），其代謝物在PBMC 內(nèi)半衰期超過35 h，須關(guān)注連續(xù)用藥時的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)。

一些藥物抗SARS-CoV-2 屬“超說明書用藥”，且COVID-19 患者人群多樣，以合并基礎(chǔ)疾病及老年患者居多，治療藥物多樣，給藥方案不同，療程不一，藥物不良反應(yīng)更應(yīng)得到重視，且有些藥物不良反應(yīng)可能不會很快表現(xiàn)出來，甚至幾個月、幾年才出現(xiàn)；另一方面由于COVID-19 病情復(fù)雜，據(jù)首例COVID-19死亡患者的局部病理解剖報告[37]提示，若患者發(fā)生肝損傷，可能由SARS-CoV-2 或藥物性損傷引起，因此，藥物不良反應(yīng)與COVID-19 的某些病程表現(xiàn)如肝損傷、發(fā)熱等鑒別十分重要，以防危重癥患者病程誤判，加重病情。另外，疫情防控應(yīng)更注重精細(xì)化、個體化治療，使用過程中若出現(xiàn)可疑或證實的不能耐受的、對患者有不利影響的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)，均應(yīng)考慮停藥。對于入院患者，尤其是急重癥患者和特殊人群患者，或是治愈出院患者，均需要關(guān)注并做好藥學(xué)服務(wù)工作。目前，臨床藥師尤其關(guān)注治療中藥物的合理使用，對于可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，應(yīng)積極了解并制定防治策略，與臨床一線日夜奮斗抗擊COVID-19 的醫(yī)、護(hù)、藥、技等人員并肩作戰(zhàn)。