鄭集美，吳飛鵬，宋素彩，林開敏，黃小玲，陳武進(jìn)

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，福建 福州 350004)

隨著新的治療技術(shù)不斷發(fā)展和創(chuàng)新，免疫治療逐漸為腫瘤治療新焦點(diǎn)，故本文從增強(qiáng)宿主免疫屏障，影響腫瘤微環(huán)境；改變腫瘤微環(huán)境不穩(wěn)定性，誘導(dǎo)腫瘤血管正?；?；減輕毒副作用，提高生活質(zhì)量3個(gè)角度，探討抗腫瘤中藥在免疫治療方面的特殊作用。

1 提高宿主免疫屏障，影響腫瘤微環(huán)境

1.1 腫瘤微環(huán)境、腫瘤-免疫循環(huán)、免疫分型概念

腫瘤的形成是由整體情況下的正氣內(nèi)虛，夾雜不同程度寒凝、氣滯、血瘀或者濕聚、痰結(jié)、熱毒等次生內(nèi)邪旋起而在局部日久累積而成。針對(duì)癌毒病變及不同的免疫微環(huán)境，我們需要以“治實(shí)當(dāng)顧虛，補(bǔ)虛勿忘實(shí)”的觀念指導(dǎo)治療。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就提出：“正氣存內(nèi)，邪不可干[1]”及“邪之所湊，其氣必虛[2]”。這兩個(gè)理念可以總結(jié)大多數(shù)疾病的發(fā)病機(jī)制，就腫瘤患者而言，其免疫系統(tǒng)在整體上不一定低下，而是相對(duì)抗腫瘤作用受到抑制，即免疫失衡造成機(jī)體免疫的微環(huán)境逆轉(zhuǎn)，這與當(dāng)今腫瘤微環(huán)境的免疫治療針對(duì)機(jī)體免疫平衡機(jī)制的初衷一致。醫(yī)家李中梓在《醫(yī)宗必讀·積聚》[3]中提及：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之”，指出正氣不振即人體的正氣處于相對(duì)劣勢(shì)的條件下，癌毒等邪氣隨后侵入體內(nèi)，與正氣相抗，病邪聚此而積留成癌瘤?！夺t(yī)宗必讀·積聚》[3]還指出“養(yǎng)正則積自除”為后世扶正治法奠定了理論基礎(chǔ)。在過(guò)去，醫(yī)學(xué)界對(duì)腫瘤的治法強(qiáng)調(diào)對(duì)局部瘤灶的攻伐，忽視生存期，患者壽命及生活質(zhì)量未得到有效保障，究其原因，是對(duì)機(jī)體正氣的維護(hù)重視不夠。當(dāng)代國(guó)醫(yī)大師劉嘉湘[4]扭轉(zhuǎn)了以“攻殺”為主的治癌方向，主張正虛為本，癌毒盤踞是癌瘤發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制。宿主正氣虛弱，局部癌毒與正虛相互牽制，引起陰陽(yáng)不容，營(yíng)衛(wèi)不居，臟腑無(wú)法主司其職，虛實(shí)摻雜。癌毒久滯不去，陽(yáng)并于陰，則形成局部陰實(shí)，并易化生傳變轉(zhuǎn)移。劉嘉湘教授提出以“扶正”為前提達(dá)到“祛邪”為目標(biāo)的扶正抗癌法，強(qiáng)調(diào)抗腫瘤中藥是在扶正抗癌的治法下，解除腫瘤生長(zhǎng)微環(huán)境的病因、抑制腫瘤生長(zhǎng)，達(dá)到扶正以祛邪或者祛邪正自復(fù)，調(diào)平機(jī)體腫瘤微環(huán)境作用的一類中藥，劉教授呼吁腫瘤的治療須平治于權(quán)衡，重視腫瘤微環(huán)境。

腫瘤微環(huán)境[5]主要是在缺氧、應(yīng)激等因素下腫瘤細(xì)胞、相關(guān)的免疫細(xì)胞，細(xì)胞外基質(zhì)以及上述細(xì)胞的分泌產(chǎn)物等共同組成的一個(gè)惡性循環(huán)，為腫瘤細(xì)胞增殖分化、突變、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移等提供“動(dòng)力”的同時(shí)，也成為腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視檢查點(diǎn)的有力外援。隨著宿主防御[6]、免疫監(jiān)測(cè)[7]及免疫編輯[8]等理論涌現(xiàn)，2013年Chen和Mellman兩人提出腫瘤-免疫循環(huán)[9]，此理念揭示了腫瘤細(xì)胞表面存在腫瘤特異性抗原及腫瘤相關(guān)性抗原兩種(以下統(tǒng)稱腫瘤細(xì)胞表面抗原)，而腫瘤細(xì)胞的抗原性在一定程度上的衰弱或者缺失，就會(huì)逃避宿主免疫系統(tǒng)的識(shí)別與攻擊，從而增殖?？乖暂^強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞被機(jī)體免疫應(yīng)答機(jī)制捕捉而被消滅。腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤特異性抗原，抗原的免疫原性的作用機(jī)制及強(qiáng)弱，與激活初始T細(xì)胞(Naive T cell)息息相關(guān)，機(jī)體具有自我保護(hù)性，初始T細(xì)胞則有針對(duì)性地捕獲以APC-P/MHC、TCR等為主的呈現(xiàn)MHC-I類分子上的抗原，或者以APC-P、B7-1等為主的呈現(xiàn)MHC-II類分子上的抗原渠道激活T細(xì)胞(T cell)。此時(shí)的T細(xì)胞便可以克隆增殖分化為能夠識(shí)別并破壞癌細(xì)胞等異物的殺傷性T細(xì)胞(Tc或CTL)、輔助性T細(xì)胞、記憶T細(xì)胞(Tm)以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)等，經(jīng)由淋巴和血液循環(huán)，分化后的T細(xì)胞到達(dá)局部腫瘤病灶，此時(shí)的宿主仍屬于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，T細(xì)胞被激活到一定程度，機(jī)體的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制如免疫檢查點(diǎn)蛋白CTLA-4水平也會(huì)增加，發(fā)出負(fù)反饋信號(hào)去調(diào)節(jié)T細(xì)胞的發(fā)育和增殖水平。這就是腫瘤免疫療法中的主動(dòng)免疫反應(yīng)，另一個(gè)則是免疫調(diào)節(jié)器因子PD1/PD-L1，它們具有抑制功能，會(huì)直接抑制主動(dòng)免疫。如何在克服免疫抑制的條件下調(diào)控T細(xì)胞的激活，成為當(dāng)今腫瘤免疫療法研究的重中之重。隨后Chen和Mellman更是揭開免疫治療新篇章，進(jìn)一步明確了免疫分型[10]，細(xì)化免疫治療患者的篩選。其中，免疫炎癥型腫瘤(Immune-inflamed tumor)被定義為腫瘤細(xì)胞內(nèi)外部環(huán)境均浸潤(rùn)著豐富的腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等，腫瘤-免疫循環(huán)處于半激活狀態(tài)，免疫治療相對(duì)容易在該型發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。但仍有部分患者無(wú)法獲得較理想的療效，這往往是由于腫瘤微環(huán)境存在大量免疫細(xì)胞，但免疫細(xì)胞不能滲透到腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，或者可能存在腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞隔離屏障，但這并不是絕對(duì)屏障。因此，如何解除阻隔免疫反應(yīng)的相對(duì)屏障，驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞內(nèi)浸潤(rùn)，是免疫豁免型腫瘤(Immune-excluded tumor)首選的處理方案。同時(shí)，也存在些許特例即免疫沙漠型腫瘤(Immune-desert tumor)，該類型最致命的一點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞本身無(wú)抗原，故無(wú)法有效地向免疫系統(tǒng)發(fā)送抗原遞呈去觸發(fā)或激活T細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞發(fā)動(dòng)自我調(diào)節(jié)直接介導(dǎo)自身的彌散，導(dǎo)致免疫耐受或免疫忽略。該類腫瘤的理想治療方案是局部免疫環(huán)境再塑造，但目前仍處于初步研究中。腫瘤免疫治療產(chǎn)生的效應(yīng)強(qiáng)度及時(shí)機(jī)是由腫瘤細(xì)胞、宿主免疫機(jī)制及藥物決定的。故只有在恰當(dāng)?shù)拿庖呶h(huán)境中，探討及應(yīng)用腫瘤免疫治療，才是正確的方向。

1.2 抗腫瘤中藥對(duì)免疫器官的作用

人體的免疫器官[11]可分為中樞免疫器官與外周免疫器官，前者包括胸腺、骨髓等，側(cè)重于促進(jìn)免疫細(xì)胞產(chǎn)生發(fā)育，成熟分化。后者包括脾臟、淋巴結(jié)、黏膜相關(guān)淋巴組織等被定義為成熟淋巴細(xì)胞聚集的首要基地。兩者通過(guò)血液循環(huán)及淋巴循環(huán)互相貫通，對(duì)機(jī)體免疫功能具有至關(guān)重要的影響。黎豫川等[12]在探討八珍湯結(jié)合環(huán)磷酰胺治療小鼠S-180肉瘤的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)6天及10天環(huán)磷酰胺以及上述兩組分別結(jié)合八珍湯治療S-180肉瘤均有一定作用，其中6天環(huán)磷酰胺聯(lián)合八珍湯組對(duì)脾臟保護(hù)的療效及胸腺指數(shù)、外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)均大于其他治療組，可見中西醫(yī)結(jié)合抗腫瘤免疫治療需結(jié)合適當(dāng)化療療程時(shí)間才可發(fā)揮更大的療效。Tsioumpekou等[13]將甘草甜素引入海藻酸鈉納米凝膠顆粒中，構(gòu)建多功能給藥載體，既可以克服傳統(tǒng)藥物輸送系統(tǒng)在癌癥治療中的局限性，提高癌細(xì)胞中藥物的細(xì)胞內(nèi)濃度，同時(shí)避免對(duì)正常細(xì)胞的毒性且避免觸發(fā)巨噬細(xì)胞的免疫炎癥反應(yīng)，又能降低活化巨噬細(xì)胞的快速清理自體T細(xì)胞的作用，低分子量的甘草多糖對(duì)CT26荷瘤的小鼠具有免疫調(diào)節(jié)作用。甘草素聯(lián)合阿霉素可改變免疫豁免型腫瘤微環(huán)境，在一定程度上不僅能防止免疫器官受腫瘤細(xì)胞侵襲，而且甘草多糖也能增強(qiáng)免疫器官的免疫功能。

1.3 抗腫瘤中藥對(duì)腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子的作用

現(xiàn)代研究表明[14-15]，惡性腫瘤細(xì)胞的新陳代謝比正常細(xì)胞需要更多的能量供應(yīng)，因此，常常導(dǎo)致缺氧，這在癌細(xì)胞中是一種普遍而特異的現(xiàn)象。腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子包括單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、淋巴細(xì)胞各亞群、白介素、腫瘤壞死因子以及纖維母細(xì)胞、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β家族、生長(zhǎng)因子等為適應(yīng)這種缺氧狀態(tài)，機(jī)體免疫抑制的募集與代謝分泌也相應(yīng)加劇，雙向調(diào)控腫瘤微環(huán)境，影響腫瘤微血管生成及腫瘤細(xì)胞淋巴轉(zhuǎn)移動(dòng)力等多方面。腫瘤微環(huán)境受缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)的影響，出現(xiàn)的乏氧狀態(tài)可下調(diào)自噬相關(guān)分子Beclin1、LC3B的表達(dá)[16]，而抗腫瘤中藥可減輕腫瘤微環(huán)境中乏氧狀態(tài)并且誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬或者直接誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，改變腫瘤微衛(wèi)星灶的不穩(wěn)定性，阻斷其生長(zhǎng)、分化和效應(yīng)。Lou等[17]提出在嬰幼兒血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞中，姜黃素提取物可降低HIF-1a和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞的代謝、血管生成、增殖、凋亡和組織重塑，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的形成，從而降低侵襲和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。YU等[18]研究表明青蒿琥酯上調(diào)Beclin1的表達(dá)并刺激LC3的聚集，形成自噬小體，進(jìn)一步驗(yàn)證了它使LC3從I型轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N經(jīng)典的自噬抑制劑II3-MA，將乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)阻滯于G2/M期。但在腫瘤免疫治療中，如何讓吞噬細(xì)胞的吞噬作用針對(duì)腫瘤細(xì)胞而非自體免疫細(xì)胞尚須進(jìn)一步探索。

1.4 抗腫瘤中藥調(diào)控負(fù)性免疫調(diào)節(jié)

抗腫瘤中藥可以通過(guò)調(diào)節(jié)局部腫瘤免疫微環(huán)境，介導(dǎo)免疫耐受，以影響免疫治療，但并不是各種免疫分型的腫瘤患者都能受益。在腫瘤微環(huán)境中，T細(xì)胞的激活與抑制處于異常模式，理論上，大多數(shù)人的腫瘤免疫循環(huán)是完整的，直到T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞的程度，而這一點(diǎn)被PD-1有效地抑制。由腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1受體影響機(jī)體負(fù)性免疫調(diào)節(jié)，PD-L1與T細(xì)胞上的作用靶點(diǎn)PD-1結(jié)合，從而抑制T細(xì)胞增殖并下調(diào)淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性，腫瘤則贏得迅速分化增殖甚至是轉(zhuǎn)移的黃金時(shí)間段。一旦PD-L1/PD-1免疫調(diào)控軸被阻斷，免疫豁免及免疫炎癥型患者先前存在的T細(xì)胞則可以迅速恢復(fù)其效應(yīng)器功能。Han等[19]研究發(fā)現(xiàn)毛茛科植物鵝掌草中的三萜皂甙具有抗肝癌細(xì)胞增殖的作用，通過(guò)調(diào)節(jié)免疫效應(yīng)細(xì)胞和炎癥介質(zhì)的釋放，與其有較高的親和力可以驅(qū)動(dòng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)上CD28分子與腫瘤細(xì)胞表面特異性抗原競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合抗原遞呈細(xì)胞(APC)上的B7分子以及負(fù)向調(diào)節(jié)PD-1/PD-L1、ERK1/2、p38MAPK、JNK和STAT3的表達(dá)有關(guān)，存在逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的優(yōu)勢(shì)。梁穎等[20]研究了益脾活血方調(diào)控B7-H1與PD-1結(jié)合通路對(duì)大鼠肝癌切除術(shù)后防止復(fù)發(fā)的機(jī)制，治療4周后，益脾活血方組和5-氟尿嘧啶組術(shù)后復(fù)發(fā)裸鼠CD4+、CD4+/CD8+在外周血、脾臟中顯著上升，CD8+細(xì)胞水平明顯降低。雖然在復(fù)發(fā)率上益脾活血方組和5-氟尿嘧啶組無(wú)明顯差異，但益脾活血方組不僅在改善生存質(zhì)量方面可帶來(lái)較長(zhǎng)期的臨床獲益，而且研究表明中藥組B7-H1表達(dá)量降低，在受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的前提下，B7-H1靶點(diǎn)與PD-1位點(diǎn)結(jié)合減少，對(duì)T淋巴細(xì)胞活化的抑制性也隨之降低，說(shuō)明益脾活血方具有改善免疫失衡，糾正負(fù)性免疫調(diào)節(jié)，促進(jìn)肝癌術(shù)后恢復(fù)免疫的功能。Wang等[21]研究表明，半夏脂溶性提取物能有效恢復(fù)腫瘤微環(huán)境中腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞TADCs的未成熟狀態(tài)，上調(diào)TADCs表面MCH-Ⅱ類分子的CD80、CD86表達(dá)水平，以增強(qiáng)其作為抗原遞呈細(xì)胞的功能，并且進(jìn)一步誘導(dǎo)抗腫瘤Th1和CTLA-4應(yīng)答，逆轉(zhuǎn)抗腫瘤免疫相關(guān)T細(xì)胞的耗竭CD95或PD-1的表達(dá)受損，揭示半夏可能是一種潛在的調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境藥物。

2 改變腫瘤微環(huán)境不穩(wěn)定性，誘導(dǎo)腫瘤血管正?；?/h2>

2.1 腫瘤異質(zhì)性與腫瘤微環(huán)境不穩(wěn)定性

腫瘤異質(zhì)性[22]是由基因組不穩(wěn)定性引起的，正是由于這種不穩(wěn)定的免疫編輯導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的進(jìn)化、升級(jí)、突變，腫瘤突變負(fù)荷驅(qū)使腫瘤細(xì)胞容易發(fā)生耐藥性，因此，延緩耐藥，為下一步治療爭(zhēng)取時(shí)間就成為腫瘤全程管理的一個(gè)新瓶頸。血管生成機(jī)制不僅在廣泛的生理?xiàng)l件如胚胎發(fā)育、傷口愈合過(guò)程，亦或是在諸多病理演變?nèi)缒[瘤生長(zhǎng)，以及慢性炎癥轉(zhuǎn)變中均發(fā)揮著重要作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)相對(duì)穩(wěn)定，使得腫瘤細(xì)胞相對(duì)不易產(chǎn)生耐藥，故在藥物的使用中聯(lián)合抗腫瘤血管生成的治療一直備受關(guān)注。影響腫瘤血管生成藥物的發(fā)展大概可劃分為三階段。

第一階段為腫瘤生長(zhǎng)依賴于新血管生成假設(shè)的提出。20世紀(jì)80年代，Judah Folkman[23]認(rèn)為當(dāng)腫瘤微環(huán)境失衡，受血管內(nèi)皮細(xì)胞的旁分泌或者自分泌作用影響，腫瘤新生血管在惡性生長(zhǎng)循環(huán)下不斷浸潤(rùn)，并且腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫學(xué)改變也會(huì)誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞的增生與遷移，腫瘤新生血管迅速吸取正常細(xì)胞的養(yǎng)分，發(fā)起對(duì)局部腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞的反撲，抑制免疫細(xì)胞的增殖，從客觀角度講，形成有利于腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的微環(huán)境。第二階段為強(qiáng)力抑制腫瘤血管生成。在上述理論前提下，抑制腫瘤血管生成則成為大量臨床治療及學(xué)術(shù)研究的主攻方向，但伴隨治療效果而帶來(lái)了出血、胃腸道穿孔、傷口愈合延遲、高血壓、心臟毒性、蛋白尿等六大主要副作用[24-26]，這些副作用往往導(dǎo)致藥物劑量減少或停止使用。因此，尋找針對(duì)腫瘤血管的新診療思路迫在眉睫。第三階段為引導(dǎo)腫瘤血管正?；?。

2.2 引導(dǎo)腫瘤血管正常化，扭轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境

人們探求適合的靶點(diǎn)抑制腫瘤血管生成的進(jìn)程，長(zhǎng)達(dá)半個(gè)世紀(jì)，但效果并不讓人滿意。當(dāng)前，研究人員嘗試轉(zhuǎn)換思路從完全消滅腫瘤血管生成到通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，引導(dǎo)腫瘤血管正常化。在癌癥發(fā)生中，異常表達(dá)的炎癥因子在早期微環(huán)境可誘導(dǎo)周圍正常細(xì)胞向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化，這是癌前病變征兆，與此同時(shí)，也促進(jìn)新生腫瘤血管的分化增殖、浸潤(rùn)周圍正常組織，向遠(yuǎn)處發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性更大。其中IL-2、IL-4、IL-6 及TGF-β(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β)等也參與了這個(gè)過(guò)程。潘華峰等[27]觀察了健脾化瘀解毒方中藥胃炎Ⅰ號(hào)與模型組對(duì)胃癌前病變大鼠IL-4和腫瘤壞死因子-α的比值(IL-4/TNF-α)，IL-6等分泌的影響。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)調(diào)節(jié)胃黏膜炎癥與免疫微環(huán)境，胃炎Ⅰ號(hào)可調(diào)節(jié)胃黏膜間質(zhì)淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞的激活，調(diào)控胃腸激素的分泌，實(shí)現(xiàn)對(duì)胃黏膜上皮組織內(nèi)功能細(xì)胞損傷的修復(fù)，從而逆轉(zhuǎn)胃癌前病變。Mariathasan等[28]報(bào)道了關(guān)于缺乏腫瘤免疫反應(yīng)與成纖維細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β信號(hào)的腫瘤血管生成，特別是在免疫豁免型小鼠模型中，TGF-β信號(hào)通路抵制T細(xì)胞浸潤(rùn)，這些T細(xì)胞被排除在腫瘤實(shí)質(zhì)之外，而TGF-β封閉抗體與抗PD-L1一起應(yīng)用可減少基質(zhì)細(xì)胞TGF-β信號(hào)的釋放，兩者合用意在誘導(dǎo)腫瘤血管正常化，促進(jìn)T細(xì)胞向腫瘤中心滲透，重塑腫瘤免疫抑制微環(huán)境，并激發(fā)強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫和腫瘤消退。Jiang等[29]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于大腸癌的患者群體，雷公藤可降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-RI和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-RII的表達(dá)水平，并參與抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β-1/Smad信號(hào)通路的抗腫瘤作用，將促腫瘤的微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)榭鼓[瘤的微環(huán)境，阻斷癌細(xì)胞的生長(zhǎng)信號(hào)，提高腫瘤的治療效率，通過(guò)改善腫瘤微環(huán)境(Tumor micro-environment，TME)來(lái)介導(dǎo)血管正?；?。其中是否存在某種抗腫瘤中藥具備抑制TGF-β信號(hào)以及抗PD-L1仍需進(jìn)一步研究，這將成為引導(dǎo)腫瘤血管正?；?，扭轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的新機(jī)遇。

3 減輕毒副作用，提高生活質(zhì)量

腫瘤藥物臨床療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)指標(biāo)中的金標(biāo)準(zhǔn)是總生存期的延長(zhǎng)，并逐漸朝著謀求更好生活質(zhì)量的人性化治療方向轉(zhuǎn)變。腫瘤治療的終極目標(biāo)是生存期的延長(zhǎng)，生活質(zhì)量的提高而不是單純的腫瘤縮小。

機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)及抗腫瘤藥物的毒副反應(yīng)是患者治療完成率及生活質(zhì)量改善率的重要影響因素。而癌癥相關(guān)的臨床表現(xiàn)的消失或緩解從一定程度上講，給予患者及其家屬積極的心理暗示作用。因此，抗腫瘤中藥治療癌癥相關(guān)的臨床癥狀為腫瘤疾病向慢性病轉(zhuǎn)變提供了一種可能。黃莎等[30]通過(guò)研究晚期胃癌所致肝郁脾虛證型惡性腹腔積液運(yùn)用中藥制劑消脹抑瘤方聯(lián)合化療治療，揭示了惡性腹腔積液的病機(jī)屬于津液輸布失常，水濕停聚中焦，而消脹抑瘤方則有疏肝健脾，利水化濕的作用，使得氣行水動(dòng)，腹?jié)M自消。在治療過(guò)程中，治療組患者惡心、嘔吐、腹瀉等化療引起的毒副反應(yīng)有所減輕且程度較對(duì)照組輕，肝腎功能也得到明顯改善。引流腹腔積液時(shí)可能會(huì)引起的水鹽代謝失衡、低蛋白血癥等并發(fā)癥也就迎刃而解。Cheon等[31]通過(guò)觀察十全大補(bǔ)湯治療中晚期乳腺癌的癌性疲乏的臨床療效，發(fā)現(xiàn)治療組對(duì)厭食、盜汗、手足冰冷和貧血癥狀的改善作用優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明十全大補(bǔ)湯可糾正乳腺癌病后虛弱體質(zhì)，提高生存質(zhì)量。

4 展望

《金匱要略》記載：“虛虛實(shí)實(shí)，補(bǔ)不足，損有余。”[32]患者的腫瘤微環(huán)境中免疫紊亂或者抗腫瘤活性一但被削弱，癌毒入陰入里則病進(jìn)，反之則穩(wěn)定不動(dòng)甚至病退?？紤]到臨床研究中缺乏比較理想的治療方法，且短期內(nèi)難以出現(xiàn)，故將中藥免疫療法作為抗腫瘤藥物開發(fā)計(jì)劃的一部分，則任重而道遠(yuǎn)。如何預(yù)防及治療腫瘤一直是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)亟待解決的難題，在現(xiàn)實(shí)治療中，病人的“痛點(diǎn)”是本身的生命期限，而醫(yī)者的重點(diǎn)也是如何延長(zhǎng)患者生命，改善患者的生活質(zhì)量，將腫瘤轉(zhuǎn)向慢性病治療。在適當(dāng)?shù)拿庖咔疤嵯?，探討及?yīng)用抗腫瘤中藥扶正抗癌的免疫治療，增強(qiáng)宿主免疫屏障，影響腫瘤發(fā)生的微環(huán)境，做到源頭遏制；改變腫瘤微環(huán)境的不穩(wěn)定性，引導(dǎo)癌變血管正?；孓D(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥；減輕毒副作用提高宿主的生活質(zhì)量，利用抗腫瘤中藥調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，從而影響局部腫瘤微環(huán)境，這便屬于惡性腫瘤綜合治療的一個(gè)新興部分。