張惠敏，熊燚

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬婦幼保健院兒科，貴州 遵義 563000)

肺炎支原體肺炎(Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)是一種以發(fā)熱、劇烈干咳及胃腸道癥狀等為主要表現(xiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病。近年來(lái)，流行病學(xué)研究表明，肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae，MP)感染的地理區(qū)域分布廣泛[1]，以飛沫形式在人群中(尤其是家庭成員間)相互傳播[2]，致小兒MPP的發(fā)病率逐年升高，占兒童社區(qū)獲得性肺炎的10%～40%[3-4]。MPP具有自限性，且大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療有效[5]，但因大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的泛用導(dǎo)致全球迅速出現(xiàn)耐大環(huán)內(nèi)酯類的MP菌株。在亞洲，耐大環(huán)內(nèi)酯類支原體肺炎的發(fā)生率已達(dá)80%～90%[6]。耐大環(huán)內(nèi)酯類支原體肺炎易引起嚴(yán)重的肺內(nèi)表現(xiàn)(如呼吸窘迫綜合征、肺不張、肺出血[1])及肺外并發(fā)癥(如腦膜腦炎、視神經(jīng)炎、心包炎)，造成患兒預(yù)后不良甚至死亡，其病死率高達(dá)30%[7]。而其他抗生素替代治療(如四環(huán)素、氟喹諾酮類)均慎用或禁用于兒童，輔助治療的其他藥物(激素等)也可能造成不良反應(yīng)及嚴(yán)重的后果。MPP的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能與MP對(duì)呼吸道上皮細(xì)胞表面的黏附、直接侵襲及免疫失衡等有關(guān)，而維生素D在抗感染、免疫調(diào)節(jié)、修復(fù)等方面具有作用，為治療兒童MPP提供了新的思路。葉明儀等[8]研究表明，維生素D輔助治療小兒MPP的臨床療效顯著，但作用機(jī)制并不明確?，F(xiàn)就維生素D治療MPP機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1 維生素D與MPP的聯(lián)系

維生素D既是機(jī)體的必需脂溶性維生素，又是一種多能性激素，除具有骨內(nèi)作用外，還具有骨外作用(如抗炎、抗氧化、改善心血管功能、增強(qiáng)皮膚黏膜屏障、調(diào)節(jié)免疫、抗癌及防治代謝綜合征)[9]。兒童是最常見的維生素D缺乏群體，且嬰幼兒新陳代謝旺盛，缺乏戶外活動(dòng)，更易引起維生素D不足。中國(guó)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，約有23.3%的兒童及青少年群體存在維生素D不足[10]。全球維生素D缺乏的診斷率在2008—2014年增長(zhǎng)了15倍[11]。

MP感染可引起機(jī)體各系統(tǒng)受累，以血液系統(tǒng)(50%)、皮膚(25%)和消化系統(tǒng)(25%)較多見[12]。在皮膚方面，由MP感染引起機(jī)體自身免疫調(diào)節(jié)失衡而出現(xiàn)的皮膚黏膜受損較多見，患者出現(xiàn)斑丘樣皮疹、多形性紅斑及中毒性表皮壞死松解癥等，或者 MP直接經(jīng)血液侵入皮膚，引起Stevens-Johnson綜合征[13]。體內(nèi)大多數(shù)維生素D(90%以上)通過皮膚細(xì)胞中的7-脫氫膽固醇依賴紫外線輻射后產(chǎn)生相關(guān)反應(yīng)而合成[14]，因此MP感染后皮膚黏膜受損，可能會(huì)影響維生素D的轉(zhuǎn)化。另外，MP感染也會(huì)引起消化系統(tǒng)的損害，引發(fā)急性肝炎：肝細(xì)胞出現(xiàn)病理改變，肝臟代謝功能異常，而人體內(nèi)維生素D只有經(jīng)肝臟代謝合成25-羥維生素D3[25-hydro-xyvitamin D3,25-(OH)D3]后，才能被其他組織及器官利用，因此MP感染可能引起維生素D的利用受限[15]；非特異性胃腸道表現(xiàn)：患兒出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、消化不良等，導(dǎo)致維生素D的吸收受限[16]。由此推測(cè)，MP感染機(jī)體后，皮膚黏膜、消化系統(tǒng)等受損，導(dǎo)致維生素D水平降低甚至缺乏。國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，MP感染后會(huì)引起體內(nèi)維生素D水平降低[17]。機(jī)體內(nèi)維生素D水平降低可能會(huì)引起呼吸道上皮細(xì)胞受損，導(dǎo)致呼吸道抵抗力降低，使MP感染呼吸道的風(fēng)險(xiǎn)升高[18]。Martineau等[19]研究表明，補(bǔ)充維生素D可以預(yù)防急性呼吸道感染，降低MP感染的發(fā)生率，說明維生素D水平與MP感染密切相關(guān)。王字舉等[20]研究發(fā)現(xiàn)，血清中25-(OH)D水平與小兒MPP的發(fā)病相關(guān)，且血清中25-(OH)D水平與MPP的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。同時(shí)，維生素D不足是引起肺外并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素[21]，而MP感染后也會(huì)通過肺外臟器受損導(dǎo)致維生素D吸收受限，說明兩者之間相互影響，聯(lián)系密切，因此維生素D輔助治療小兒MPP是可行的。葉明儀等[8]研究表明，維生素D輔助治療小兒MPP療效明確、復(fù)發(fā)率低。表明在臨床上補(bǔ)充維生素D輔助治療MPP是有價(jià)值的，但其作用機(jī)制目前仍不明確。

2 維生素D輔助治療MPP的作用機(jī)制

2.1抗菌肽LL-37(leucine-leucine-37)及β-防御素的作用 LL-37和β-防御素均由維生素D介導(dǎo)產(chǎn)生，具有清除致病菌入侵的作用。LL-37是一個(gè)包含37個(gè)氨基酸殘基、N端前有2個(gè)亮氨酸的氨基酸殘基多肽片段，是人體固有免疫中必不可少的物質(zhì)之一，受到感染、創(chuàng)傷等刺激后，LL-37的表達(dá)水平顯著增高[22]。紀(jì)永佳[23]研究表明，在感染的新生兒的血清中25-(OH)D水平與LL-37的表達(dá)呈正相關(guān)，隨著25-(OH)D水平的升高，LL-37的表達(dá)也升高。由此認(rèn)為，當(dāng)機(jī)體被感染時(shí)，可以通過提高患兒血清中25-(OH)D水平，促進(jìn)LL-37的表達(dá)。而出現(xiàn)上述結(jié)果的原因可能為：致病菌與上皮細(xì)胞、固有免疫細(xì)胞表面的Toll樣受體及1α-羥化酶結(jié)合后，誘導(dǎo)25-(OH)D轉(zhuǎn)化為具有生物學(xué)效應(yīng)的1，25(OH)2D，然后再經(jīng)Toll樣受體途徑，1，25-(OH)2D與維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)結(jié)合，誘導(dǎo)機(jī)體上調(diào)人體抗菌肽-18(human cathelicidin antimicrobial peptide 18，Hcap-18)信使RNA的表達(dá)[24]。Hcap-18信使RNA是LL-37的無(wú)活性前體形式，其表達(dá)增加，LL-37的生成也會(huì)增多[25]。LL-37除具備高效且廣譜的抗菌作用外[26]，還在清除內(nèi)毒素[27]、組織修復(fù)、調(diào)節(jié)免疫[28]及生成局部血管等方面起作用。抗菌肽LL-37可抵抗多種致病菌、耐藥菌，包括MP。在MP感染中，LL-37先聚集在MP細(xì)胞膜的表面，并通過表面的疏水性基團(tuán)及凈正電荷作用，以α螺旋方式攻擊MP的主要靶點(diǎn)(膜脂質(zhì)雙分子層的外部小葉中出現(xiàn)的極頭)，破壞質(zhì)膜的完整性，使細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)從胞內(nèi)流出，直接殺死MP[29]。LL-37還具有免疫趨化作用，LL-37作為配體與FPRL(formyl eptide receptor-like)-1結(jié)合，可誘導(dǎo)嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞遷移至炎癥部位，待FPRL-1被激活后，大量的白細(xì)胞被趨化，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，加強(qiáng)被趨化的白細(xì)胞吞噬病原菌、黏附微生物的作用，并促進(jìn)白細(xì)胞釋放氧化產(chǎn)物(活性氧類等)，增強(qiáng)白細(xì)胞殺滅微生物的功能，間接殺滅病原菌[30]。

β-防御素也是人體內(nèi)抗菌肽的一種，主要由機(jī)體的上皮細(xì)胞及白細(xì)胞產(chǎn)生。β-防御素失活后，引起體內(nèi)的B細(xì)胞及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg細(xì)胞)數(shù)量減少，進(jìn)而導(dǎo)致特異性免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)A減少，致患者反復(fù)發(fā)生氣道感染。有研究發(fā)現(xiàn)，MPP患兒的β-防御素水平顯著降低，而β-防御素可通過維生素D介導(dǎo)產(chǎn)生(途徑與LL-37相同)，因此，補(bǔ)充維生素D可提高體內(nèi)β-防御素的水平[31]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，β-防御素通過激活CC趨化因子受體2和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白2(nucleotide-binding oligomerization domain 2，NOD2)通路，介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞向M1型巨噬細(xì)胞分化[32]，經(jīng)典的M1型巨噬細(xì)胞是清除病原體、病毒感染的細(xì)胞以及惡性細(xì)胞的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞。因此，β-防御素可以通過M1型巨噬細(xì)胞的吞噬作用直接殺滅病原體。

2.2抑制核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信號(hào)通路 NF-κB是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，存在于所有動(dòng)物細(xì)胞中，控制轉(zhuǎn)錄的DNA和細(xì)胞因子，并參與細(xì)胞對(duì)刺激的反應(yīng)，在調(diào)節(jié)感染及免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用，是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵協(xié)調(diào)者[33]。NF-κB信號(hào)通路是機(jī)體內(nèi)經(jīng)典的炎癥反應(yīng)通路。當(dāng)MP進(jìn)入并附著于氣道黏膜上皮細(xì)胞后，機(jī)體內(nèi)的Toll樣受體可根據(jù)其特異性識(shí)別致病菌相關(guān)分子模式的獨(dú)特作用與MP表面的脂蛋白結(jié)合，然后激活NF-κB信號(hào)通路，使巨噬細(xì)胞迅速活化并分泌大量的趨化因子，刺激免疫細(xì)胞活化并聚集在感染病灶周圍[34]，并產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-12及腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor α，TNF-α)等，同時(shí)巨噬細(xì)胞還可促進(jìn)炎性T細(xì)胞的分化，包括輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th細(xì)胞)1和Th17，進(jìn)一步介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，造成相關(guān)的組織及臟器受損[35]。同時(shí)，MP感染人群的維生素D水平降低，通過提高體內(nèi)維生素D水平，使1，25-(OH)2D水平增加，并使其與VDR結(jié)合，同時(shí)在促分裂原活化蛋白激酶磷酸酶1(mitogen-activated protein kinase phosphatase-1，MKP-1)的作用下，調(diào)控NF-κB抑制蛋白α信使RNA的穩(wěn)定性，并降低其磷酸化，提高NF-κB抑制蛋白α水平，NF-κB核轉(zhuǎn)位被抑制，NF-κB活性降低，導(dǎo)致經(jīng)典炎癥通路受阻，使IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等促炎因子及巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的生成減少[24]，誘導(dǎo)單核細(xì)胞、單核細(xì)胞源的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞生成抗炎因子IL-10，抑制炎癥反應(yīng)，降低感染的嚴(yán)重程度，使機(jī)體及組織的受損面積減少[36]。因此，在MPP患兒中，可以通過補(bǔ)充維生素D來(lái)抑制NF-κB信號(hào)通路的激活，降低促炎因子的生成，促進(jìn)抗炎因子水平增加，減輕全身炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步增強(qiáng)機(jī)體的抗炎作用，緩解病情。

2.3調(diào)節(jié)體液免疫 體液免疫是以B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體達(dá)到保護(hù)目的的免疫機(jī)制，B淋巴細(xì)胞是體液免疫的主要作用細(xì)胞。陳涵[37]研究證實(shí)，MPP組患兒的血清IgG和IgM水平均高于非MPP組，尤其IgM水平顯著高于非MPP組。當(dāng)MP感染后，因機(jī)體組織及臟器與MP有共同的抗原，故機(jī)體發(fā)生體液免疫反應(yīng)，刺激B淋巴細(xì)胞活化、增殖并分泌IgM、IgG等，從而致MPP患兒血清中的IgG、IgM水平升高[38]。因此，B淋巴細(xì)胞可能參與MPP的發(fā)病過程。相關(guān)研究表明，維生素D和VDR對(duì)B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞都有影響[39]。B淋巴細(xì)胞表面VDR與維生素D選擇性結(jié)合后，一方面能抑制B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)換成記憶B淋巴細(xì)胞，從而減少漿細(xì)胞和記憶細(xì)胞的分化，適應(yīng)性免疫反應(yīng)被抑制；另一方面還可抑制B淋巴細(xì)胞的增殖及分化，從而減少效應(yīng)B細(xì)胞的產(chǎn)生；同時(shí)，維生素D還可以誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體的B淋巴細(xì)胞發(fā)生凋亡，因此B淋巴細(xì)胞既有生成減少，又有凋亡增多，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞的數(shù)量顯著減少，被活化的B淋巴細(xì)胞數(shù)量也減少，進(jìn)一步抑制特異性抗體的生成，降低過激免疫反應(yīng)的發(fā)生率，從而減少相關(guān)組織及臟器再次受損的風(fēng)險(xiǎn)[40]。故在MP感染時(shí)，補(bǔ)充維生素D可誘導(dǎo)患兒體內(nèi)的B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，體內(nèi)過激的免疫效應(yīng)被削弱，避免了組織和臟器的受損。

2.4調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫 細(xì)胞免疫是通過T淋巴細(xì)胞釋放淋巴因子而發(fā)揮免疫力的免疫過程，參與該過程的主要細(xì)胞是T淋巴細(xì)胞。T淋巴細(xì)胞包括CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞兩類[41]。CD4+T細(xì)胞可誘導(dǎo)T細(xì)胞、B細(xì)胞參與免疫應(yīng)答，啟動(dòng)免疫反應(yīng)，而CD4+T細(xì)胞可分為Th1、Th2和Treg等細(xì)胞。IL-2、γ干擾素(interferon γ，IFN-γ)由Th1細(xì)胞產(chǎn)生，可加強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，殺死細(xì)胞內(nèi)致病菌；而IL-4、IL-6由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，通過增強(qiáng)體液免疫力度，殺死細(xì)胞外致病菌并分泌保護(hù)性抗體[42]。臨床上往往通過IFN-γ、IL-4的變化來(lái)衡量Th1與Th2細(xì)胞的變化。正常情況下，Th1/Th2平衡是調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)的基礎(chǔ)，但感染MP后，T淋巴細(xì)胞被激活，產(chǎn)生免疫反應(yīng)，出現(xiàn)Th1/Th2免疫失衡，且在MPP急性期和恢復(fù)期Th1/Th2免疫不平衡均存在[43]。Yang等[44]研究證實(shí)，在MPP患兒中，Th1、Th2分泌的細(xì)胞因子水平均上升，但I(xiàn)L-4/IFN-γ比值顯著降低，提示MPP患兒存在Th1/Th2免疫失衡，且以Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答為主，細(xì)胞免疫占主導(dǎo)地位，免疫排斥導(dǎo)致MPP患兒機(jī)體損傷。近年來(lái)，體外研究實(shí)驗(yàn)表明，用維生素D3或類似物治療免疫性疾病時(shí)，可以觀察到Th1相關(guān)細(xì)胞因子(IL-2、IFN-γ、TNF-α)的分泌受到抑制，卻促進(jìn)了Th2相關(guān)細(xì)胞因子的分泌[45]，說明維生素D可通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，促進(jìn)Th1細(xì)胞向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)化。出現(xiàn)上述表現(xiàn)可能的機(jī)制為：維生素D通過抑制樹突狀細(xì)胞的成熟、上調(diào)CD14分子的表達(dá)以及抑制組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子表面CD40、CD80、CD83和CD86的表達(dá)，進(jìn)一步抑制趨化因子的分泌、Th1細(xì)胞的增殖及Th1和Th17相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并誘導(dǎo)成熟的樹突狀細(xì)胞凋亡，使不成熟的樹突狀細(xì)胞轉(zhuǎn)換為耐受性表型，增加Th2相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，將適應(yīng)性免疫反應(yīng)從Th1表型轉(zhuǎn)化為Th2表型，使免疫耐受占主導(dǎo)地位，從而抑制免疫應(yīng)答[46]。維生素D還可以通過抑制T淋巴細(xì)胞的活性來(lái)抑制過度的免疫應(yīng)答，1，25-(OH)2D3通過特異性阻斷IL-2轉(zhuǎn)錄因子與活化T細(xì)胞核因子結(jié)合的過程，導(dǎo)致IL-2的產(chǎn)生減少，從而抑制T細(xì)胞表面的受體被激活，進(jìn)一步抑制效應(yīng)T細(xì)胞的分化，阻斷免疫反應(yīng)的發(fā)生[47-48]。

近年來(lái)，Th17/Treg的平衡紊亂也是MPP發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)。Guo等[49]研究表明，MPP患兒的Th17細(xì)胞和IL-17水平較高，且難治性支原體肺炎組患兒的Th17細(xì)胞和IL-17水平更高，Th17/Treg比值顯著增大，說明Th17/Treg比例不平衡與MPP發(fā)病相關(guān)，并可能與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。Wang等[50]研究表明，Th17細(xì)胞參與了急性感染期MP的清除，而MP持續(xù)感染所致的病理?yè)p傷也與Th17細(xì)胞的過度免疫反應(yīng)有關(guān)。因此，參與MPP的發(fā)病既有Th1/Th2的免疫失衡，又有Th17/Treg的平衡紊亂。Th17/Treg比例的不平衡表現(xiàn)為Th17細(xì)胞占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，起到促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用，而Treg細(xì)胞的抑炎作用則被削弱[51]。1，25-(OH)2D3可通過抑制 IL-6、IL-23的產(chǎn)生，影響Th17細(xì)胞的發(fā)育及功能，進(jìn)而減少IL-17產(chǎn)生；同時(shí)，1，25-(OH)2D3可直接與CD4+CD25+T細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，使叉頭框轉(zhuǎn)錄因子p3的表達(dá)上調(diào)，增加Treg細(xì)胞的生成[52]。另外，1，25-(OH)2D3通過抑制樹突狀細(xì)胞的分化、成熟，下調(diào)Ig樣轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物3的表達(dá)，使Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)向Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)移，從而促進(jìn)Treg細(xì)胞的生成，進(jìn)一步提高Treg細(xì)胞的抑炎作用，減輕組織和臟器的受損程度[53]。

2.5調(diào)節(jié)細(xì)胞因子 細(xì)胞因子是一種非結(jié)構(gòu)性的小分子蛋白質(zhì)，在內(nèi)分泌、自分泌或旁分泌途徑中產(chǎn)生，包括促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子。促炎細(xì)胞因子包括TNF-α、IFN-γ、IL-17、IL-1β和IL-6，抗炎細(xì)胞因子包括IL-4和IL-10。MP侵入并附著于氣道上皮細(xì)胞后，可激發(fā)人體生成多種炎癥細(xì)胞因子，而由于體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子水平升高或比例失衡，導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)自身結(jié)構(gòu)及功能受損，引起相關(guān)的臨床癥狀[54]，因此，促炎細(xì)胞因子的生成增多可能與MPP的發(fā)病有關(guān)。Xu等[55]研究證實(shí)，MPP患兒的TNF-α、IL-6和IFN-γ水平均顯著升高，說明IL-6、TNF-α和IFN-γ水平的升高可能參與MPP的發(fā)病過程。同時(shí)，一項(xiàng)涉及外周血單個(gè)核細(xì)胞的體外研究表明，維生素D可誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子IL-6、TNF-α、IL-17h和IFN-γ呈劑量依賴性下調(diào)，說明維生素D可能通過相關(guān)通路減少促炎因子的生成[56]。而該通路可能是1，25-(OH)2D聯(lián)合VDR形成復(fù)合體后，可直接與MKP-1啟動(dòng)子發(fā)生反應(yīng)，促進(jìn)組蛋白H4乙?；?、MKP-1表達(dá)上調(diào)，降低c-Jun氨基端激酶和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的活化，導(dǎo)致IL-6、TNF-α生成減少[57]。因此，補(bǔ)充維生素D可降低IL-6、TNF-α的水平，減輕炎癥反應(yīng)，使機(jī)體的受損范圍顯著縮小。

2.6修復(fù)肺損傷 嬰幼兒呼吸系統(tǒng)不成熟，具有彈力纖維組織發(fā)育不健全、軟骨柔軟易塌陷、纖毛運(yùn)動(dòng)能力差等特點(diǎn)，致其更容易感染MP。MP進(jìn)入肺泡上皮細(xì)胞后產(chǎn)生過氧化氫，使肺泡上皮細(xì)胞發(fā)生水腫、變形、壞死，破壞肺泡的內(nèi)皮細(xì)胞和上皮屏障，導(dǎo)致上皮屏障通透性增加，肺泡上皮屏障防御功能受損，引起更多促炎因子進(jìn)入肺泡，加重肺損傷[58]。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，肺泡上皮屏障防御功能受損由VDR不足引起，經(jīng)維生素D治療后，肺泡上皮屏障的防御功能得到修復(fù)，主要的機(jī)制可能為給予維生素D后，1，25-(OH)2D3與VDR結(jié)合后，occludin和ZO-1(zonula occludens-1)的表達(dá)上調(diào)，修復(fù)損傷的屏障，降低上皮屏障的通透性，減輕炎癥反應(yīng)，降低肺損傷[59]。因此，維生素D對(duì)肺損傷有一定的修復(fù)作用。維生素D通過上調(diào)源自Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞的血小板源性生長(zhǎng)因子A表達(dá)，從而促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞的生成，修復(fù)受損的肺泡細(xì)胞，并促使肺成熟[60]。綜上，可通過維生素D修復(fù)MPP患兒的肺損傷。

3 小 結(jié)

MPP是一種潛伏時(shí)間長(zhǎng)、臨床癥狀不典型、病程長(zhǎng)、病情輕重不一、反復(fù)性強(qiáng)的呼吸道疾病。自2000年以來(lái)，亞洲地區(qū)耐大環(huán)內(nèi)酯類支原體肺炎的發(fā)生率逐年升高[6]，因此新的治療方案是現(xiàn)階段研究的當(dāng)務(wù)之急。目前，維生素D可用于輔助治療MPP，其作用機(jī)制可能與抗菌肽的產(chǎn)生、抑制NF-κB途徑、調(diào)節(jié)體液及細(xì)胞免疫、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子及修復(fù)肺損傷等有關(guān)。在今后的研究中，應(yīng)多設(shè)計(jì)并實(shí)施隨訪時(shí)間長(zhǎng)、樣本量大、質(zhì)量高的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)估維生素D在輔助治療MPP中的有效性及安全性，同時(shí)繼續(xù)研究維生素D治療MPP的作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。